石淋止痛剂治疗肾绞痛临床与实验研究*
作者：郑昌滋 华中亚 胡先畅 胡智平 杨裕佳
单位：大冶市中医医院(大冶435100)
关键词：泌尿系结石；肾绞痛；中医药疗法；石淋止痛剂；临床观察；实验研究
湖北中医杂志/990306 提要：应用中药石淋止痛剂治疗肾绞痛107例，与西药阿托品组36例对照观察，治疗组有效率91.59%，对照组有效率33.33%，两组比较，有显著差异(P<0.01)。实验研究表明石淋止痛剂能明显提高实验小鼠痛阈值，并能抑制乙酸所致的扭体反应，且未见明显毒副反应。
泌尿系结石引起的肾绞痛(中医属石淋疼痛范畴)是临床常见多发急症。西医临床常规应用阿托品、杜冷丁、曲马多等药物治疗。然而对肾绞痛反复发作者，应用上述药物，可致药物依赖或引起其它毒副反应。笔者根据肾绞痛病机，采取寒热调和法，并研制了石淋止痛剂，同时进行临床与实验研究，于1998年8月通过了省卫生厅组织的专家鉴定，达到国内先进水平。现将有关资料报道如下。
, 百拇医药
1 临床观察
1.1 临床资料
(1)一般资料：本组病例为1991年11月 ～1997年5月我院住院病人，湖北中医学院附属医院急诊科留观病人及湖北省荆州市沙市中医院住院病人，共143例。其中男101例，女42例，年龄最大者65岁，最小者18岁，平均38.93岁。肾绞痛发作至开始用药时间最短30分钟，最长180分钟。
(2)肾绞痛诊断标准[1]：①腰/腹疼痛；②尿频、急、涩、闭、痛；③既往有泌尿系结石病史或以后被X线和/或B超证实为泌尿系结石，或虽未被证实，但能排除其它疾病所致的疼痛；④尿路排出砂石；⑤肾区叩、压痛和/或输尿管行程压痛；⑥肉眼和/或镜下血尿。诊断成立条件①+③或①+ ④。
(3)证候分类[1]：
, 百拇医药
①下焦湿热：腰腹绞痛，小便涩痛，尿中带血或排尿中断，解时刺痛难忍，大便干结。舌苔黄腻，脉弦或数；②下焦瘀滞：腰痛发胀，少腹刺痛，尿中夹血块或尿色暗红，解时不畅。舌质紫暗或有瘀斑，脉细涩；③肾气亏虚：腰腹隐痛，排尿无力，少腹坠胀，神倦乏力，甚则颜面虚浮，畏寒肢冷。舌体淡胖，脉沉细弱；④肾阴亏虚：头晕目眩，耳鸣，心烦咽燥，腰酸膝软。舌质红苔少，脉细数。
(4)肾绞痛分级标准：参照“主观疼痛报告法”[2]，结合感觉、情感、及临床体征等方面制定本组肾绞痛程度分级度量标准。
Ⅲ级：①极度疼痛，疼痛持续或频发，不能忍受；②痛苦表情和/或频繁呻吟；③烦躁不安和/或强迫体位，异常行为；④叩、压痛(+++)。以上具备①+任何一项为Ⅲ级。
Ⅱ级：①中等度疼痛，疼痛持续或阵发，可忍受；②痛苦表情和/或呻吟；③自动体位； ④叩、压痛(++)。
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Ⅰ级：①轻度疼痛，可忍受；②无痛苦表情，无呻吟；③自动体位、活动自如；④叩、压痛(+)。
0级：不痛。
(5)病例选择：
①纳入标准：凡符合石淋疼痛诊断标准的病例但不受证候分类限制；年龄在18～65岁之间；就诊前4小时内未用其它方法治疗；没有严重心、肝、肾功能不全者；②排除标准：孕妇；凡不符合石淋疼痛诊断标准的病例；就诊前4小时内用过其它方法治疗者；有严重的心、肝、肾功能不全者；年龄小于18岁或大于65岁者。
本研究符合纳入标准的143例，根据查表法随机分组[3]，治疗组107例，对照组36例。疼痛程度分布，治疗组Ⅲ级84例，Ⅱ级21例，Ⅰ级2例；对照组Ⅲ级28例，Ⅱ级8例，Ⅰ级0例。两组病例疼痛程度具有可比性。
(6)观察项目：用药后10分钟开始，每隔10分钟记录疼痛级差一次，填表，共观察4小时。同时观察有无毒副反应。查三大常规、心电图、肝功、肾功、B超或腹平片、泌尿系造影。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
(1)治疗组：口服石淋止痛剂(由制附子、山栀子、川芎、郁金、四味药组成，由本院制剂室制成60ml灌装口服液，每毫升含生药1g)。服法：温开水送服，60ml/次，30分钟无效者可加服60ml，2小时内总量可达180ml。
