短肠综合征的残存肠道代偿及营养康复治疗
作者：郭 丰
单位：南京军区南京总医院 解放军普通外科研究所，南京 210002
关键词：短肠综合征；营养康复治疗，肠道
肠外与肠内营养990314 郭 丰综述，李 宁，黎介寿审校
中图分类号 R574.5 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(1999)03-0158-07
1 概述
正常成人小肠长度在365～700 cm之间(平均600 cm)，与性别、年龄有关。手术切除后残存小肠长度不足200 cm(约正常之1/3)时，可致腹泻、脱水、电解质失衡、吸收不良和进行性营养不良，这种情况称为短肠综合征(short bowel syndrome，SBS)〔1，2〕。导致SBS的 常见原因有：小肠扭转、肠系膜血管梗塞、内外疝绞窄、局限性肠炎、小肠肿瘤、先天异常、Crohn病以及创伤等。目前，SBS主要的治疗方法有：①持续依赖TPN ；②肠道的营养康复治疗；③小肠移植；④某些延长肠内容物在肠道内潴留时间的手术，如节段小肠倒置术等。肠道的营养康复治疗是指给予外源性生长激素、肠道特异性营养素及某些非营养性饮食成分,对残存肠道产生营养性或再生性作用，增加肠道的吸收功能。SBS病人的病 理生理改变、残存肠道的代偿和能否脱离TPN是目前临床治疗所关心的问题。肠道营养康复 治疗的出现给SBS病人减少和脱离肠外营养带来了希望。
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2 SBS的病理生理改变
SBS的症状与残存肠道的生理特点有关。正常人每天有约9 000 ml 液体通过小肠，其中2 000 ml为摄入的液体，7 000 ml为胃肠道粘膜及相关腺体的分泌液。约98 %的液体被吸收(约5 500 ml由空肠吸收，2 000 ml由回肠吸收，还有300 ml由结肠吸收)，每天在粪便中丢失的液体约200 ml〔1〕。空肠的上皮相对多孔，许多小分子可随 溶剂一起通过上皮细胞间的紧密连接，而近端小肠紧密连接的直径较大。在空肠中，水和电 解质可随渗透压梯度从血管中向肠腔呈自由流动，空肠中部分消化的高张力营养物可导致大 量液体丢失〔2〕。正常情况下，这些液体可在回肠及结肠中重被吸收。结肠在24 h内最多可吸收6 L液体及800 mmol钠盐〔3〕。如回肠过短或没有保留结肠，以及超过结肠所能吸收的限度，即可导致腹泻。在手术后数天内，每天从粪便中排出的液体量常 超过2.5 L，因而可造成水和电解质失衡。
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全十二指肠切除可引起铁和叶酸吸收不良，也可影响钙的吸收，导致骨质减少〔2，4〕 。但通常情况下,十二指肠不与小肠一并切除。
空肠是大多数营养物主要消化、吸收部位，切除空肠可使这些营养物的吸收明显减少。然而 这 种状况是暂时的，空肠切除后，回肠可担负起空肠的大部分吸收功能〔1，2，4〕。 回肠是胆汁酸、维生素B12 的主要吸收部位。切除50 cm以上末端回肠几乎不可避免 地引起维 生素B12吸收不良，维生素B12缺乏可造成巨幼红细胞贫血；切除25 cm以上末端回肠可致相当量的胆汁流入结肠，从而影响胆盐肠肝循环。如切除1 m以上回肠，胆酸的丢失超过其合成，胆盐池随之减少，从而导致：①胆酸进入结肠引起胆源性腹泻，干扰微胶粒形成，造成脂肪吸收不良和脂肪痢；②加剧了结石性胆酸形成，使胆结石发病率增加；③胆汁 在结肠中抑制了氯化钠吸收，并刺激氯分泌，引起分泌性腹泻；④增强了结肠对草酸的吸收 〔1～5〕。正常情况下，草酸在肠腔内与钙结合成草酸钙，草酸钙不被吸收而随 粪便排出；在SBS病人中，未吸收的脂肪酸和草酸在结肠内竞争性地与钙结合，形成皂钙，同时草酸与钠结合形成可溶性草酸钠。另外结肠中未被吸收的胆盐增加了肠粘膜对草酸的通透性，从而使肠对草酸吸收增加，且尿中草酸的排泄也增多，易导致肾结石，约75%的SBS病人有草酸钙肾结石〔2～6〕。 因回肠有减慢食物转运时间的效应，即“回肠刹车”，因此粪便量可随回肠长度的下降而增加〔3，4〕。
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回盲瓣有两方面作用：①既能防止结肠内容物反流，也是防止 结肠内细菌进入小肠的主要屏障；②可减慢末端回肠向盲肠转运的速度，从而使吸收更加完全。若缺乏回盲瓣，结肠内细菌进入 小肠过度生长，并分解胆盐和脂肪酸，加重了脂肪痢和腹泻；同时又进一步缩短小肠转运时间，加重了吸收不良〔1～4〕。
结肠对水、盐有很强的吸收能力，故小肠切除合并全结肠切 除可致大量水、盐随粪便丢失，从而引起水、电解质失衡〔2～4〕。
SBS病人常有高胃泌素血症。小肠切除即去除了抑制胃泌素分泌和减少胃酸产生的负反馈机制，引起高胃酸，而高胃酸又可加剧腹泻和脂肪泻， 降低了残存小肠的吸收功能，甚至可引起吻合口边缘溃疡，导致吻合口破裂。
3 SBS的代偿机制
动物实验表明，小肠切除后24～48 h出现残存肠道的代偿 反应，常持续1～2年。残存小肠主要出现以上皮增生为主的代偿反应，表现为绒毛和微绒毛 长度、陷窝深度 、小肠吸收表面积增加，以及消化吸收功能的逐步加强。另外肠蠕动减慢，也增加了营养物 与肠粘膜的接触时间。
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广泛肠切除后，残存肠粘膜有增加吸收面积的强大潜力 。在正常情况下，回肠吸收面积较小，绒毛较短，但代偿能力较空肠强。所以近端小肠切 除后肠 道代偿较远端小肠切除后强。一些吸收功能(如钠、钙吸收)可由肠道其他部分替代，而一些较特殊的转运系统(如维生素B12或胆酸的吸收)仅限于末端回肠〔6〕 。
