急性脊髓损伤中继发性损伤的治疗进展
作者：王道新 李翔
单位：南京医科大学第一附属医院骨科， 江苏 南京 210029
关键词：脊髓损伤； 甲泼尼龙； 神经节苷酯类
临床骨科杂志990347 【中图分类号】 R651.2； R977.11； R977.6
Advance in the treatment of secondary injury in acute spinal cord injury
Wang Daoxin,Li Xiang
【Key words】 spinal cord injury； methyprednisolone；gangliosides
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急性脊髓损伤 (acute spinal cord injury,ASCI ) 是致残率很高的疾病。如何采取更有效的措施降低脊髓损伤患者的致残率，提高治愈率, 减轻患者痛苦，提高其生活质量，成为骨科界面临的主要课题之一。随着CT和MRI等现代影像技术及电生理技术的应用，以及近20年来大量针对ASCI病理生理机制的研究，使得ASCI损伤机制的理论及治疗方法不断丰富和发展。作者就ASCI中继发性损伤的治疗及进展作一综述。
1 继发性损伤的机制
Allen早在1911年就首次提出了二期损伤理论，将急性脊髓损伤分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤是指受伤时由于骨折的移位、脱位引起椎间盘脱入椎管及骨折片刺入脊髓而造成的急性脊髓压迫、冲击、撕裂、挫裂及剪切伤，是在受伤的一瞬间由外力产生的决定性的、不可逆的损伤，无法针对其损伤机制进行有效的治疗。继发性损伤是脊髓原发性损伤之后由于各种因素引起的脊髓再损伤，所产生的脊髓损害远远超过了原发性损伤。Allen当时认为继发性损伤是由于出血及组织坏死后释放的毒性物质造成。此后，二期损伤理论被普遍接受并被不断发展。尤其是近十几年来，随着对脊髓损伤研究的不断深入，大量有关继发性损伤病理生理机制的学说被提出。这些学说成为脊髓损伤急性期治疗的理论基础。 Tator等〔1〕总结急性继发性脊髓损伤机制为：①血管机制：血管自动调节障碍，全身低血压(神经源性休克)，出血，微循环障碍，血流减少(血管痉挛、血栓形成)。②电解质改变：钙内流增加，钾外流增加，钠通透性增加。③生物化学机制：神经递质聚集(儿茶酚胺、兴奋性氨基酸)，花生四烯酸释放，自由基产生，前列腺素产生，过氧化脂质、内生阿片样物质产生。④水肿。⑤能量代谢障碍：ATP产生减少。近年来的研究显示，有强烈而持久缩血管作用的多肽——内皮素(ET)在ASCI的继发性损伤中可能起重要作用〔2〕。另外，多种基因在ASCI后表达的改变及其相互间的调控，在 ASCI的继发性脊髓损伤病理生理过程中发挥重要作用。c-fos、 c-jun等即刻早期基因(IEGs)以及神经生长因子(NGF)、热休克蛋白(HSP)、葡萄糖调节蛋白(GRPs)、细胞因子 IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等与脊髓继发性损伤的过程密切相关。核因子(Nuclear factor)-κB也有可能参与ASCI的继发性损伤的基因调控〔3〕。
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2 继发性损伤的治疗
由于继发性脊髓损伤的过程为渐进性，为药物或物理等方法治疗脊髓损伤提供了机会。研究表明，ASCI后继发性损伤所产生的脊髓损害远远超过了原发伤引起的形态学改变，及时有效的治疗可使病变局限，促进神经功能恢复。目前的研究多集中在如何阻止继发性损伤的发生和发展上。由于继发性脊髓损伤是多种机制综合作用的结果，因而针对各种机制均有不同的旨在逆转继发性脊髓损伤过程的治疗方法。有些治疗方案尚未应用于临床，但给临床治疗脊髓损伤带来了希望。国际脊髓研究信托基金会(ISRT)已确定，在急性损伤后用某些方法限制组织发生继发性损伤是脊髓损伤治疗中肯定的、有意义的进展〔4〕。