(2)对照组：阿托品0.5ml肌注。
1.3 治疗结果
(1)疗效判断标准：显效：30分钟内疼痛下降2个级差，或1小时内疼痛下降3个级差，观察2小时级差无回升。有效：2小时内疼痛级差有下降，观察2小时无回升。无效：2小时内疼痛级差无下降或虽有下降，后有上升。
(2)两组临床疗效，参见表1～表2。
表1 两组临床疗效比较
, 百拇医药
n
显效
有效
无效
总有效率
治疗组
107
92
6
9
91.59%
对照组
36
, 百拇医药 7
5
24
33.33%
注：P<0.01，显示治疗组优于对照组表2 两组有效病例开始起效时间
10min
20min
30min
平均时间
(X±DS)
治疗组
55
, 百拇医药 22
21
16.45±7.53
对照组
7
3
2
15.83±5.86*
注：P>0.05，显示两组有效病例开始起效时间无明显差异
(3)毒副反应观察：治疗组与对照组，临床均未见明显毒副反应及心、肝、肾功能异常改变。
2 实验研究
, 百拇医药
2.1 石淋止痛剂对小鼠的镇痛作用
(1)材料
①药物：石淋止痛剂由大冶市中医医院提供(批号960902)，每毫升含生药1g。
②动物：昆明种小鼠，雄雌兼用，体重20±2g，均购自湖北省医科院实验动物中心。
(2)方法与结果：
①对小鼠热刺激法反应潜伏期的影响：
小鼠48只，雄雌各半，体重20±2g。分成4组，分别灌服生理盐水20ml/kg、石淋止痛剂80g/kg、40g/kg、阿托品2mg/kg。每日2次，共2日。用SJ840型热板痛仪测定小鼠对热刺激的痛反应期，热板温度50±0.5度。记录小鼠自投入热板至出现舔后足时间(秒)作为该鼠痛阈值(给药前先测定每只鼠的痛阈值，小于5秒或大于30秒以及喜跳跃者剔除)，末次给药后30分钟投入热板。结果见表3。表3 石淋止痛剂对小鼠镇痛作用(热板法，X±SD，n=12) 组 别
, 百拇医药
剂量
给药前痛阈值
(s)
给药后痛阈值
(s)
生理盐水
20ml/kg
16.08±8.07
19.08±5.99
阿托品
2mg/kg
16.42±7.23
, 百拇医药 36.70±15.46
石淋止痛剂
80g/kg
6.59±8.03
34.08±12.13
石淋止痛剂
40g/kg
16.92±6.47
30.07±10.73
注：*与生理盐水组比较P<0.01，说明石淋止痛剂与阿托品均明显提高小鼠痛阈
②对乙酸引起小鼠扭体反应的影响：
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小鼠48只，体重20±2g，雄雌各半，分组及用药同上。末次给药后30分钟，腹腔注射0.7%乙酸10ml/kg，5分钟后开始计算在10分钟内小鼠扭体数。结果显示石淋止痛剂大小量均对乙酸所致的扭体反应有明显抑制作用，优于阿托品。结果见表4。表4 石淋止痛剂对小鼠的镇痛作用(扭体法，n=12) 组 别
剂量
扭体次数
(x±SD)
生理盐水
20ml/kg
26.67±4.92
阿托品
2mg/kg
, 百拇医药
17.25±4.76*
石淋止痛剂
80g/kg
11.33±6.8**
石淋止痛剂
40g/kg
13.17±8.76**
与生理盐水比较，*P<0.01，**P<0.001
2.2 石淋止痛剂毒性实验 选健康昆明种小鼠40只，雌雄各半，购自湖北省医科院实验动物中心。每鼠灌服石淋止痛剂320g/kg(相当于成人量的370倍)。部分小鼠出现静卧，活动减少，大便溏稀症状。但24小时内各鼠精神、食欲均恢复正常，连续观察7天，小鼠无一死亡。此剂量为小鼠一日最大给药量，未见明显毒副作用。
, 百拇医药
3 讨论
《丹溪心法》指出：“诸淋所发，皆肾虚而膀胱热也”。《诸病源候论》亦云：“石淋者，肾主水，水结则化石，故肾客砂石，肾虚为热所乘”。笔者结合临床实践认为，肾绞痛病机以肾虚为本，膀胱湿热为标。湿热因寒郁而发，寒热失调，阳气困顿，经脉凝滞，气不通顺，血运不畅，不通则痛。我们认为，寒热调和法治疗肾绞痛，有别于文献报道的缓急止痛、寒热并用、温阳补肾、化气通淋、健脾益气、行气活血、宣通清利等治法。