肠道代偿的程度与多方面因素有关，包括：①小肠切除与肠功能不全的范围和部位；②残存肠道及相关消化器官的功能；③是否 保留回盲瓣及结肠；④肠切除后的时间长短；⑤病人年龄的影响,如儿童的代偿较快,老年人则较差。
尽管启动代偿反应的确切机制尚未完全清楚，但以下三个主要因素可能影响着小肠切除后的肠道代偿：①残存肠道粘膜与肠道内营养物和食物中的 非营养成分的接触; ②与肠道进食有关的因素(如肠道激素、胰胆道系统的分泌液) ；③外源性生长因子及激素的营养效应。
4 影响SBS代偿的因素
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4.1 肠内营养 小肠切除后，残存小肠 与食糜的接触强烈地影响了代偿反应。Levy等发现，通过肠内营养(62%糖、23%脂肪、15% 蛋白质、4 390 kJ/L)尽管灌注量稳定上升，而粪便量进行性下降〔17〕。肠内营 养在肠代 偿过程中的作用已被证明，缺乏肠内营养可抑制肠的代偿性增生。即使是有TPN提供足够 热量的情况下，肠内营养的增加，对于充分扩大肠道代偿及防止TPN相关的并发症起着十分 重要的作用。
对于SBS病人，肠内营养可通过局部直接作用于吸收部 位而刺激粘膜增生，这种直接作用并非由于使用了作为粘膜细胞能量来源的营养物质所致，半乳糖3-O-甲基-D葡萄糖等不被代谢吸收的基质也能促进粘膜细胞增生，这就产生了吸收功能 “工作负荷”决定肠粘膜增生反应的概念。肠内营养启动的代偿程度取决于营养物的成分 和 数量。营养物成分越复杂或消化吸收所需的工作量越大，对肠道代偿的刺激就更为有效 〔2〕。肠内营养还可刺激胃肠道分泌，其分泌液包括胃、小肠 、胰腺和肝的分泌液，对小肠粘膜起着营养作用。因为许多分泌液是蛋白质成分，可为小 肠提供额外的工作负荷来刺激肠道代偿〔2，5〕。
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4.1.1 碳水化合物 各种糖如葡萄糖、甘露醇、果 糖、半乳糖、3-甲氧基葡萄糖都能刺激肠粘膜生长。双糖如蔗糖、麦芽糖和乳果糖较单糖有 更强的 刺激代偿反应的作用。保留结肠的SBS病人，低脂高糖饮食有助于代偿反应。Nardaard 等证实了60%高糖、20%低脂饮食与相反比例的饮食相比，可降低粪便中热量的丢失。高糖饮 食与高脂饮食相比，明显增加了热量的吸收。无结肠的病人，高糖与高脂饮食的能量吸收 相似。另外，亦证实了这两种饮食对每天粪便总量、空肠造口丢失量或粪便中的含氮量均无 明显影响。这表明仅作饮食上的调整，并不能使病人脱离TPN。因TPN不仅能提供足够的 热量，也提供了其他重要的营养物及必需的液体〔5，7〕。
4.1.2 脂肪酸和甘油三酯 Morin等发现大鼠胃内灌注长链甘油三酯比灌注蛋白质、多糖更能增强肠切除后的代偿反应〔19〕。长链游离脂肪酸 甚至比长链甘油三酯的作用更大。有动物实验研究了肠切除后游离脂肪酸的促肠粘膜作用，如含适量亚油酸的饮食较含脂肪酸少的饮食对肠粘膜有更强的营养作用。中链甘油三酯无需胰酶消化，在临床上用于提供脂肪热量，它对肠粘膜代偿的促进作用不如长链甘油三酯〔8，9〕。 另外，所摄入脂肪的性质也影响着小肠粘膜的吸收功能。与含有丰富完全饱和脂肪酸的饮食相比，含不饱和脂肪酸的饮食更能促进残存肠道对水、电解质的吸收。其中以ω-3不饱和脂肪酸的作用尤为明显〔8～10〕。
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短链脂肪酸在体内无法合成，是细菌酵解的副产品，可迅速被结肠吸收并被用作能量。结肠中短链脂肪酸的吸收可提供每天所需 能量的5%～10%。短链脂肪酸中丁酸盐是结肠上皮最好的氧化底物，占结肠上皮细胞耗氧量的80% 。乙酸盐和丙酸盐则很少氧化。丁酸盐和其他初级短链氨基酸对维持健全的结肠粘膜是必要的〔11～13〕。动物实验表明，短链脂肪酸可增加钠和水的吸收，减少小肠广泛切除后TPN 所致的粘膜萎缩，对小肠和结肠都有营养作用。短链脂肪酸对结肠粘膜的刺激作用已被临床证实。肝内短链脂肪酸的副产品如谷氨酰胺、乙酰乙酸盐和β-羟丁酸盐等，都是小肠粘膜的氧化底物。可见短链脂肪酸还可间接提供小肠粘膜所需能源〔11～13〕。
4.1.3 膳食纤维 长期接受TPN治疗的病人，肠粘膜都有不同程度的萎缩。即使在恢复不含膳食纤维的液体饮食后的一段时间内，仍不能有效地防止肠道粘膜萎缩。有人报道，应用含有膳食纤维的肠内营养液可防止结肠粘膜 的萎缩。
, 百拇医药 膳食纤维(及其副产品)已被证实对小肠形态、胃肠道食物转运及营养吸收均有作用。水溶性和不溶性纤维素在正常大鼠中，对小肠及大肠的粘膜生长和上皮细胞增生有相同的刺激作用。膳食纤维由非淀粉多糖和木质素组成。饮食中除 麸皮以外的植物，均在未木质化之前食用，故饮食中的木质素含量甚微。常见的膳食纤维中 含有可溶性膳食纤维 (如胶浆、果胶、树胶等)和不可溶性膳食纤维(如甘露醇、木糖、半乳糖等)。不可溶性膳食纤维主要通过纤维间质体保留水分，携带胆汁进入结肠，降低结肠内pH，抑制水和钠的再吸收，从而增加粪便量并软化粪便。不可溶性膳食纤维在结肠内不易发酵，极少部分不可溶性膳食纤维在结肠内发酵，产生不易吸收的短链脂肪酸，如乳酸等。而可溶性膳食纤维在结肠中可被厌氧菌迅速酵解，所产生的短链脂肪酸主要有乙酸、 丙酸和丁酸等，它们极易被结肠粘膜吸收，可提供肠上皮细胞的呼吸能源，从而对肠道粘膜 发挥营养作用。
