胰岛素对内皮细胞分泌前列环素和内皮素的影响
作者：胡榕 洪华山 蓝玉福 王一波 陈协兴
单位：福建医科大学附属协和医院心内科，福建医科大学心血管病研究中心(福州 350001)
关键词：胰岛素；干预；内皮细胞
福建医科大学学报990311 目的 研究胰岛素对内皮细胞分泌前列环素和内皮素的影响，探讨高胰岛素血症与动脉粥样硬化(AS)的关系及机理。 方法 不同梯度浓度的胰岛素(10-10,10-9,10-8,10-7mol/L)干预等量同源的第二代人脐静脉内皮细胞(EC)，6,12,24和48 h后，测定上清液中前列环素(PGI2)的稳定代谢产物 6-keto-PGF1α和内皮素-1(ET-1)，并设对照组。 结果 四组浓度的胰岛素(与对照组比)在培养24 h内6-keto-PGF1α水平逐渐上升(P<0.05)，24 h后其水平下降(P<0.01)；而ET-1均升高(P<0.01)，上述变化均有明显的量效与时效关系。 结论 在体外胰岛素可引起EC的PGI2和ET-1等内分泌功能的改变，而且随浓度增加，作用时间延长，变化显著。提示高胰岛素血症可能是通过影响EC的内分泌功能，导致体内内皮源性的血管收缩因子与舒张因子间失衡和抗凝作用减弱等在AS发生、发展中起重要作用。
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Effects of Insulin on the Prostacyclin and Endothelin of Endothelial Cells
Hu Rong， Hong Huashan， Lan Yufu， et al
(Cardiovascular Research Centre, The Affiliated Union Hospital,Fujian Medical University, Fuzhou, 350001)
Objective To study the effects of insulin on the prostacyclin and the endothelin of endothelial cells(ECs),to investigate the relation between hyperinsulinemia(HIS) and atherosclerosis(AS). Methods Insulin with various step-concentration(10-10,10-9,10-8,10-7mol/L) was incubated with the second passage ECs for 6,12,24 and 48 h versus control groups respectively. The levels of 6-keto-PGF1α,endothelin-1(ET-1) in the supernatants of the cultures were measured. Results Insulin at different concentration caused a elevation of 6-keto-PGF1α within 24 h incubation(P<0.05). After 24 h incubating the level of 6-keto-PGF1α decreased as the cultures went on(P<0.01). It was also found that the levels of ET-1 increased(P<0.01). The effects of insulin on ECs were obviously dose-dependent and time-dependent. Conclusion Insulin can cause the unbalancy of the two factors released by the endothelial cell,which may be the important causes of the atherosclerosis.
, 百拇医药
Key words insulin; intervene； endothelial cell
高胰岛素血症(HIS)存在于糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症及冠心病患者。流行病学及临床资料显示，HIS与动脉粥样硬化(AS)的发生率存在正相关，其机制与HIS直接致体内脂质代谢紊乱、平滑肌细胞增生、纤溶活性降低及参与高血压形成和发展等有关[1～3]。笔者于1996年8月～1997年6月通过不同浓度、不同作用时间的胰岛素对人脐静脉EC合成分泌前列环素(PGI2)、内皮素-1(ET-1)的影响，探讨其在AS发病中的作用。
1 材料与方法
1.1 材料 重组人胰岛素粉剂(美国Sigma公司产品)；IMDM培养液(美国GIBCOBRL生物技术公司产品)；胰蛋白酶(上海华美公司)；小牛血清(杭州四季青生物技术材料研究所)；乙二胺四乙酸二钠(简称EDTA。广东金砂化工厂，分析纯)；6孔培养板、24孔培养板(Nune Demark)；即用型S-P试剂盒(福州迈新公司)；6-keto-PGF1α放免测定盒、内皮素-1放免测定盒(北京东亚免疫技术研究所)。