所拟石淋止痛剂中，君药炮附子有逐寒燥湿、温肾助阳之功，其性走而不守，能达内彻外，能升能降；臣药山栀子清泻三焦湿热。二药合用，破寒郁而降湿热，调理气机，通利经脉，使寒热调和，气血通畅，通则不痛[4]。另加川芎、郁金，理气活血、化瘀止痛。
现代药理研究表明，附子主要成分乌头碱对小白鼠有镇痛作用，乌头碱及次乌头碱均有局麻的作用[5]。山栀子有缓解平滑肌痉挛作用[6]。本课题有关实验研究表明，石淋止痛剂能明显提高实验小鼠的痛阈值，对乙酸所致的扭体反应有明显的抑制作用。本课题临床研究表明，石淋止痛剂治疗肾绞痛疗效优于阿托品对照组(P<0.01)，平均开始起效时间与阿托品相似，说明石淋止痛剂有良好的镇痛作用。此外，经查患者心电图、肝功能、肾功能，均未见异常改变。石淋止痛剂急性毒性实验亦未见毒副作用。显示石淋止痛剂安全无毒。
, 百拇医药
石淋止痛剂制成口服液，服用方便，起效快，具备了微型、速效的特点，是对传统中药汤剂的改革与提高。
* 湖北省卫生厅科研项目，鄂卫中[1991]17号
参考文献
[1] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准.南京：南京大学出版社，1994：26～27
[2] 王友京.疼痛测定方法概述.国外医学*中医药分册，1986，8(3)：41～46
[3] 王家良.医学科研设计指南.成都：四川科技出版社，1986，53～117
[4] 焦树德.用药心得十讲.北京：人民卫生出版社，1980，202，156
[5] 全国中草药汇编编写组.全国中草药汇编.北京：人民卫生出版社，1975，433
[6] 日.早川顺子，等.生药及其制剂理化质量评价的研究-山栀子及其制剂分析.国外医学*中医药分册，1987，9(5)：21
(收稿日期：1998-11-14), 百拇医药
单位：大冶市中医医院(大冶435100)
关键词：泌尿系结石；肾绞痛；中医药疗法；石淋止痛剂；临床观察；实验研究
湖北中医杂志/990306 提要：应用中药石淋止痛剂治疗肾绞痛107例，与西药阿托品组36例对照观察，治疗组有效率91.59%，对照组有效率33.33%，两组比较，有显著差异(P<0.01)。实验研究表明石淋止痛剂能明显提高实验小鼠痛阈值，并能抑制乙酸所致的扭体反应，且未见明显毒副反应。
泌尿系结石引起的肾绞痛(中医属石淋疼痛范畴)是临床常见多发急症。西医临床常规应用阿托品、杜冷丁、曲马多等药物治疗。然而对肾绞痛反复发作者，应用上述药物，可致药物依赖或引起其它毒副反应。笔者根据肾绞痛病机，采取寒热调和法，并研制了石淋止痛剂，同时进行临床与实验研究，于1998年8月通过了省卫生厅组织的专家鉴定，达到国内先进水平。现将有关资料报道如下。
, 百拇医药
1 临床观察
1.1 临床资料
(1)一般资料：本组病例为1991年11月 ～1997年5月我院住院病人，湖北中医学院附属医院急诊科留观病人及湖北省荆州市沙市中医院住院病人，共143例。其中男101例，女42例，年龄最大者65岁，最小者18岁，平均38.93岁。肾绞痛发作至开始用药时间最短30分钟，最长180分钟。
(2)肾绞痛诊断标准[1]：①腰/腹疼痛；②尿频、急、涩、闭、痛；③既往有泌尿系结石病史或以后被X线和/或B超证实为泌尿系结石，或虽未被证实，但能排除其它疾病所致的疼痛；④尿路排出砂石；⑤肾区叩、压痛和/或输尿管行程压痛；⑥肉眼和/或镜下血尿。诊断成立条件①+③或①+ ④。
(3)证候分类[1]：
, 百拇医药
①下焦湿热：腰腹绞痛，小便涩痛，尿中带血或排尿中断，解时刺痛难忍，大便干结。舌苔黄腻，脉弦或数；②下焦瘀滞：腰痛发胀，少腹刺痛，尿中夹血块或尿色暗红，解时不畅。舌质紫暗或有瘀斑，脉细涩；③肾气亏虚：腰腹隐痛，排尿无力，少腹坠胀，神倦乏力，甚则颜面虚浮，畏寒肢冷。舌体淡胖，脉沉细弱；④肾阴亏虚：头晕目眩，耳鸣，心烦咽燥，腰酸膝软。舌质红苔少，脉细数。
(4)肾绞痛分级标准：参照“主观疼痛报告法”[2]，结合感觉、情感、及临床体征等方面制定本组肾绞痛程度分级度量标准。