近来，Roth等证实了在广泛小肠切除的动物模型中，要素饮食中加入柠檬酸果酸(一种特殊水溶性纤维)，能明显增强小肠粘膜的代偿反应，表现为粘膜重量、DNA含量、粘膜厚度以及双糖酶的活力均有所改善〔14〕。
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4.1.4 谷氨酰胺(Gln) Gln是肠上皮细胞的主要呼吸能源。肠道是消耗Gln的主要场所，它不仅可直接从肠腔内摄取和利用，也可从基底 膜侧血流中直接摄取和利用。在部分肠切除后适应性变化中或创伤等应激状态下，肠粘膜对 Gln的摄取量可明显增加〔15〕。在应激状态下，它是保持肠道正常结构所必需的营 养底物。动物实验表明 ，输注谷氨酰胺酶能使血中Gln浓度明显降低，同时使腹泻、肠绒毛萎缩、粘膜溃疡和肠坏死均有改善。业已证实，TPN中增加Gln或口服Gln均可有效地减轻TPN所致的肠道 粘膜萎缩 ，增强小肠和结肠细胞的活性，增强肠粘膜的功能，减少肠道内细菌和内毒素易位〔16 ，17〕。现在认为Gln是小肠广泛切除后肠道必需的营养底物，补充Gln可加速肠切除后 的残存肠 增生，优化 肠道吸收功能。肠道应用Gln 可使葡萄糖吸收增加，而静脉应用Gln则无此效应。近有研究表明，Gln还可使血液循环 中生长激素浓度增加，从而对肠道产生间接的营养作用〔18〕。Gln还是谷胱甘肽的前体，而谷胱甘肽是细胞内抗氧化防御系统的重要组成部分，有助于保护肠道功能。
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4.2 肠道激素的作用 除经肠内或肠外途径的营养物质 诱导的营养和功能改变外 ，小肠的代偿过程同样受到肠道内胰、胆分泌物及肠内激素的影响。尽管胃扩张和胃内蛋白质可刺激胃泌素释放，但这种激素的营养作用主要在胃和十二指肠的壁细胞，而对肠切除后 的增生几乎无效。在正常肠切除后的动物中，对于更为远端的回肠，胰、胆分泌物已表现出可增加其绒毛和微绒毛的高度和粘膜量。在经肠道喂养的动 物中，这些分泌物进入回肠后，可使回肠粘膜增生；在肠外营养的动物中，可维持回肠粘膜。这些发现表明了胰胆分泌物对空肠切除后的回肠代偿有直接作用。然而，这些分泌物是受胆囊激肽和肠促胰液素作用的结果。这两 种激素已被证实对小肠切除后的代偿有强大的刺激作用。对于这两种激素对肠代偿的影 响，最有可能的解释是一种间接作用，通过刺激胰腺分泌而影响其他肠道激素的释放(如胰高血糖素)。小肠切除后胰高血糖素的营养作用已在动物实验中被证实。人小肠切除术后，这种激素的血 浓度有所增加，从而促进了代偿反应。其血浓度的增加与进入回肠内营养物的量相关。
4.3 外源性激素和生长因子的作用 肠切除后，除受肠道激素调节和刺激肠代偿增生作用外，许多学者还证实了应用外源性生长激素和生长因子 对肠代偿同样有强大的作用，现分述如下：
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4.3.1 生长激素(growth hormone,GH) 随着重组DNA技术的发展，GH的大量生物合成已成为可能。GH除有促进生长作用外，还起着重要 的代谢作用。Dowling等报道了过量的GH对肠重量、长度、粘膜量、绒毛和微绒毛高度和陷窝深度的刺激效 应。广泛肠切除后，外源性应用GH(或其类似物)有增加粘膜增生的作用。Be nhamm等在大鼠中发现重组人生长激素(rhGH)能增强80%小肠切除后的小肠生长，并加速体 重的增长〔17〕。继后又发现在广泛肠切除的小猪中，GH促进了肠代偿过程，主要 表现为小肠的 增长。与大鼠不同的是GH并没有使体重增加〔20〕。Byrne等应用rhGH(0.03～0.14 mg/kg.d-1 )皮下注射后发现水、钠吸收明显增加，总热量、蛋白质、碳水化合物的吸收也均明显增加 ， 粪便量有所减少，TPN的需要量减少〔20，21〕。近来有随机双盲研究表明，小剂量 (24 μg/ kg.d-1)rhGH皮下注射8周，可增加SBS病人的体重、瘦组织群、全身水含量、骨矿 物质含量和 体内细胞群。现认为GH是通过不同的机制起作用，如增加食欲和食量，促进蛋白 质合成，显著改善氮平衡，促进脂肪氧化分解，使体内瘦组织群增加及体脂减少，还能增加结肠重量和 生物力学强度，可影响结肠的储存功能和肠蠕动，从而延长了食物转运时间〔14〕 。GH的 促进合成作用是由胰岛素样生长因子介导的〔23〕。GH还可促进肠细胞摄取Gln，加 速其生长与增生。
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4.3.2 胰岛素样生长因子(IGF-1) 动物实验 表明，IGF-1 由GH调节，它可导致小肠和大肠重量和长度的增长,并可增强氮的吸收能力〔23〕。另有研究证实，IGF-1的应用能减少TPN所致的肠粘膜萎缩及保持肠粘膜的完整性〔24〕。广泛空、回肠切除后，应用外源性IGF-1及其类似物有增强肠增生和肥大的作用。其作用部分可用IG F-1诱导鸟氨酸脱羧酶(一种复合氨基酸合成的限速酶)来解释。回肠内 灌注IGF-1 能增强复合氨基酸的合成，并对胃肠道粘膜产生显著的营养效应(包括粘膜湿重，总RNA、D NA和蛋白质的加倍)。动物实验表明，联合应用IGF-1和Gln可明显增加肠切除 后的蛋白质沉积，超过IGF-1或Gln单独应用时的效应〔25〕。