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1.2 方法
1.2.1 人脐静脉内皮细胞原代、传代培养与鉴定 人脐静脉取自健康足月产妇脐带，见参考文献[4]。
1.2.2 胰岛素粉剂在临用前分别以IMDM培养液配成10-10,10-9,10-8,10-7mol四种浓度(终浓度)。抽滤灭菌。
1.2.3 实验分组 生长稳定的第二代EC,以细胞数3×104/孔接种于24孔培养板上,细胞长成单层近融合后,以同源相同数量EC分为实验组及对照组。实验时吸去培养液，用无血清的IMDM培养液冲洗两次。实验组:分别加入含胰岛素10-10～10-7mol的IMDM培养液,每组重复3孔;对照组加入无血清IMDM培养液。每孔1 ml。培养6,12,24和48 h后分别留取上清液，-20℃冰箱保存，待测6-keto-PGF1α、ET-1含量。
, 百拇医药
1.2.4 上清液中6-keto-PGF1α,ET-1含量测定 定期分批采用放射免疫法测定6-keto-PGF1α,ET-1水平。所有药盒由北京东亚免疫技术研究所提供：6-keto-PGF1α药盒批内变异系数<3.5%，批间变异系数<10%；ET-1药盒批内变异系数<7%，批间变异系数<10%。严格按说明书操作。
1.3 数据处理 实验数据以均值±标准差表示,用配对计量资料的t检验进行统计学数据处理。
2 结 果
2.1 四组浓度的胰岛素干预培养的EC 6和12 h后,随浓度增大,作用时间延长,其上清液中的6-keto-PGF1α水平逐淅升高,24 h后水平下降(见图1);而ET-1则随浓度增大及时间延长,其水平均升高(见图2)。
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图1 不同浓度胰岛素在不同时相EC PGI2水平(mol/L)的改变
□ :对照： ○：10-10; +:10-9; △:10-8; ◇:10-7.(图2同)
图2 不同浓度胰岛素在不同时相EC ET-1水平的改变
2.2 四组不同浓度的胰岛素使EC上清液中6-keto-PGF1α水平逐渐下降,而ET-1水平逐渐升高(干预时间24 h)，见附表。
附表 不同浓度的胰岛素对EC PGI2及ET-1水平的影响 胰岛素
, 百拇医药
(mol/L)
6-keto-PGF1α
(pg/ml)
ET-1
(pg/ml)
对照组
1050.93
±
37.73
428.62
±
27. 94
, http://www.100md.com
实验组
10-10
938.33
±
32*
582.71
±
49.06*
10-9
856.40
±
36.49*+
, http://www.100md.com
756.72
±
29.25*+
10-8
776.39
±
25.25*△
941.02
±
28.96*△
10-7
, 百拇医药 751.12
±
22.29*#
957.90
±
25.91*#
n=8.与对照组比较，*：P<0.01；与10-10比较，+：P<0.01; 与10-9比较，△:P<0.01;与10-8比较，#：P>0.05.3 讨 论
血管内皮细胞(EC)不仅在循环血液和血管平滑肌之间起屏障作用，而且能产生内皮依赖性因子，起调节血管张力、血管生长、血小板功能和凝血等作用。当EC受损功能障碍时，其产生的生物活性因子分泌失调致使内皮依赖性的血管舒张及抗凝作用减弱，而血管收缩作用增强，这在AS及冠心病的发生发展中起重要作用。
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人体空腹时胰岛素的正常生理浓度约为10-10mol/L[5]。笔者采用胰岛素梯度浓度，体外10-9mol/L及其以上的梯度水平就可形成HIS的模型[6]。近年对HIS研究的重要发现是其与AS、冠心病、高血压、肥胖及糖尿病关系密切[7]。最新研究表明HIS是冠心病的一种独立危险因素[8]。胰岛素可通过机体脂质代谢紊乱、纤溶活性降低、平滑肌细胞增生、血压升高等促进或加重AS,但其是否通过EC的PGI2及ET等内分泌功能改变，尚不明了。笔者通过不同梯度浓度的胰岛素及不同的作用时间对培养的人脐静脉EC的PGI2、ET等内分泌功能变化的研究来揭示高胰岛素对EC的影响，从而探讨其与AS的关系及机理。
前列环素(PGI2)是EC合成的迄今所知的最强的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂。本组中不同梯度浓度胰岛素培养细胞24 h，均能使上清液中6-keto-PGF1α的含量显著降低，此结果与国外文献报道是一致的[9]。这可能与高胰岛素水平时胰岛素受体下调，非受体介导的效应占优势或细胞膜上合成PGI2的花生四烯酸成分遭破坏，造成PGI2合成障碍有关。通过动态观察不同梯度浓度胰岛素在不同时相对EC合成PGI2的影响，发现24 h前实验组PGI2 含量高于对照组(P<0.05)，24 h后实验组PGI2含量低于对照组(P<0.01)。这提示，损伤刺激EC能导致早期PGI2释放增加，以提高对损伤的防御，随着损伤作用时间的延长，防御机制逐渐耗竭，EC合成PGI2被抑制，释放PGI2减少。这与报道一致[10]。PGI2分泌减少，血管舒张作用及抗血小板功能(血小板变形、血小板第3因子活性、血小板聚集和释放反应)减弱，再者其抑制EC分泌内皮素及对抗内皮素缩血管作用的功能亦减弱，使血管舒缩功能失调，加速了AS过程。