2.1 类固醇治疗 类固醇通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生，且是目前被明确肯定疗效的药物。 1990年美国第2次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅱ)结果报告，用超大剂量甲基强的松龙(Methylprednisolone， MP)，在伤后8h内应用，首先以30 mg.kg-1大剂量静脉内快速冲击，继之以5.4 mg.kg-1.h-1, 维持23 h。通过6周、6个月、1年随访，8 h内用MP治疗的患者与安慰剂组对照，其运动和感觉功能恢复有显著增加〔5〕。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅲ)结果进一步明确： ASCI患者在损伤3 h内应用MP治疗应维持24 h，3～8 h应用MP治疗应维持治疗48 h〔6〕。由于这一成功的研究结果，目前美国急性脊髓损伤患者均应用MP治疗方案。MP通过影响多种继发性损伤的发生机制来阻止继发性损伤的发生和发展。其作用主要有：①抑制炎症反应。②减轻水肿。③抑制血管活性、前列腺素活性，增加脊髓血流量。④抑制氧自由基及脂质过氧化反应，稳定细胞膜和溶酶体膜。⑤逆转细胞内Ca2+聚集。⑥增加 Na+-K+依赖式 ATP酶的活性，增大静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，促进脊髓冲动的产生和传导。最近的研究表明 MP的主要作用是抗脂质过氧化。新合成的非糖皮质激素药物21-氨基类固醇U-74006F(商品名Tirilazad mesylate),全名为： 21-〔4-(2、6-双-1-吡啶烷-4-嘧啶)-1-哌嗪〕-16α甲基孕烷-1、4、9(11)-三烯-3、20-二酮单甲烷磺酸盐，具有极强的抗脂质过氧化作用，大大超过了MP；还能和自由基作用，清除自由基；且无糖皮质激素的其它副作用。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅲ)结果报告，U-74006F静脉内每6 h使用2.5 mg.kg-1大剂量冲击并维持48 h，其疗效等同于MP，且潜在的副作用较小〔6〕。并有报道U-74006F对急性脊髓损伤恢复期(9天)的神经功能也有恢复作用。目前已有进一步的NASCIS试验来检测U-74006F及单涎神经节苷酯对自由基介导的脂质过氧化反应的抑制作用。
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2.2 神经节苷酯 神经节苷酯(ganglioside, Gg)是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖酯的唾液酸，在中枢神经系统内含量特别高。目前从哺乳类动物细胞膜上提取的Gg有70余种，主要用于脊髓损伤治疗的大多是从牛脑中提取出的GM1。GM1是目前ASCI临床治疗已应用较广泛的药物之一。Geisler等〔7〕用GM1治疗脊髓损伤患者，每天100 mg持续18～23天静脉滴注，1年后随访较对照组具有明显疗效。类似的报道较多，并有与MP联合应用有协同作用的报道。但其作用机制目前仍不明确，试验中GM1能在培养的神经细胞中传递与神经生长因子(NGF)相似的神经营养效应。推测可能主要通过：①稳定细胞膜结构和功能；②降低兴奋性氨基酸的神经毒性；③抑制一氧化氮合成酶，减少过量一氧化氮的生成；④调节NGF，为其发挥作用提供良好的环境，并可能与NGF结合或直接作用于细胞膜，使其发挥更强的作用，促进神经再生和恢复。而部分学者认为GM1无法阻止继发性损伤的进程，对急性脊髓损伤没有作用，其改善神经功能的作用主要是促进神经轴突和树突增生侧突，阻止神经逆行和顺行性变性，减少损伤细胞体的死亡，从而促进神经功能恢复。目前神经节苷酯治疗ASCI虽已在临床开展，但由于其机制仍不明确，研究仍在继续，因此其临床广泛应用也受到限制。
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2.3 阿片受体拮抗剂 脊髓损伤引起的内源性阿片肽释放是造成脊髓继发性损伤发生发展的重要机制之一，其中以强啡肽A(Dyn A)影响最大。脊髓损伤后损伤部位Dyn A含量升高同神经功能受损、神经组织形态学改变显著相关。实验动物蛛网膜下腔注射Dyn A可产生剂量依赖性瘫痪。大剂量阿片受体拮抗剂可以显著改善脊髓损伤预后，通过增加脊髓血流量、提高血压、维持离子平衡、改善能量代谢来实现神经功能的保护和恢复〔5，8〕。早期实验中应用的非特异性阿片受体拮抗剂纳络酮已广泛应用于临床，但疗效尚不一致。近年来的研究多集中在特异性κ受体拮抗剂上，脊髓损伤后在3种阿片受体κ、μ、δ受体中仅κ受体上调，特异性κ受体拮抗剂纳米芬(Nalmefene)和nor-BNI比非特异性阿片受体拮抗剂纳络酮能更好地保护肢体运动功能。Chen等〔9〕最近的研究显示伤后8h内应用阿片受体拮抗剂，脊髓功能才能得到最大程度的恢复。另外，利用促甲状腺素释放激素(TRH)作为特异性阿片受体拮抗剂治疗ASCI，可选择性阻断κ受体，无致痛作用；并且可以清除ASCI后产生的前列腺素及血小板激活因子，减小ASCI的继发性损伤程度，促进功能恢复，具有良好的临床应用前景。