4.3.3 表皮生长因子(EGF) EGF是一种肽类激素， 由唾液腺及小肠上段特殊的肠分泌细胞分泌。在成熟和不成熟动物中均是肠粘膜细胞的一种促细胞分 裂剂。EGF与特异性受体结合而发挥作用，可促进DNA、RNA、蛋白质及多肽的合成，刺激粘膜增生、上皮移行及肉芽组织生长，并可增进Gln对小肠粘膜的营养作用。在细胞 培养系中发现EGF可增进细胞复制、DNA和RNA的合成，以及复合氨基酸的浓度，并可影响鸟 氨酸脱羧酶的活性。体内、体外试验均已证实，EGF可促进葡萄糖伴随的钠的转运 ，提示它有调节肠道转运功能的作用〔26〕。肠切除术后，EGF可显著地增进 营养吸收 ，而且在肠再生过程中发挥重要作用。
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4.3.4 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，H GF) HGF最先发现有刺激肝细胞增殖的作用。现已证实，静脉或肠腔灌注HGF 有增加正常大鼠小肠底物的吸收和粘膜群的作用〔27，28〕。Kota等最近的研究表明 ，静脉和肠 道应用HGF能明显提高SBS动物模型的残存肠道对碳水化合物和氨基酸的吸收。肠道应用HGF 组显著地增进底物的吸收(超过对照组的2倍)，而且高于HGF静脉应用组。静脉和肠道应 用 HGF能通过刺激DNA和蛋白质含量，明显地增加粘膜群，超过了正常的代偿反应。广泛小肠切 除后的HGF作用，涉及肠道细胞的增生和功能的增强〔29，30〕。
4.3.5 白介素-11(IL-11) 细胞因子是白细胞分泌的一组低分子量调节蛋白，cDNA编码的细胞因子IL-11是一种微环境来源的淋巴细胞和血细胞生长因子，在长期骨髓培养液中，它可刺激造血细胞的生长。有研究表明，化疗和放疗可致小肠粘膜高度变短和粘膜损伤，这种现象是小肠组织受损的结果，可引起隐窝中小肠细胞有丝分裂活性降低或缺乏。小肠细胞生长和分化不全，使上皮细胞向绒毛顶部的正常移行丧失。这种损伤可由IL-11来逆转，因它可促进小肠隐窝细胞的增生和减少细胞凋亡，从而加速了小肠粘膜细胞康复，并增加了绒毛和微绒毛的高度。Liu等的动物试验表明，在切除90%小肠后的大鼠中，IL-11对小肠粘膜有营养作用，主要表现为绒毛和微绒毛高度的增加和隐窝细胞的有丝分裂，同时还可使体重有所增加〔31〕。
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5 营养康复治疗
目前，SBS的治疗方法主要为营养支持和小肠移植。TPN虽 能维持一部分SBS病人的生命，但不能代替正常的肠道功能，长期应用可导致肝损害和其他并发症，且费用昂贵，病人生活质量差。由于小肠及其系膜含有大量的淋巴组织，是器官移植排斥反应发生率最高、最重的器官，加之移植物功能的恢复，肠腔内细菌易位、感染等都较其他器官明显。因此，小肠是体内各种器官移植中最为困难的一个。所以，临床上迫切需要为SBS寻找新的治疗方法，而基因工程的发展为其提供了希望。
1995年，Byrne等报告了8例SBS病人小肠的平均长度为37 cm，均不能适应肠道营养。在给予常规营养支持的同时，病人经静脉接受外源性GH，或经口补充Gln，摄取含纤维的高碳水化合物、低脂饮食。经3周治疗后病人平均总热量吸收从60.0 %增 加至81.5%，碳水化合物吸收从48.8%增加至63.0%，水、钠的吸收亦明显增加，而粪便的排泄从1 783 g/d减至1 308 g/d。在此基础上，该作者对47例成年(平均年龄46±2岁)依赖TPN 5～7年的SBS病人(男25例，女22例)，留有全部结肠或部分结肠或没有结肠的回肠长度分别 为(50±7)cm(平均35 cm，n=43)和(102±24)cm(平均102 cm，n=4)。所有病人都接受皮下注射外源性GH 0.03～0.14 mg/(kg.d)，平均(0.11±0.01)mg/(kg.d)。Gln经静脉平均(0.1 6±0.02)g/(kg.d)和口服补充30 g/d(5 g Gln粉溶于低渗冷饮料内，6次/d)，用改良的高碳 水化合物、低脂肪(HCLF)饮食至少28天，这种饮食由碳水化合物提供约60%的总热量，其 余热量由脂肪和蛋白质各提供20%，并另加可溶性纤维苹果果胶(apple pectin)。PN的用量和次数，随口服量和24 h粪便量的减少而逐渐减少。此后，停用GH，病人出院，继续口服Gln(30 g/d)和富含纤维的HCLF食物。出院时，22例不需要补充PN，19例减少了PN的需要量，6例仍需TPN支持〔21，32〕。45例空回肠≤50 cm的病人随访平均1.8年， 仍有58%(26例)不用TPN〔23〕。
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国内李宁等于1997年报道了对3例SBS病人实施了营养康 复治疗。其中例1有小肠65 cm与全结肠，例2有小肠75 cm与右半结肠，例3有小肠30 cm与左 半结肠。给予肌注GH 8 u/d(例3为12 u/d)，静滴Gln 0.6 g/(kg.d)，口服短肠康复饮食3周后，血总蛋白、白蛋白、木糖吸收试验1 h血清浓度均有所增加，而平均粪便含氮量及粪便次数均有所减少，病人出院后均能耐受普通饮食〔34〕。
总之，SBS的治疗已取得了重大进展，除TPN和肠移植外，营养康复治疗已开始作为这些病人有效的治疗方法。可以设想，随着PN的不断成熟和完善，以及对一些特殊营养物质和代谢调理的认识，SBS的营养康复治疗必将为SBS病人的成功治 疗带来福音。
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收稿日期：1998-11-30, 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军普通外科研究所，南京 210002