, 百拇医药
内皮素(ET)是一个与PGI2截然相反的内皮细胞因子,是迄今发现最强的缩血管物质。人的ET有三种同分异构体，其中以ET-1活性最强。EC分泌的ET在AS形成中起重要作用。Lerman等发现AS患者血浆ET浓度明显高于正常人；Hu、Oliver和Hattori等在90年代初均研究发现胰岛素能刺激鼠、牛、猪主动脉EC合成和分泌ET，且与胰岛素浓度呈正相关，然而对人内皮细胞分泌ET方面的研究尚无定论[11～14]。本研究发现胰岛素能刺激人脐静脉EC分泌ET-1，并且随浓度的提高、作用时间的延长，ET-1分泌也增多，此结果与Claudio的研究报告一致[15]。其机理可能是：(1)胰岛素与EC膜上胰岛素受体结合后，激活酪氨酸激酶，刺激ETmRNA转录，合成和分泌新的ET；(2)胰岛素通过IGF-I受体,产生IGF-I作用，后者在生理浓度即可刺激ET的分泌。ET由损伤的内皮细胞大量释放，又反馈地损伤血管和心肌组织，它是病变程度的一种标记物[16]。ET产生或释放增加，可直接作用血管平滑肌细胞,致血管强烈收缩,而参与了AS过程。
, 百拇医药
本组中胰岛素浓度的设定是以人体内生理浓度为起点，梯度型逐步增高，接近体内生理、病理过程，具有临床模似性，有较大的实际意义。当胰岛素浓度增至10-7mol/L时，其对EC的影响与10-8mol/L比较，各指标均无明显差异(P>0.05)，说明10-8mol/L浓度后，胰岛素对EC的作用不随其浓度的递增而增加。
在一定浓度范围内胰岛素能导致人脐静脉内皮细胞内分泌功能的改变(包括PGI2的减少及ET-1的增多),并呈量效与时效关系，从而使血管舒缩功能失调，抗血小板和抗凝作用减弱，参与或促进AS的发生发展,提示HIS可通过 使EC的内分泌功能障碍而在AS发生、发展中起着重要作用。
福建省卫生厅科研基金资助课题(97034)
参考文献
, 百拇医药 1 河口明人. 高胰岛素血症和冠状动脉病变. 糖尿病， 1990；33(10):787
2 Stout RW. Insulin as a mitogenic factor: role in the pathogenesis of cardiovascular disease. Am J Med, 1991；90(Suppl 2A):2A
3 Rutherford PA. Insulin resistance and hypertension implications for treatment. Postgrad Med J, 1991；67:869
4 洪华山,吴 青,蓝玉福,等. 人脐静脉内皮细胞培养. 福建医学院学报, 1996;1:7
5 张家驹(编译). 临床内分泌生理学. 北京:中国医药科技出版社, 1990:290
, 百拇医药
6 项坤三,吴松华. 胰岛素受体基因与胰岛素拮抗状态. 中华内分泌代谢杂志, 1994;3:174
7 Defronzo RA,Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaced syndrome responsible for NIDDM,obesity,hypertension,dyslipidemia,and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991;14:173
8 Despres JP,Lamarche B,Mauriege P,et al. Hyperinsulinemia as an indepentent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996;334:952
9 Ronnie A. Insulin inhibition of endothelial prostacyclin production. J Surg Res, 1990;49:315
, 百拇医药
10 Xu CB,Stavenow L,Rasmussen PH. Interactions between cultured bovine arterial endothelial and smooth muscle cells: Studies on the release of prostacyclin by endothelial cell. Artery, 1992;19:94
11 Lerman A,Edwards BS,Hallett JW,et al. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis. N Engl J Med, 1991;325:997
12 Hu RM,Levin ER,Pedram A,et al. Insulin stimulates production and secretion of endothelin from bovine endothelial cells. Diabetes, 1993;42:351
, http://www.100md.com
13 Oliver FJ,de laRubia G,Feener EP,et al. Stimulation of endothelin-1 gene expression by insulin in endothelial cells. J Biol Chem, 1991;266:23251