Ⅲ级：①极度疼痛，疼痛持续或频发，不能忍受；②痛苦表情和/或频繁呻吟；③烦躁不安和/或强迫体位，异常行为；④叩、压痛(+++)。以上具备①+任何一项为Ⅲ级。
Ⅱ级：①中等度疼痛，疼痛持续或阵发，可忍受；②痛苦表情和/或呻吟；③自动体位； ④叩、压痛(++)。
, http://www.100md.com
Ⅰ级：①轻度疼痛，可忍受；②无痛苦表情，无呻吟；③自动体位、活动自如；④叩、压痛(+)。
0级：不痛。
(5)病例选择：
①纳入标准：凡符合石淋疼痛诊断标准的病例但不受证候分类限制；年龄在18～65岁之间；就诊前4小时内未用其它方法治疗；没有严重心、肝、肾功能不全者；②排除标准：孕妇；凡不符合石淋疼痛诊断标准的病例；就诊前4小时内用过其它方法治疗者；有严重的心、肝、肾功能不全者；年龄小于18岁或大于65岁者。
本研究符合纳入标准的143例，根据查表法随机分组[3]，治疗组107例，对照组36例。疼痛程度分布，治疗组Ⅲ级84例，Ⅱ级21例，Ⅰ级2例；对照组Ⅲ级28例，Ⅱ级8例，Ⅰ级0例。两组病例疼痛程度具有可比性。
(6)观察项目：用药后10分钟开始，每隔10分钟记录疼痛级差一次，填表，共观察4小时。同时观察有无毒副反应。查三大常规、心电图、肝功、肾功、B超或腹平片、泌尿系造影。
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1.2 治疗方法
(1)治疗组：口服石淋止痛剂(由制附子、山栀子、川芎、郁金、四味药组成，由本院制剂室制成60ml灌装口服液，每毫升含生药1g)。服法：温开水送服，60ml/次，30分钟无效者可加服60ml，2小时内总量可达180ml。
(2)对照组：阿托品0.5ml肌注。
1.3 治疗结果
(1)疗效判断标准：显效：30分钟内疼痛下降2个级差，或1小时内疼痛下降3个级差，观察2小时级差无回升。有效：2小时内疼痛级差有下降，观察2小时无回升。无效：2小时内疼痛级差无下降或虽有下降，后有上升。
(2)两组临床疗效，参见表1～表2。
表1 两组临床疗效比较
, 百拇医药
n
显效
有效
无效
总有效率
治疗组
107
92
6
9
91.59%
对照组
36
, 百拇医药 7
5
24
33.33%
注：P<0.01，显示治疗组优于对照组表2 两组有效病例开始起效时间
10min
20min
30min
平均时间
(X±DS)
治疗组
55
, 百拇医药 22
21
16.45±7.53
对照组
7
3
2
15.83±5.86*
注：P>0.05，显示两组有效病例开始起效时间无明显差异
(3)毒副反应观察：治疗组与对照组，临床均未见明显毒副反应及心、肝、肾功能异常改变。
2 实验研究
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2.1 石淋止痛剂对小鼠的镇痛作用
(1)材料
①药物：石淋止痛剂由大冶市中医医院提供(批号960902)，每毫升含生药1g。
②动物：昆明种小鼠，雄雌兼用，体重20±2g，均购自湖北省医科院实验动物中心。
(2)方法与结果：
①对小鼠热刺激法反应潜伏期的影响：
小鼠48只，雄雌各半，体重20±2g。分成4组，分别灌服生理盐水20ml/kg、石淋止痛剂80g/kg、40g/kg、阿托品2mg/kg。每日2次，共2日。用SJ840型热板痛仪测定小鼠对热刺激的痛反应期，热板温度50±0.5度。记录小鼠自投入热板至出现舔后足时间(秒)作为该鼠痛阈值(给药前先测定每只鼠的痛阈值，小于5秒或大于30秒以及喜跳跃者剔除)，末次给药后30分钟投入热板。结果见表3。表3 石淋止痛剂对小鼠镇痛作用(热板法，X±SD，n=12) 组 别
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剂量
给药前痛阈值
(s)
给药后痛阈值
(s)
生理盐水
20ml/kg
16.08±8.07
19.08±5.99
阿托品
2mg/kg
16.42±7.23
, 百拇医药 36.70±15.46