关键词：短肠综合征；营养康复治疗，肠道
肠外与肠内营养990314 郭 丰综述，李 宁，黎介寿审校
中图分类号 R574.5 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(1999)03-0158-07
1 概述
正常成人小肠长度在365～700 cm之间(平均600 cm)，与性别、年龄有关。手术切除后残存小肠长度不足200 cm(约正常之1/3)时，可致腹泻、脱水、电解质失衡、吸收不良和进行性营养不良，这种情况称为短肠综合征(short bowel syndrome，SBS)〔1，2〕。导致SBS的 常见原因有：小肠扭转、肠系膜血管梗塞、内外疝绞窄、局限性肠炎、小肠肿瘤、先天异常、Crohn病以及创伤等。目前，SBS主要的治疗方法有：①持续依赖TPN ；②肠道的营养康复治疗；③小肠移植；④某些延长肠内容物在肠道内潴留时间的手术，如节段小肠倒置术等。肠道的营养康复治疗是指给予外源性生长激素、肠道特异性营养素及某些非营养性饮食成分,对残存肠道产生营养性或再生性作用，增加肠道的吸收功能。SBS病人的病 理生理改变、残存肠道的代偿和能否脱离TPN是目前临床治疗所关心的问题。肠道营养康复 治疗的出现给SBS病人减少和脱离肠外营养带来了希望。
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2 SBS的病理生理改变
SBS的症状与残存肠道的生理特点有关。正常人每天有约9 000 ml 液体通过小肠，其中2 000 ml为摄入的液体，7 000 ml为胃肠道粘膜及相关腺体的分泌液。约98 %的液体被吸收(约5 500 ml由空肠吸收，2 000 ml由回肠吸收，还有300 ml由结肠吸收)，每天在粪便中丢失的液体约200 ml〔1〕。空肠的上皮相对多孔，许多小分子可随 溶剂一起通过上皮细胞间的紧密连接，而近端小肠紧密连接的直径较大。在空肠中，水和电 解质可随渗透压梯度从血管中向肠腔呈自由流动，空肠中部分消化的高张力营养物可导致大 量液体丢失〔2〕。正常情况下，这些液体可在回肠及结肠中重被吸收。结肠在24 h内最多可吸收6 L液体及800 mmol钠盐〔3〕。如回肠过短或没有保留结肠，以及超过结肠所能吸收的限度，即可导致腹泻。在手术后数天内，每天从粪便中排出的液体量常 超过2.5 L，因而可造成水和电解质失衡。
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全十二指肠切除可引起铁和叶酸吸收不良，也可影响钙的吸收，导致骨质减少〔2，4〕 。但通常情况下,十二指肠不与小肠一并切除。
空肠是大多数营养物主要消化、吸收部位，切除空肠可使这些营养物的吸收明显减少。然而 这 种状况是暂时的，空肠切除后，回肠可担负起空肠的大部分吸收功能〔1，2，4〕。 回肠是胆汁酸、维生素B12 的主要吸收部位。切除50 cm以上末端回肠几乎不可避免 地引起维 生素B12吸收不良，维生素B12缺乏可造成巨幼红细胞贫血；切除25 cm以上末端回肠可致相当量的胆汁流入结肠，从而影响胆盐肠肝循环。如切除1 m以上回肠，胆酸的丢失超过其合成，胆盐池随之减少，从而导致：①胆酸进入结肠引起胆源性腹泻，干扰微胶粒形成，造成脂肪吸收不良和脂肪痢；②加剧了结石性胆酸形成，使胆结石发病率增加；③胆汁 在结肠中抑制了氯化钠吸收，并刺激氯分泌，引起分泌性腹泻；④增强了结肠对草酸的吸收 〔1～5〕。正常情况下，草酸在肠腔内与钙结合成草酸钙，草酸钙不被吸收而随 粪便排出；在SBS病人中，未吸收的脂肪酸和草酸在结肠内竞争性地与钙结合，形成皂钙，同时草酸与钠结合形成可溶性草酸钠。另外结肠中未被吸收的胆盐增加了肠粘膜对草酸的通透性，从而使肠对草酸吸收增加，且尿中草酸的排泄也增多，易导致肾结石，约75%的SBS病人有草酸钙肾结石〔2～6〕。 因回肠有减慢食物转运时间的效应，即“回肠刹车”，因此粪便量可随回肠长度的下降而增加〔3，4〕。
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回盲瓣有两方面作用：①既能防止结肠内容物反流，也是防止 结肠内细菌进入小肠的主要屏障；②可减慢末端回肠向盲肠转运的速度，从而使吸收更加完全。若缺乏回盲瓣，结肠内细菌进入 小肠过度生长，并分解胆盐和脂肪酸，加重了脂肪痢和腹泻；同时又进一步缩短小肠转运时间，加重了吸收不良〔1～4〕。
结肠对水、盐有很强的吸收能力，故小肠切除合并全结肠切 除可致大量水、盐随粪便丢失，从而引起水、电解质失衡〔2～4〕。
SBS病人常有高胃泌素血症。小肠切除即去除了抑制胃泌素分泌和减少胃酸产生的负反馈机制，引起高胃酸，而高胃酸又可加剧腹泻和脂肪泻， 降低了残存小肠的吸收功能，甚至可引起吻合口边缘溃疡，导致吻合口破裂。
3 SBS的代偿机制
动物实验表明，小肠切除后24～48 h出现残存肠道的代偿 反应，常持续1～2年。残存小肠主要出现以上皮增生为主的代偿反应，表现为绒毛和微绒毛 长度、陷窝深度 、小肠吸收表面积增加，以及消化吸收功能的逐步加强。另外肠蠕动减慢，也增加了营养物 与肠粘膜的接触时间。
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广泛肠切除后，残存肠粘膜有增加吸收面积的强大潜力 。在正常情况下，回肠吸收面积较小，绒毛较短，但代偿能力较空肠强。所以近端小肠切 除后肠 道代偿较远端小肠切除后强。一些吸收功能(如钠、钙吸收)可由肠道其他部分替代，而一些较特殊的转运系统(如维生素B12或胆酸的吸收)仅限于末端回肠〔6〕 。