14 Hattori Y,Kasai K,Makamura T,et al. Effect of glucose and insulin on immunoreactive endothelin-1 release from cultured porcine aortic endothelial cells. Metabolism, 1991;40:165
15 Claudio F,Valerio P,Alfonso P,et al. Insulin stimulates endothelin-1 secretion from human endothelial cells and modulates its circulating levels in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 1995;80:829
16 曾正陪,唐 丹,孙梅励,等. 血浆内皮素与糖尿病血管病变的关系. 中华内科杂志, 1994;33:467
(收稿：1999-03-31 修回：1999-09-02), http://www.100md.com
单位：福建医科大学附属协和医院心内科，福建医科大学心血管病研究中心(福州 350001)
关键词：胰岛素；干预；内皮细胞
福建医科大学学报990311 目的 研究胰岛素对内皮细胞分泌前列环素和内皮素的影响，探讨高胰岛素血症与动脉粥样硬化(AS)的关系及机理。 方法 不同梯度浓度的胰岛素(10-10,10-9,10-8,10-7mol/L)干预等量同源的第二代人脐静脉内皮细胞(EC)，6,12,24和48 h后，测定上清液中前列环素(PGI2)的稳定代谢产物 6-keto-PGF1α和内皮素-1(ET-1)，并设对照组。 结果 四组浓度的胰岛素(与对照组比)在培养24 h内6-keto-PGF1α水平逐渐上升(P<0.05)，24 h后其水平下降(P<0.01)；而ET-1均升高(P<0.01)，上述变化均有明显的量效与时效关系。 结论 在体外胰岛素可引起EC的PGI2和ET-1等内分泌功能的改变，而且随浓度增加，作用时间延长，变化显著。提示高胰岛素血症可能是通过影响EC的内分泌功能，导致体内内皮源性的血管收缩因子与舒张因子间失衡和抗凝作用减弱等在AS发生、发展中起重要作用。
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Effects of Insulin on the Prostacyclin and Endothelin of Endothelial Cells
Hu Rong， Hong Huashan， Lan Yufu， et al
(Cardiovascular Research Centre, The Affiliated Union Hospital,Fujian Medical University, Fuzhou, 350001)
Objective To study the effects of insulin on the prostacyclin and the endothelin of endothelial cells(ECs),to investigate the relation between hyperinsulinemia(HIS) and atherosclerosis(AS). Methods Insulin with various step-concentration(10-10,10-9,10-8,10-7mol/L) was incubated with the second passage ECs for 6,12,24 and 48 h versus control groups respectively. The levels of 6-keto-PGF1α,endothelin-1(ET-1) in the supernatants of the cultures were measured. Results Insulin at different concentration caused a elevation of 6-keto-PGF1α within 24 h incubation(P<0.05). After 24 h incubating the level of 6-keto-PGF1α decreased as the cultures went on(P<0.01). It was also found that the levels of ET-1 increased(P<0.01). The effects of insulin on ECs were obviously dose-dependent and time-dependent. Conclusion Insulin can cause the unbalancy of the two factors released by the endothelial cell,which may be the important causes of the atherosclerosis.