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2.4 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 内生的兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid, EAA)在脊髓损伤后释放而造成的神经毒作用是ASCI后脊髓继发性损伤的又一重要机制。EAA(谷氨酸、天门冬氨酸、海仁藻氨酸、喹啉酸)是中枢神经系统的主要兴奋性神经介质。应用其受体拮抗剂治疗ASCI继发性损伤的研究近年来发展很快。目前已确认的神经系统的兴奋性氨基酸受体主要有N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口 恶唑丙酸(AMPA)受体、海仁藻(KA)受体、亲代谢受体(Metabotro pic Receptor)及L-AP4受体等。其中NMDA受体在脊髓损伤中为主要角色。 NMDA的竞争性拮抗剂D-APT和非竞争性拮抗剂美沙芬、氯胺酮、MK-801等在实验性脊髓损伤治疗中有显著的效果〔10，11〕，能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。但一些非竞争性拮抗剂：氯胺酮、MK-801等有较强的副作用，如抑制呼吸、升压反射等，临床应用受到限制。而另一些药物如镁剂、美沙芬等较为安全，可选作临床治疗。近年来对非NMDA受体的研究越来越受到重视,其实验研究多集中于2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)-quinoxaline(NBQX)，一种AMPA谷氨酸受体亚型的拮抗剂。Ollesa等〔12〕报道NBQX不仅可以减少兴奋性氨基酸对神经的损害，而且可以增加剩余的白质，包括下传通路的神经元的数量，其机制与NBQX可以快速和选择性诱导成纤维生长因子(FGF2)的mRNA水平上调有关。NBQX对神经元的保护作用已被多数学者肯定，认为作用优于MK-801，并极有可能应用于临床。其它的KA和AMPA受体拮抗剂如CNQX、DNQX、HFPA及AMOA等研究得相对较少。
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2.5 钙通道拮抗剂 细胞内Ca2+(intracellular calcium，[Ca2+]i)的超载在脊髓继发性损伤的发生机制中越来越受到重视。脊髓损伤后由于细胞膜结构和功能的破坏，使其对Ca2+的通透性增加，并导致Ca2+清除功能障碍，以致于Ca2+大量内流并在细胞内聚集。继发性损伤的许多病理机制如脊髓血流量减少、花生四烯酸代谢、氧自由基反应和兴奋性氨基酸的毒性作用等均可能与[Ca2+]i超载有密切关系。用含有高浓度的Ca2+溶液灌注脊髓，可诱发出与创伤一致的组织病理学和生化改变。目前有许多学者利用钙通道拮抗剂来阻止Ca2+的内流，以阻止继发性脊髓损伤的发展。目前临床常用的为尼莫地平0.05 mg.kg-1体重。但尼莫地平会引起平均动脉压下降。因此使用时务必要谨慎，辅以输血或加用血管收缩药物，以保证全身系统血压的稳定及局部的血流灌注。合并使用右旋糖酐可以增加脊髓血流(SCBF),同时还有维持血压等作用，可以更好地促进脊髓功能恢复。
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2.6 一氧化氮合成酶抑制剂 一氧化氮(NO)由一氧化氮合成酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)而合成，具有重要的生理调节功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。病理状态下NO具有神经毒性〔13〕,实验表明NO可能参与了继发性脊髓损伤的过程,应用NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)蛛网膜下腔注射，适当的剂量可明显减少神经元的死亡数目，减轻继发性损伤。但也有实验表明：大剂量的L-NAME持续抑制了NO的释放，可导致脊髓严重缺血，加重功能损害。说明NO在脊髓损伤中有毒性作用，同时也有改善脊髓血流，有利于神经功能恢复的作用。如何发挥其有利的一面而避免其毒性作用，有待于进一步研究。另外，一些细胞因子如胰岛素样生长因子(IGF-1)等可以减少NOS的上调，保护神经元免受损伤，是否可以运用于临床也尚需进一步研究。