肠道代偿的程度与多方面因素有关，包括：①小肠切除与肠功能不全的范围和部位；②残存肠道及相关消化器官的功能；③是否 保留回盲瓣及结肠；④肠切除后的时间长短；⑤病人年龄的影响,如儿童的代偿较快,老年人则较差。
尽管启动代偿反应的确切机制尚未完全清楚，但以下三个主要因素可能影响着小肠切除后的肠道代偿：①残存肠道粘膜与肠道内营养物和食物中的 非营养成分的接触; ②与肠道进食有关的因素(如肠道激素、胰胆道系统的分泌液) ；③外源性生长因子及激素的营养效应。
4 影响SBS代偿的因素
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4.1 肠内营养 小肠切除后，残存小肠 与食糜的接触强烈地影响了代偿反应。Levy等发现，通过肠内营养(62%糖、23%脂肪、15% 蛋白质、4 390 kJ/L)尽管灌注量稳定上升，而粪便量进行性下降〔17〕。肠内营 养在肠代 偿过程中的作用已被证明，缺乏肠内营养可抑制肠的代偿性增生。即使是有TPN提供足够 热量的情况下，肠内营养的增加，对于充分扩大肠道代偿及防止TPN相关的并发症起着十分 重要的作用。
对于SBS病人，肠内营养可通过局部直接作用于吸收部 位而刺激粘膜增生，这种直接作用并非由于使用了作为粘膜细胞能量来源的营养物质所致，半乳糖3-O-甲基-D葡萄糖等不被代谢吸收的基质也能促进粘膜细胞增生，这就产生了吸收功能 “工作负荷”决定肠粘膜增生反应的概念。肠内营养启动的代偿程度取决于营养物的成分 和 数量。营养物成分越复杂或消化吸收所需的工作量越大，对肠道代偿的刺激就更为有效 〔2〕。肠内营养还可刺激胃肠道分泌，其分泌液包括胃、小肠 、胰腺和肝的分泌液，对小肠粘膜起着营养作用。因为许多分泌液是蛋白质成分，可为小 肠提供额外的工作负荷来刺激肠道代偿〔2，5〕。
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4.1.1 碳水化合物 各种糖如葡萄糖、甘露醇、果 糖、半乳糖、3-甲氧基葡萄糖都能刺激肠粘膜生长。双糖如蔗糖、麦芽糖和乳果糖较单糖有 更强的 刺激代偿反应的作用。保留结肠的SBS病人，低脂高糖饮食有助于代偿反应。Nardaard 等证实了60%高糖、20%低脂饮食与相反比例的饮食相比，可降低粪便中热量的丢失。高糖饮 食与高脂饮食相比，明显增加了热量的吸收。无结肠的病人，高糖与高脂饮食的能量吸收 相似。另外，亦证实了这两种饮食对每天粪便总量、空肠造口丢失量或粪便中的含氮量均无 明显影响。这表明仅作饮食上的调整，并不能使病人脱离TPN。因TPN不仅能提供足够的 热量，也提供了其他重要的营养物及必需的液体〔5，7〕。
4.1.2 脂肪酸和甘油三酯 Morin等发现大鼠胃内灌注长链甘油三酯比灌注蛋白质、多糖更能增强肠切除后的代偿反应〔19〕。长链游离脂肪酸 甚至比长链甘油三酯的作用更大。有动物实验研究了肠切除后游离脂肪酸的促肠粘膜作用，如含适量亚油酸的饮食较含脂肪酸少的饮食对肠粘膜有更强的营养作用。中链甘油三酯无需胰酶消化，在临床上用于提供脂肪热量，它对肠粘膜代偿的促进作用不如长链甘油三酯〔8，9〕。 另外，所摄入脂肪的性质也影响着小肠粘膜的吸收功能。与含有丰富完全饱和脂肪酸的饮食相比，含不饱和脂肪酸的饮食更能促进残存肠道对水、电解质的吸收。其中以ω-3不饱和脂肪酸的作用尤为明显〔8～10〕。
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短链脂肪酸在体内无法合成，是细菌酵解的副产品，可迅速被结肠吸收并被用作能量。结肠中短链脂肪酸的吸收可提供每天所需 能量的5%～10%。短链脂肪酸中丁酸盐是结肠上皮最好的氧化底物，占结肠上皮细胞耗氧量的80% 。乙酸盐和丙酸盐则很少氧化。丁酸盐和其他初级短链氨基酸对维持健全的结肠粘膜是必要的〔11～13〕。动物实验表明，短链脂肪酸可增加钠和水的吸收，减少小肠广泛切除后TPN 所致的粘膜萎缩，对小肠和结肠都有营养作用。短链脂肪酸对结肠粘膜的刺激作用已被临床证实。肝内短链脂肪酸的副产品如谷氨酰胺、乙酰乙酸盐和β-羟丁酸盐等，都是小肠粘膜的氧化底物。可见短链脂肪酸还可间接提供小肠粘膜所需能源〔11～13〕。
4.1.3 膳食纤维 长期接受TPN治疗的病人，肠粘膜都有不同程度的萎缩。即使在恢复不含膳食纤维的液体饮食后的一段时间内，仍不能有效地防止肠道粘膜萎缩。有人报道，应用含有膳食纤维的肠内营养液可防止结肠粘膜 的萎缩。
, 百拇医药 膳食纤维(及其副产品)已被证实对小肠形态、胃肠道食物转运及营养吸收均有作用。水溶性和不溶性纤维素在正常大鼠中，对小肠及大肠的粘膜生长和上皮细胞增生有相同的刺激作用。膳食纤维由非淀粉多糖和木质素组成。饮食中除 麸皮以外的植物，均在未木质化之前食用，故饮食中的木质素含量甚微。常见的膳食纤维中 含有可溶性膳食纤维 (如胶浆、果胶、树胶等)和不可溶性膳食纤维(如甘露醇、木糖、半乳糖等)。不可溶性膳食纤维主要通过纤维间质体保留水分，携带胆汁进入结肠，降低结肠内pH，抑制水和钠的再吸收，从而增加粪便量并软化粪便。不可溶性膳食纤维在结肠内不易发酵，极少部分不可溶性膳食纤维在结肠内发酵，产生不易吸收的短链脂肪酸，如乳酸等。而可溶性膳食纤维在结肠中可被厌氧菌迅速酵解，所产生的短链脂肪酸主要有乙酸、 丙酸和丁酸等，它们极易被结肠粘膜吸收，可提供肠上皮细胞的呼吸能源，从而对肠道粘膜 发挥营养作用。