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Key words insulin; intervene； endothelial cell
高胰岛素血症(HIS)存在于糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症及冠心病患者。流行病学及临床资料显示，HIS与动脉粥样硬化(AS)的发生率存在正相关，其机制与HIS直接致体内脂质代谢紊乱、平滑肌细胞增生、纤溶活性降低及参与高血压形成和发展等有关[1～3]。笔者于1996年8月～1997年6月通过不同浓度、不同作用时间的胰岛素对人脐静脉EC合成分泌前列环素(PGI2)、内皮素-1(ET-1)的影响，探讨其在AS发病中的作用。
1 材料与方法
1.1 材料 重组人胰岛素粉剂(美国Sigma公司产品)；IMDM培养液(美国GIBCOBRL生物技术公司产品)；胰蛋白酶(上海华美公司)；小牛血清(杭州四季青生物技术材料研究所)；乙二胺四乙酸二钠(简称EDTA。广东金砂化工厂，分析纯)；6孔培养板、24孔培养板(Nune Demark)；即用型S-P试剂盒(福州迈新公司)；6-keto-PGF1α放免测定盒、内皮素-1放免测定盒(北京东亚免疫技术研究所)。
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1.2 方法
1.2.1 人脐静脉内皮细胞原代、传代培养与鉴定 人脐静脉取自健康足月产妇脐带，见参考文献[4]。
1.2.2 胰岛素粉剂在临用前分别以IMDM培养液配成10-10,10-9,10-8,10-7mol四种浓度(终浓度)。抽滤灭菌。
1.2.3 实验分组 生长稳定的第二代EC,以细胞数3×104/孔接种于24孔培养板上,细胞长成单层近融合后,以同源相同数量EC分为实验组及对照组。实验时吸去培养液，用无血清的IMDM培养液冲洗两次。实验组:分别加入含胰岛素10-10～10-7mol的IMDM培养液,每组重复3孔;对照组加入无血清IMDM培养液。每孔1 ml。培养6,12,24和48 h后分别留取上清液，-20℃冰箱保存，待测6-keto-PGF1α、ET-1含量。
, 百拇医药
1.2.4 上清液中6-keto-PGF1α,ET-1含量测定 定期分批采用放射免疫法测定6-keto-PGF1α,ET-1水平。所有药盒由北京东亚免疫技术研究所提供：6-keto-PGF1α药盒批内变异系数<3.5%，批间变异系数<10%；ET-1药盒批内变异系数<7%，批间变异系数<10%。严格按说明书操作。
1.3 数据处理 实验数据以均值±标准差表示,用配对计量资料的t检验进行统计学数据处理。
2 结 果
2.1 四组浓度的胰岛素干预培养的EC 6和12 h后,随浓度增大,作用时间延长,其上清液中的6-keto-PGF1α水平逐淅升高,24 h后水平下降(见图1);而ET-1则随浓度增大及时间延长,其水平均升高(见图2)。
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图1 不同浓度胰岛素在不同时相EC PGI2水平(mol/L)的改变
□ :对照： ○：10-10; +:10-9; △:10-8; ◇:10-7.(图2同)
图2 不同浓度胰岛素在不同时相EC ET-1水平的改变
2.2 四组不同浓度的胰岛素使EC上清液中6-keto-PGF1α水平逐渐下降,而ET-1水平逐渐升高(干预时间24 h)，见附表。
附表 不同浓度的胰岛素对EC PGI2及ET-1水平的影响 胰岛素
, 百拇医药
(mol/L)
6-keto-PGF1α
(pg/ml)
ET-1
(pg/ml)
对照组
1050.93
±
37.73
428.62
±
27. 94
, http://www.100md.com
实验组
10-10
938.33
±
32*
582.71
±
49.06*
10-9
856.40
±
36.49*+
, http://www.100md.com
756.72
±
29.25*+
10-8
776.39
±
25.25*△
941.02
±
28.96*△
10-7
, 百拇医药 751.12
±
22.29*#
957.90
±
25.91*#
n=8.与对照组比较，*：P<0.01；与10-10比较，+：P<0.01; 与10-9比较，△:P<0.01;与10-8比较，#：P>0.05.3 讨 论
血管内皮细胞(EC)不仅在循环血液和血管平滑肌之间起屏障作用，而且能产生内皮依赖性因子，起调节血管张力、血管生长、血小板功能和凝血等作用。当EC受损功能障碍时，其产生的生物活性因子分泌失调致使内皮依赖性的血管舒张及抗凝作用减弱，而血管收缩作用增强，这在AS及冠心病的发生发展中起重要作用。
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人体空腹时胰岛素的正常生理浓度约为10-10mol/L[5]。笔者采用胰岛素梯度浓度，体外10-9mol/L及其以上的梯度水平就可形成HIS的模型[6]。近年对HIS研究的重要发现是其与AS、冠心病、高血压、肥胖及糖尿病关系密切[7]。最新研究表明HIS是冠心病的一种独立危险因素[8]。胰岛素可通过机体脂质代谢紊乱、纤溶活性降低、平滑肌细胞增生、血压升高等促进或加重AS,但其是否通过EC的PGI2及ET等内分泌功能改变，尚不明了。笔者通过不同梯度浓度的胰岛素及不同的作用时间对培养的人脐静脉EC的PGI2、ET等内分泌功能变化的研究来揭示高胰岛素对EC的影响，从而探讨其与AS的关系及机理。