2.7 抗氧化剂和自由基清除剂 已有大量实验支持损伤早期神经系统中有氧自由基增加和细胞膜脂质过氧化。脊髓损伤后氧自由基的增加和细胞膜脂质过氧化引起的自毁过程已被认为是脊髓继发性损伤重要的机制之一。氧自由基通过脂质过氧化损伤细胞膜的结构、流动性和通透性。使Na+-K+依赖式ATP酶、腺苷酸环化酶和细胞色素氧化酶系统迅速失活，细胞离子平衡丧失，细胞能量代谢失常，最终导致组织坏死和功能丧失。脊髓损伤后内源性抗氧化剂，如维生素E等明显减少或耗竭，预先给予抗氧化剂如维生素E、MP等可明显减轻组织损害。但由于需预先给药，限制了临床应用。近来Bozbuga等〔14〕报道长期服用维生素E可能对脊髓损伤的恢复有效。
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2.8 血小板激活因子拮抗剂 血小板激活因子(platelet activating factor,PAF)是生物活性极强的多功能脂质炎性介质，被认为是中枢神经损伤后继发性损伤的启动因子。 Frerichs等应用PAF受体拮抗剂BN50739预防脑外伤后神经继发性损伤，发现PAF受体拮抗剂能够减少神经组织坏死范围，降低血管壁的通透性，改善微循环。Faden应用PAF受体拮抗剂WEB2170治疗猫脊髓损伤，明显减轻组织水肿及钠离子的含量。PAF受体拮抗剂的作用可能是通过阻断PAF受体，间接抑制花生四烯酸代谢产物PGI2及TXA2的合成和释放，有效防止血管痉挛、血栓形成，同时抑制Ca2+大量内流、脂质过氧化反应及EAA的产生和释放，从而抑制继发性损伤的发生、发展。利用PAF受体拮抗剂治疗ASCI仍处实验研究阶段。
其它治疗ASCI的继发性损伤的临床及实验方法还有很多。如利尿剂、脱水剂；局部低温灌洗；高压氧治疗；东莨菪碱；花生四烯酸环氧酶和脂氧酶抑制剂；脑脊液引流以及细胞生长因子如神经营养因子(NTF)、成纤维细胞生长因子 (FGF2)等。但疗效尚无法肯定。总之，目前对脊髓继发性损伤机制及治疗的研究越来越被重视，将与脊髓损伤后的再生与修复一起成为脊髓损伤研究的重点。
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作者简介：王道新，男，56岁，教授，主任医师，硕士生导师，科主任。研究方向：脊柱脊髓损伤
参考文献
1 Tator CH, Fehlings MG. Review of the secondary injury theory mechanisms. J Neurosurg, 1991；75(1):15～26
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3 Bethea JR, Castro M, Keane RW， et al. Traumatic spinal cord injury induces nuclear factor-kappa B activation. J Neurosci, 1998；18(9):3251～3260
4 Harper GP, Banyard PJ, Sharpe PC. The International Spinal Research Trust＇s strategic approach to the development of treatments for the repair of spinal cord injury. Spinal Cord, 1996；34(8)：449～459
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6 Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR et al. Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. JAMA, 1997；277(20):1597～1604
7 Geisler FH, Dorsey FC, Coleman WP. Past and current clinical studies with GM-1 gangliosides in acute spinal cord injury. Ann Emerg Med, 1993；22(6):1 041～1 047