近来，Roth等证实了在广泛小肠切除的动物模型中，要素饮食中加入柠檬酸果酸(一种特殊水溶性纤维)，能明显增强小肠粘膜的代偿反应，表现为粘膜重量、DNA含量、粘膜厚度以及双糖酶的活力均有所改善〔14〕。
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4.1.4 谷氨酰胺(Gln) Gln是肠上皮细胞的主要呼吸能源。肠道是消耗Gln的主要场所，它不仅可直接从肠腔内摄取和利用，也可从基底 膜侧血流中直接摄取和利用。在部分肠切除后适应性变化中或创伤等应激状态下，肠粘膜对 Gln的摄取量可明显增加〔15〕。在应激状态下，它是保持肠道正常结构所必需的营 养底物。动物实验表明 ，输注谷氨酰胺酶能使血中Gln浓度明显降低，同时使腹泻、肠绒毛萎缩、粘膜溃疡和肠坏死均有改善。业已证实，TPN中增加Gln或口服Gln均可有效地减轻TPN所致的肠道 粘膜萎缩 ，增强小肠和结肠细胞的活性，增强肠粘膜的功能，减少肠道内细菌和内毒素易位〔16 ，17〕。现在认为Gln是小肠广泛切除后肠道必需的营养底物，补充Gln可加速肠切除后 的残存肠 增生，优化 肠道吸收功能。肠道应用Gln 可使葡萄糖吸收增加，而静脉应用Gln则无此效应。近有研究表明，Gln还可使血液循环 中生长激素浓度增加，从而对肠道产生间接的营养作用〔18〕。Gln还是谷胱甘肽的前体，而谷胱甘肽是细胞内抗氧化防御系统的重要组成部分，有助于保护肠道功能。
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4.2 肠道激素的作用 除经肠内或肠外途径的营养物质 诱导的营养和功能改变外 ，小肠的代偿过程同样受到肠道内胰、胆分泌物及肠内激素的影响。尽管胃扩张和胃内蛋白质可刺激胃泌素释放，但这种激素的营养作用主要在胃和十二指肠的壁细胞，而对肠切除后 的增生几乎无效。在正常肠切除后的动物中，对于更为远端的回肠，胰、胆分泌物已表现出可增加其绒毛和微绒毛的高度和粘膜量。在经肠道喂养的动 物中，这些分泌物进入回肠后，可使回肠粘膜增生；在肠外营养的动物中，可维持回肠粘膜。这些发现表明了胰胆分泌物对空肠切除后的回肠代偿有直接作用。然而，这些分泌物是受胆囊激肽和肠促胰液素作用的结果。这两 种激素已被证实对小肠切除后的代偿有强大的刺激作用。对于这两种激素对肠代偿的影 响，最有可能的解释是一种间接作用，通过刺激胰腺分泌而影响其他肠道激素的释放(如胰高血糖素)。小肠切除后胰高血糖素的营养作用已在动物实验中被证实。人小肠切除术后，这种激素的血 浓度有所增加，从而促进了代偿反应。其血浓度的增加与进入回肠内营养物的量相关。
4.3 外源性激素和生长因子的作用 肠切除后，除受肠道激素调节和刺激肠代偿增生作用外，许多学者还证实了应用外源性生长激素和生长因子 对肠代偿同样有强大的作用，现分述如下：
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4.3.1 生长激素(growth hormone,GH) 随着重组DNA技术的发展，GH的大量生物合成已成为可能。GH除有促进生长作用外，还起着重要 的代谢作用。Dowling等报道了过量的GH对肠重量、长度、粘膜量、绒毛和微绒毛高度和陷窝深度的刺激效 应。广泛肠切除后，外源性应用GH(或其类似物)有增加粘膜增生的作用。Be nhamm等在大鼠中发现重组人生长激素(rhGH)能增强80%小肠切除后的小肠生长，并加速体 重的增长〔17〕。继后又发现在广泛肠切除的小猪中，GH促进了肠代偿过程，主要 表现为小肠的 增长。与大鼠不同的是GH并没有使体重增加〔20〕。Byrne等应用rhGH(0.03～0.14 mg/kg.d-1 )皮下注射后发现水、钠吸收明显增加，总热量、蛋白质、碳水化合物的吸收也均明显增加 ， 粪便量有所减少，TPN的需要量减少〔20，21〕。近来有随机双盲研究表明，小剂量 (24 μg/ kg.d-1)rhGH皮下注射8周，可增加SBS病人的体重、瘦组织群、全身水含量、骨矿 物质含量和 体内细胞群。现认为GH是通过不同的机制起作用，如增加食欲和食量，促进蛋白 质合成，显著改善氮平衡，促进脂肪氧化分解，使体内瘦组织群增加及体脂减少，还能增加结肠重量和 生物力学强度，可影响结肠的储存功能和肠蠕动，从而延长了食物转运时间〔14〕 。GH的 促进合成作用是由胰岛素样生长因子介导的〔23〕。GH还可促进肠细胞摄取Gln，加 速其生长与增生。
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4.3.2 胰岛素样生长因子(IGF-1) 动物实验 表明，IGF-1 由GH调节，它可导致小肠和大肠重量和长度的增长,并可增强氮的吸收能力〔23〕。另有研究证实，IGF-1的应用能减少TPN所致的肠粘膜萎缩及保持肠粘膜的完整性〔24〕。广泛空、回肠切除后，应用外源性IGF-1及其类似物有增强肠增生和肥大的作用。其作用部分可用IG F-1诱导鸟氨酸脱羧酶(一种复合氨基酸合成的限速酶)来解释。回肠内 灌注IGF-1 能增强复合氨基酸的合成，并对胃肠道粘膜产生显著的营养效应(包括粘膜湿重，总RNA、D NA和蛋白质的加倍)。动物实验表明，联合应用IGF-1和Gln可明显增加肠切除 后的蛋白质沉积，超过IGF-1或Gln单独应用时的效应〔25〕。