石淋止痛剂
80g/kg
6.59±8.03
34.08±12.13
石淋止痛剂
40g/kg
16.92±6.47
30.07±10.73
注：*与生理盐水组比较P<0.01，说明石淋止痛剂与阿托品均明显提高小鼠痛阈
②对乙酸引起小鼠扭体反应的影响：
, http://www.100md.com
小鼠48只，体重20±2g，雄雌各半，分组及用药同上。末次给药后30分钟，腹腔注射0.7%乙酸10ml/kg，5分钟后开始计算在10分钟内小鼠扭体数。结果显示石淋止痛剂大小量均对乙酸所致的扭体反应有明显抑制作用，优于阿托品。结果见表4。表4 石淋止痛剂对小鼠的镇痛作用(扭体法，n=12) 组 别
剂量
扭体次数
(x±SD)
生理盐水
20ml/kg
26.67±4.92
阿托品
2mg/kg
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17.25±4.76*
石淋止痛剂
80g/kg
11.33±6.8**
石淋止痛剂
40g/kg
13.17±8.76**
与生理盐水比较，*P<0.01，**P<0.001
2.2 石淋止痛剂毒性实验 选健康昆明种小鼠40只，雌雄各半，购自湖北省医科院实验动物中心。每鼠灌服石淋止痛剂320g/kg(相当于成人量的370倍)。部分小鼠出现静卧，活动减少，大便溏稀症状。但24小时内各鼠精神、食欲均恢复正常，连续观察7天，小鼠无一死亡。此剂量为小鼠一日最大给药量，未见明显毒副作用。
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3 讨论
《丹溪心法》指出：“诸淋所发，皆肾虚而膀胱热也”。《诸病源候论》亦云：“石淋者，肾主水，水结则化石，故肾客砂石，肾虚为热所乘”。笔者结合临床实践认为，肾绞痛病机以肾虚为本，膀胱湿热为标。湿热因寒郁而发，寒热失调，阳气困顿，经脉凝滞，气不通顺，血运不畅，不通则痛。我们认为，寒热调和法治疗肾绞痛，有别于文献报道的缓急止痛、寒热并用、温阳补肾、化气通淋、健脾益气、行气活血、宣通清利等治法。
所拟石淋止痛剂中，君药炮附子有逐寒燥湿、温肾助阳之功，其性走而不守，能达内彻外，能升能降；臣药山栀子清泻三焦湿热。二药合用，破寒郁而降湿热，调理气机，通利经脉，使寒热调和，气血通畅，通则不痛[4]。另加川芎、郁金，理气活血、化瘀止痛。
现代药理研究表明，附子主要成分乌头碱对小白鼠有镇痛作用，乌头碱及次乌头碱均有局麻的作用[5]。山栀子有缓解平滑肌痉挛作用[6]。本课题有关实验研究表明，石淋止痛剂能明显提高实验小鼠的痛阈值，对乙酸所致的扭体反应有明显的抑制作用。本课题临床研究表明，石淋止痛剂治疗肾绞痛疗效优于阿托品对照组(P<0.01)，平均开始起效时间与阿托品相似，说明石淋止痛剂有良好的镇痛作用。此外，经查患者心电图、肝功能、肾功能，均未见异常改变。石淋止痛剂急性毒性实验亦未见毒副作用。显示石淋止痛剂安全无毒。
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石淋止痛剂制成口服液，服用方便，起效快，具备了微型、速效的特点，是对传统中药汤剂的改革与提高。
* 湖北省卫生厅科研项目，鄂卫中[1991]17号
参考文献
[1] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准.南京：南京大学出版社，1994：26～27
[2] 王友京.疼痛测定方法概述.国外医学*中医药分册，1986，8(3)：41～46
[3] 王家良.医学科研设计指南.成都：四川科技出版社，1986，53～117
[4] 焦树德.用药心得十讲.北京：人民卫生出版社，1980，202，156
[5] 全国中草药汇编编写组.全国中草药汇编.北京：人民卫生出版社，1975，433
[6] 日.早川顺子，等.生药及其制剂理化质量评价的研究-山栀子及其制剂分析.国外医学*中医药分册，1987，9(5)：21
(收稿日期：1998-11-14), 百拇医药