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8 Bracken MB, Holford TR. Effects of timing of methylprednisolone or naloxone administration on recovery of segmental and long-tract neurological function I NASCIS 2. J Neurosurg, 1993；79(4):500～507
9 Chen A, Xu XM,Kleitman N, et al. Methylprednisolone administration improves axonal regeneration into schwann cell grafts in transected adult rat thoracic spinal cord. Exp Weurol, 1996;138(2):261～276
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12 Ollesa P, Wrathall FJR, Mocchetti I. 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)-quinoxaline (NBQX) increases fibroblast growth factor mRNA levels after contusive spinal cord injury. Brain Res, 1998;782(1～2):306～309
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14 Bozbuga M, Izgi N, Canbolat A. The effects of chronic alpha-tocopherol administration on lipid peroxidation in an experimental model of acute spinal cord injury. Neurosurg Rev, 1998；21(1):36～42
1998-11-20收稿，1999-03-03修回, http://www.100md.com
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关键词：脊髓损伤； 甲泼尼龙； 神经节苷酯类
临床骨科杂志990347 【中图分类号】 R651.2； R977.11； R977.6
Advance in the treatment of secondary injury in acute spinal cord injury
Wang Daoxin,Li Xiang
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急性脊髓损伤 (acute spinal cord injury,ASCI ) 是致残率很高的疾病。如何采取更有效的措施降低脊髓损伤患者的致残率，提高治愈率, 减轻患者痛苦，提高其生活质量，成为骨科界面临的主要课题之一。随着CT和MRI等现代影像技术及电生理技术的应用，以及近20年来大量针对ASCI病理生理机制的研究，使得ASCI损伤机制的理论及治疗方法不断丰富和发展。作者就ASCI中继发性损伤的治疗及进展作一综述。
1 继发性损伤的机制
Allen早在1911年就首次提出了二期损伤理论，将急性脊髓损伤分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤是指受伤时由于骨折的移位、脱位引起椎间盘脱入椎管及骨折片刺入脊髓而造成的急性脊髓压迫、冲击、撕裂、挫裂及剪切伤，是在受伤的一瞬间由外力产生的决定性的、不可逆的损伤，无法针对其损伤机制进行有效的治疗。继发性损伤是脊髓原发性损伤之后由于各种因素引起的脊髓再损伤，所产生的脊髓损害远远超过了原发性损伤。Allen当时认为继发性损伤是由于出血及组织坏死后释放的毒性物质造成。此后，二期损伤理论被普遍接受并被不断发展。尤其是近十几年来，随着对脊髓损伤研究的不断深入，大量有关继发性损伤病理生理机制的学说被提出。这些学说成为脊髓损伤急性期治疗的理论基础。 Tator等〔1〕总结急性继发性脊髓损伤机制为：①血管机制：血管自动调节障碍，全身低血压(神经源性休克)，出血，微循环障碍，血流减少(血管痉挛、血栓形成)。②电解质改变：钙内流增加，钾外流增加，钠通透性增加。③生物化学机制：神经递质聚集(儿茶酚胺、兴奋性氨基酸)，花生四烯酸释放，自由基产生，前列腺素产生，过氧化脂质、内生阿片样物质产生。④水肿。⑤能量代谢障碍：ATP产生减少。近年来的研究显示，有强烈而持久缩血管作用的多肽——内皮素(ET)在ASCI的继发性损伤中可能起重要作用〔2〕。另外，多种基因在ASCI后表达的改变及其相互间的调控，在 ASCI的继发性脊髓损伤病理生理过程中发挥重要作用。c-fos、 c-jun等即刻早期基因(IEGs)以及神经生长因子(NGF)、热休克蛋白(HSP)、葡萄糖调节蛋白(GRPs)、细胞因子 IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等与脊髓继发性损伤的过程密切相关。核因子(Nuclear factor)-κB也有可能参与ASCI的继发性损伤的基因调控〔3〕。