4.3.3 表皮生长因子(EGF) EGF是一种肽类激素， 由唾液腺及小肠上段特殊的肠分泌细胞分泌。在成熟和不成熟动物中均是肠粘膜细胞的一种促细胞分 裂剂。EGF与特异性受体结合而发挥作用，可促进DNA、RNA、蛋白质及多肽的合成，刺激粘膜增生、上皮移行及肉芽组织生长，并可增进Gln对小肠粘膜的营养作用。在细胞 培养系中发现EGF可增进细胞复制、DNA和RNA的合成，以及复合氨基酸的浓度，并可影响鸟 氨酸脱羧酶的活性。体内、体外试验均已证实，EGF可促进葡萄糖伴随的钠的转运 ，提示它有调节肠道转运功能的作用〔26〕。肠切除术后，EGF可显著地增进 营养吸收 ，而且在肠再生过程中发挥重要作用。
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4.3.4 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，H GF) HGF最先发现有刺激肝细胞增殖的作用。现已证实，静脉或肠腔灌注HGF 有增加正常大鼠小肠底物的吸收和粘膜群的作用〔27，28〕。Kota等最近的研究表明 ，静脉和肠 道应用HGF能明显提高SBS动物模型的残存肠道对碳水化合物和氨基酸的吸收。肠道应用HGF 组显著地增进底物的吸收(超过对照组的2倍)，而且高于HGF静脉应用组。静脉和肠道应 用 HGF能通过刺激DNA和蛋白质含量，明显地增加粘膜群，超过了正常的代偿反应。广泛小肠切 除后的HGF作用，涉及肠道细胞的增生和功能的增强〔29，30〕。
4.3.5 白介素-11(IL-11) 细胞因子是白细胞分泌的一组低分子量调节蛋白，cDNA编码的细胞因子IL-11是一种微环境来源的淋巴细胞和血细胞生长因子，在长期骨髓培养液中，它可刺激造血细胞的生长。有研究表明，化疗和放疗可致小肠粘膜高度变短和粘膜损伤，这种现象是小肠组织受损的结果，可引起隐窝中小肠细胞有丝分裂活性降低或缺乏。小肠细胞生长和分化不全，使上皮细胞向绒毛顶部的正常移行丧失。这种损伤可由IL-11来逆转，因它可促进小肠隐窝细胞的增生和减少细胞凋亡，从而加速了小肠粘膜细胞康复，并增加了绒毛和微绒毛的高度。Liu等的动物试验表明，在切除90%小肠后的大鼠中，IL-11对小肠粘膜有营养作用，主要表现为绒毛和微绒毛高度的增加和隐窝细胞的有丝分裂，同时还可使体重有所增加〔31〕。
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5 营养康复治疗
目前，SBS的治疗方法主要为营养支持和小肠移植。TPN虽 能维持一部分SBS病人的生命，但不能代替正常的肠道功能，长期应用可导致肝损害和其他并发症，且费用昂贵，病人生活质量差。由于小肠及其系膜含有大量的淋巴组织，是器官移植排斥反应发生率最高、最重的器官，加之移植物功能的恢复，肠腔内细菌易位、感染等都较其他器官明显。因此，小肠是体内各种器官移植中最为困难的一个。所以，临床上迫切需要为SBS寻找新的治疗方法，而基因工程的发展为其提供了希望。
1995年，Byrne等报告了8例SBS病人小肠的平均长度为37 cm，均不能适应肠道营养。在给予常规营养支持的同时，病人经静脉接受外源性GH，或经口补充Gln，摄取含纤维的高碳水化合物、低脂饮食。经3周治疗后病人平均总热量吸收从60.0 %增 加至81.5%，碳水化合物吸收从48.8%增加至63.0%，水、钠的吸收亦明显增加，而粪便的排泄从1 783 g/d减至1 308 g/d。在此基础上，该作者对47例成年(平均年龄46±2岁)依赖TPN 5～7年的SBS病人(男25例，女22例)，留有全部结肠或部分结肠或没有结肠的回肠长度分别 为(50±7)cm(平均35 cm，n=43)和(102±24)cm(平均102 cm，n=4)。所有病人都接受皮下注射外源性GH 0.03～0.14 mg/(kg.d)，平均(0.11±0.01)mg/(kg.d)。Gln经静脉平均(0.1 6±0.02)g/(kg.d)和口服补充30 g/d(5 g Gln粉溶于低渗冷饮料内，6次/d)，用改良的高碳 水化合物、低脂肪(HCLF)饮食至少28天，这种饮食由碳水化合物提供约60%的总热量，其 余热量由脂肪和蛋白质各提供20%，并另加可溶性纤维苹果果胶(apple pectin)。PN的用量和次数，随口服量和24 h粪便量的减少而逐渐减少。此后，停用GH，病人出院，继续口服Gln(30 g/d)和富含纤维的HCLF食物。出院时，22例不需要补充PN，19例减少了PN的需要量，6例仍需TPN支持〔21，32〕。45例空回肠≤50 cm的病人随访平均1.8年， 仍有58%(26例)不用TPN〔23〕。
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国内李宁等于1997年报道了对3例SBS病人实施了营养康 复治疗。其中例1有小肠65 cm与全结肠，例2有小肠75 cm与右半结肠，例3有小肠30 cm与左 半结肠。给予肌注GH 8 u/d(例3为12 u/d)，静滴Gln 0.6 g/(kg.d)，口服短肠康复饮食3周后，血总蛋白、白蛋白、木糖吸收试验1 h血清浓度均有所增加，而平均粪便含氮量及粪便次数均有所减少，病人出院后均能耐受普通饮食〔34〕。
总之，SBS的治疗已取得了重大进展，除TPN和肠移植外，营养康复治疗已开始作为这些病人有效的治疗方法。可以设想，随着PN的不断成熟和完善，以及对一些特殊营养物质和代谢调理的认识，SBS的营养康复治疗必将为SBS病人的成功治 疗带来福音。
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收稿日期：1998-11-30, 百拇医药