前列环素(PGI2)是EC合成的迄今所知的最强的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂。本组中不同梯度浓度胰岛素培养细胞24 h，均能使上清液中6-keto-PGF1α的含量显著降低，此结果与国外文献报道是一致的[9]。这可能与高胰岛素水平时胰岛素受体下调，非受体介导的效应占优势或细胞膜上合成PGI2的花生四烯酸成分遭破坏，造成PGI2合成障碍有关。通过动态观察不同梯度浓度胰岛素在不同时相对EC合成PGI2的影响，发现24 h前实验组PGI2 含量高于对照组(P<0.05)，24 h后实验组PGI2含量低于对照组(P<0.01)。这提示，损伤刺激EC能导致早期PGI2释放增加，以提高对损伤的防御，随着损伤作用时间的延长，防御机制逐渐耗竭，EC合成PGI2被抑制，释放PGI2减少。这与报道一致[10]。PGI2分泌减少，血管舒张作用及抗血小板功能(血小板变形、血小板第3因子活性、血小板聚集和释放反应)减弱，再者其抑制EC分泌内皮素及对抗内皮素缩血管作用的功能亦减弱，使血管舒缩功能失调，加速了AS过程。
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内皮素(ET)是一个与PGI2截然相反的内皮细胞因子,是迄今发现最强的缩血管物质。人的ET有三种同分异构体，其中以ET-1活性最强。EC分泌的ET在AS形成中起重要作用。Lerman等发现AS患者血浆ET浓度明显高于正常人；Hu、Oliver和Hattori等在90年代初均研究发现胰岛素能刺激鼠、牛、猪主动脉EC合成和分泌ET，且与胰岛素浓度呈正相关，然而对人内皮细胞分泌ET方面的研究尚无定论[11～14]。本研究发现胰岛素能刺激人脐静脉EC分泌ET-1，并且随浓度的提高、作用时间的延长，ET-1分泌也增多，此结果与Claudio的研究报告一致[15]。其机理可能是：(1)胰岛素与EC膜上胰岛素受体结合后，激活酪氨酸激酶，刺激ETmRNA转录，合成和分泌新的ET；(2)胰岛素通过IGF-I受体,产生IGF-I作用，后者在生理浓度即可刺激ET的分泌。ET由损伤的内皮细胞大量释放，又反馈地损伤血管和心肌组织，它是病变程度的一种标记物[16]。ET产生或释放增加，可直接作用血管平滑肌细胞,致血管强烈收缩,而参与了AS过程。
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本组中胰岛素浓度的设定是以人体内生理浓度为起点，梯度型逐步增高，接近体内生理、病理过程，具有临床模似性，有较大的实际意义。当胰岛素浓度增至10-7mol/L时，其对EC的影响与10-8mol/L比较，各指标均无明显差异(P>0.05)，说明10-8mol/L浓度后，胰岛素对EC的作用不随其浓度的递增而增加。
在一定浓度范围内胰岛素能导致人脐静脉内皮细胞内分泌功能的改变(包括PGI2的减少及ET-1的增多),并呈量效与时效关系，从而使血管舒缩功能失调，抗血小板和抗凝作用减弱，参与或促进AS的发生发展,提示HIS可通过 使EC的内分泌功能障碍而在AS发生、发展中起着重要作用。
福建省卫生厅科研基金资助课题(97034)
参考文献
, 百拇医药 1 河口明人. 高胰岛素血症和冠状动脉病变. 糖尿病， 1990；33(10):787
2 Stout RW. Insulin as a mitogenic factor: role in the pathogenesis of cardiovascular disease. Am J Med, 1991；90(Suppl 2A):2A
3 Rutherford PA. Insulin resistance and hypertension implications for treatment. Postgrad Med J, 1991；67:869
4 洪华山,吴 青,蓝玉福,等. 人脐静脉内皮细胞培养. 福建医学院学报, 1996;1:7
5 张家驹(编译). 临床内分泌生理学. 北京:中国医药科技出版社, 1990:290
, 百拇医药
6 项坤三,吴松华. 胰岛素受体基因与胰岛素拮抗状态. 中华内分泌代谢杂志, 1994;3:174
7 Defronzo RA,Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaced syndrome responsible for NIDDM,obesity,hypertension,dyslipidemia,and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991;14:173
8 Despres JP,Lamarche B,Mauriege P,et al. Hyperinsulinemia as an indepentent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996;334:952
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(收稿：1999-03-31 修回：1999-09-02), http://www.100md.com