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2 继发性损伤的治疗
由于继发性脊髓损伤的过程为渐进性，为药物或物理等方法治疗脊髓损伤提供了机会。研究表明，ASCI后继发性损伤所产生的脊髓损害远远超过了原发伤引起的形态学改变，及时有效的治疗可使病变局限，促进神经功能恢复。目前的研究多集中在如何阻止继发性损伤的发生和发展上。由于继发性脊髓损伤是多种机制综合作用的结果，因而针对各种机制均有不同的旨在逆转继发性脊髓损伤过程的治疗方法。有些治疗方案尚未应用于临床，但给临床治疗脊髓损伤带来了希望。国际脊髓研究信托基金会(ISRT)已确定，在急性损伤后用某些方法限制组织发生继发性损伤是脊髓损伤治疗中肯定的、有意义的进展〔4〕。
2.1 类固醇治疗 类固醇通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生，且是目前被明确肯定疗效的药物。 1990年美国第2次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅱ)结果报告，用超大剂量甲基强的松龙(Methylprednisolone， MP)，在伤后8h内应用，首先以30 mg.kg-1大剂量静脉内快速冲击，继之以5.4 mg.kg-1.h-1, 维持23 h。通过6周、6个月、1年随访，8 h内用MP治疗的患者与安慰剂组对照，其运动和感觉功能恢复有显著增加〔5〕。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅲ)结果进一步明确： ASCI患者在损伤3 h内应用MP治疗应维持24 h，3～8 h应用MP治疗应维持治疗48 h〔6〕。由于这一成功的研究结果，目前美国急性脊髓损伤患者均应用MP治疗方案。MP通过影响多种继发性损伤的发生机制来阻止继发性损伤的发生和发展。其作用主要有：①抑制炎症反应。②减轻水肿。③抑制血管活性、前列腺素活性，增加脊髓血流量。④抑制氧自由基及脂质过氧化反应，稳定细胞膜和溶酶体膜。⑤逆转细胞内Ca2+聚集。⑥增加 Na+-K+依赖式 ATP酶的活性，增大静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，促进脊髓冲动的产生和传导。最近的研究表明 MP的主要作用是抗脂质过氧化。新合成的非糖皮质激素药物21-氨基类固醇U-74006F(商品名Tirilazad mesylate),全名为： 21-〔4-(2、6-双-1-吡啶烷-4-嘧啶)-1-哌嗪〕-16α甲基孕烷-1、4、9(11)-三烯-3、20-二酮单甲烷磺酸盐，具有极强的抗脂质过氧化作用，大大超过了MP；还能和自由基作用，清除自由基；且无糖皮质激素的其它副作用。1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS-Ⅲ)结果报告，U-74006F静脉内每6 h使用2.5 mg.kg-1大剂量冲击并维持48 h，其疗效等同于MP，且潜在的副作用较小〔6〕。并有报道U-74006F对急性脊髓损伤恢复期(9天)的神经功能也有恢复作用。目前已有进一步的NASCIS试验来检测U-74006F及单涎神经节苷酯对自由基介导的脂质过氧化反应的抑制作用。
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2.2 神经节苷酯 神经节苷酯(ganglioside, Gg)是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖酯的唾液酸，在中枢神经系统内含量特别高。目前从哺乳类动物细胞膜上提取的Gg有70余种，主要用于脊髓损伤治疗的大多是从牛脑中提取出的GM1。GM1是目前ASCI临床治疗已应用较广泛的药物之一。Geisler等〔7〕用GM1治疗脊髓损伤患者，每天100 mg持续18～23天静脉滴注，1年后随访较对照组具有明显疗效。类似的报道较多，并有与MP联合应用有协同作用的报道。但其作用机制目前仍不明确，试验中GM1能在培养的神经细胞中传递与神经生长因子(NGF)相似的神经营养效应。推测可能主要通过：①稳定细胞膜结构和功能；②降低兴奋性氨基酸的神经毒性；③抑制一氧化氮合成酶，减少过量一氧化氮的生成；④调节NGF，为其发挥作用提供良好的环境，并可能与NGF结合或直接作用于细胞膜，使其发挥更强的作用，促进神经再生和恢复。而部分学者认为GM1无法阻止继发性损伤的进程，对急性脊髓损伤没有作用，其改善神经功能的作用主要是促进神经轴突和树突增生侧突，阻止神经逆行和顺行性变性，减少损伤细胞体的死亡，从而促进神经功能恢复。目前神经节苷酯治疗ASCI虽已在临床开展，但由于其机制仍不明确，研究仍在继续，因此其临床广泛应用也受到限制。
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2.3 阿片受体拮抗剂 脊髓损伤引起的内源性阿片肽释放是造成脊髓继发性损伤发生发展的重要机制之一，其中以强啡肽A(Dyn A)影响最大。脊髓损伤后损伤部位Dyn A含量升高同神经功能受损、神经组织形态学改变显著相关。实验动物蛛网膜下腔注射Dyn A可产生剂量依赖性瘫痪。大剂量阿片受体拮抗剂可以显著改善脊髓损伤预后，通过增加脊髓血流量、提高血压、维持离子平衡、改善能量代谢来实现神经功能的保护和恢复〔5，8〕。早期实验中应用的非特异性阿片受体拮抗剂纳络酮已广泛应用于临床，但疗效尚不一致。近年来的研究多集中在特异性κ受体拮抗剂上，脊髓损伤后在3种阿片受体κ、μ、δ受体中仅κ受体上调，特异性κ受体拮抗剂纳米芬(Nalmefene)和nor-BNI比非特异性阿片受体拮抗剂纳络酮能更好地保护肢体运动功能。Chen等〔9〕最近的研究显示伤后8h内应用阿片受体拮抗剂，脊髓功能才能得到最大程度的恢复。另外，利用促甲状腺素释放激素(TRH)作为特异性阿片受体拮抗剂治疗ASCI，可选择性阻断κ受体，无致痛作用；并且可以清除ASCI后产生的前列腺素及血小板激活因子，减小ASCI的继发性损伤程度，促进功能恢复，具有良好的临床应用前景。
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2.4 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 内生的兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid, EAA)在脊髓损伤后释放而造成的神经毒作用是ASCI后脊髓继发性损伤的又一重要机制。EAA(谷氨酸、天门冬氨酸、海仁藻氨酸、喹啉酸)是中枢神经系统的主要兴奋性神经介质。应用其受体拮抗剂治疗ASCI继发性损伤的研究近年来发展很快。目前已确认的神经系统的兴奋性氨基酸受体主要有N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口 恶唑丙酸(AMPA)受体、海仁藻(KA)受体、亲代谢受体(Metabotro pic Receptor)及L-AP4受体等。其中NMDA受体在脊髓损伤中为主要角色。 NMDA的竞争性拮抗剂D-APT和非竞争性拮抗剂美沙芬、氯胺酮、MK-801等在实验性脊髓损伤治疗中有显著的效果〔10，11〕，能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。但一些非竞争性拮抗剂：氯胺酮、MK-801等有较强的副作用，如抑制呼吸、升压反射等，临床应用受到限制。而另一些药物如镁剂、美沙芬等较为安全，可选作临床治疗。近年来对非NMDA受体的研究越来越受到重视,其实验研究多集中于2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)-quinoxaline(NBQX)，一种AMPA谷氨酸受体亚型的拮抗剂。Ollesa等〔12〕报道NBQX不仅可以减少兴奋性氨基酸对神经的损害，而且可以增加剩余的白质，包括下传通路的神经元的数量，其机制与NBQX可以快速和选择性诱导成纤维生长因子(FGF2)的mRNA水平上调有关。NBQX对神经元的保护作用已被多数学者肯定，认为作用优于MK-801，并极有可能应用于临床。其它的KA和AMPA受体拮抗剂如CNQX、DNQX、HFPA及AMOA等研究得相对较少。
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2.5 钙通道拮抗剂 细胞内Ca2+(intracellular calcium，[Ca2+]i)的超载在脊髓继发性损伤的发生机制中越来越受到重视。脊髓损伤后由于细胞膜结构和功能的破坏，使其对Ca2+的通透性增加，并导致Ca2+清除功能障碍，以致于Ca2+大量内流并在细胞内聚集。继发性损伤的许多病理机制如脊髓血流量减少、花生四烯酸代谢、氧自由基反应和兴奋性氨基酸的毒性作用等均可能与[Ca2+]i超载有密切关系。用含有高浓度的Ca2+溶液灌注脊髓，可诱发出与创伤一致的组织病理学和生化改变。目前有许多学者利用钙通道拮抗剂来阻止Ca2+的内流，以阻止继发性脊髓损伤的发展。目前临床常用的为尼莫地平0.05 mg.kg-1体重。但尼莫地平会引起平均动脉压下降。因此使用时务必要谨慎，辅以输血或加用血管收缩药物，以保证全身系统血压的稳定及局部的血流灌注。合并使用右旋糖酐可以增加脊髓血流(SCBF),同时还有维持血压等作用，可以更好地促进脊髓功能恢复。
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2.6 一氧化氮合成酶抑制剂 一氧化氮(NO)由一氧化氮合成酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)而合成，具有重要的生理调节功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。病理状态下NO具有神经毒性〔13〕,实验表明NO可能参与了继发性脊髓损伤的过程,应用NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)蛛网膜下腔注射，适当的剂量可明显减少神经元的死亡数目，减轻继发性损伤。但也有实验表明：大剂量的L-NAME持续抑制了NO的释放，可导致脊髓严重缺血，加重功能损害。说明NO在脊髓损伤中有毒性作用，同时也有改善脊髓血流，有利于神经功能恢复的作用。如何发挥其有利的一面而避免其毒性作用，有待于进一步研究。另外，一些细胞因子如胰岛素样生长因子(IGF-1)等可以减少NOS的上调，保护神经元免受损伤，是否可以运用于临床也尚需进一步研究。
2.7 抗氧化剂和自由基清除剂 已有大量实验支持损伤早期神经系统中有氧自由基增加和细胞膜脂质过氧化。脊髓损伤后氧自由基的增加和细胞膜脂质过氧化引起的自毁过程已被认为是脊髓继发性损伤重要的机制之一。氧自由基通过脂质过氧化损伤细胞膜的结构、流动性和通透性。使Na+-K+依赖式ATP酶、腺苷酸环化酶和细胞色素氧化酶系统迅速失活，细胞离子平衡丧失，细胞能量代谢失常，最终导致组织坏死和功能丧失。脊髓损伤后内源性抗氧化剂，如维生素E等明显减少或耗竭，预先给予抗氧化剂如维生素E、MP等可明显减轻组织损害。但由于需预先给药，限制了临床应用。近来Bozbuga等〔14〕报道长期服用维生素E可能对脊髓损伤的恢复有效。
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2.8 血小板激活因子拮抗剂 血小板激活因子(platelet activating factor,PAF)是生物活性极强的多功能脂质炎性介质，被认为是中枢神经损伤后继发性损伤的启动因子。 Frerichs等应用PAF受体拮抗剂BN50739预防脑外伤后神经继发性损伤，发现PAF受体拮抗剂能够减少神经组织坏死范围，降低血管壁的通透性，改善微循环。Faden应用PAF受体拮抗剂WEB2170治疗猫脊髓损伤，明显减轻组织水肿及钠离子的含量。PAF受体拮抗剂的作用可能是通过阻断PAF受体，间接抑制花生四烯酸代谢产物PGI2及TXA2的合成和释放，有效防止血管痉挛、血栓形成，同时抑制Ca2+大量内流、脂质过氧化反应及EAA的产生和释放，从而抑制继发性损伤的发生、发展。利用PAF受体拮抗剂治疗ASCI仍处实验研究阶段。
其它治疗ASCI的继发性损伤的临床及实验方法还有很多。如利尿剂、脱水剂；局部低温灌洗；高压氧治疗；东莨菪碱；花生四烯酸环氧酶和脂氧酶抑制剂；脑脊液引流以及细胞生长因子如神经营养因子(NTF)、成纤维细胞生长因子 (FGF2)等。但疗效尚无法肯定。总之，目前对脊髓继发性损伤机制及治疗的研究越来越被重视，将与脊髓损伤后的再生与修复一起成为脊髓损伤研究的重点。
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作者简介：王道新，男，56岁，教授，主任医师，硕士生导师，科主任。研究方向：脊柱脊髓损伤
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1998-11-20收稿，1999-03-03修回, http://www.100md.com