己酮可可碱的抗肝纤维化作用
作者：伍严安 孔宪涛
单位：第二军医大学附属长征医院实验科 上海市 200003
关键词：己酮可可碱/药理学；肝硬化/治疗；星形细胞；胶原/生物合成
世界化人消化杂志990328
中国图书资料分类号 R575
Subject headings pentoxifylling/pharmacology; liver cirrhosis/therapy; stellate cell; collagen/biosynthesis
己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX)是甲基黄嘌呤theobromine的衍生物，其能恢复和增强红细胞的变形能力，增加纤溶活性，降低血浆粘滞度，抑制血小板聚集性，从而增加动脉和毛细血管流量，改善脑和四肢的血液循环，用于治疗脑血管和外周血管疾病. PTX副作用小，临床用药安全[1]. 近几年来，国外实验研究显示PTX具有显著的抗肝纤维化作用，本文就此做一综述.
, 百拇医药
1 肝纤维化机制研究
当代肝纤维化机制研究的重要进展之一，是揭示了肝星形细胞(HSC)在坏死性炎症刺激下(或在塑料表面培养时自发地)被“激活”. 在炎症因子刺激下，受损的肝细胞，内皮细胞，Kupffer细胞和聚集的血小板释放转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等细胞因子，以旁分泌途径刺激HSC转化为肌样成纤维细胞(MFB)并增殖，后者表达、合成和分泌胶原蛋白(胶原)、葡糖胺(GL)物质、纤连蛋白(FN)、层连蛋白等细胞外基质成分. MFB本身亦分泌TGF-β，TGF-α，FGF等细胞因子，形成对本身的自分泌刺激，同时激活其他尚未转化的HSC转化为MFB[2].
2 PTX抗肝纤维化的体外研究
最初发现PTX有抗纤维化作用是在人皮肤成纤维细胞(FB)培养的实验中. PTX能抑制后者的生长，并显著减少其产生胶原，GL物质和FN[3]. Windmeier和Gressner[4，5]从1994年开始研究肝纤维化过程中PTX对HSC和MFB的作用. 在细胞培养中，大鼠MFB和HSC均能剂量依赖地被PTX所抑制，但MFB(IC50 50mg/L)比HSC(IC50 500mg/L)敏感10倍. 提示与纤维化关系更密切的MFB更易受PTX作用. PTX能够延迟HSC转化为MFB.
, 百拇医药
在另一小组的实验中，PTX明显地减少培养的人MFB的增殖活性(50mg/L抑制54%)，同时还减少Ⅰ型和Ⅲ型前胶原的mRNA(100mg/L时减少24%，500mg/L时减少67%)，说明PTX可以在翻译前水平影响胶原的产生[6]. Pinzani et al[7]报道，在人HSC培养中，PTX(1.0mg/L～100mg/L)呈剂量依赖地减少PDGF二聚体(AA，AB，BB)和碱性FGF诱导的丝裂作用. PDGF诱导的磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原激活的蛋白激酶仍不受PTX影响. PTX减少Ⅰ型前胶原在细胞培养上清中基础的和TGF-β刺激的分泌，但并不影响细胞内的蛋白水平. 因此其推测PTX可能增加细胞内Ⅰ型前胶原的降解. Preaux et al[6]报道PTX不影响释放到培养基中的金属蛋白酶的活性，也不影响后者特异性mRNA的表达. 但Romanelli et al[8]观察到PTX显著减少金属蛋白酶1(MMP-1)组织抑制物的mRNA，这使培养上清中基础的和TGF-β刺激后的“有活性的”MMP-1增加，其认为PTX对人HSC的抗纤维化作用主要是加强细胞外胶原的降解，而不是减少胶原合成. 猪HSC培养中，PTX及其在体内的代谢产物羟己酮可可碱(HPTX)都能抑制PDGF-BB刺激的胶原合成，但HPTX的作用比PTX更强(IC50 PTX 100mg/L； IC50 HPTX 50mg/L)[9]，现在认为，HPTX是在体内发挥作用的主要形式. 与对皮肤FB的作用[3]不同的是，PTX对MFB合成GL，FN并无明显影响[4，5]，这是因为这两种细胞在生理与病理特征上均有很大差异.
, 百拇医药
3 PTX抗肝纤维化的活体研究
有一些研究显示PTX防止肝纤维化动物模型的组织改变. 对猪持续给予低剂量的黄磷，同时给予PTX，可以减少其肝脏的纤维化改变，而在没有用PTX的动物的肝切片中，胶原浓度明显升高[10]. 测定肝羟脯氨酸显示，在因胆道梗阻发生胆汁性肝纤维化的大鼠中，PTX减少肝胶原沉积[11]. 但也有报道认为PTX在胆管结扎的大鼠的肝纤维化模型中无抗纤维化作用[12]. 在晚期胆汁性肝硬变大鼠中，PTX也无效[11].
4 PTX对肝细胞的保护作用
除了抗肝纤维化，PTX还有保护肝细胞的作用. PTX对长期低温保存的鼠肝有保护肝功能，预防肝损伤的作用[13]. 在大鼠出血性休克后，PTX能重建肝血流，可能是通过纠正损伤的肝微血管出血所起的作用[14]. 在结晶复苏期及之后，灌注PTX可以重建出血后受抑制的肝细胞功能，并显著降低血循环中炎症因子TNF-α和白介素-6的水平[15]. 大鼠原位肝移植后对移植物受者给予PTX可以预防移植失败以及由于肝脏保存和再灌注损伤导致的死亡[16]. PTX减少正常热缺血和再灌注后的肝损伤并改善成活. 在大鼠肝保存模型中，PTX抑制Kupffer细胞产生超氧离子和TNF-α[17]. 故可推测，除血液动力学的改善外，PTX对肝移植的保护作用，与抑制Kupffer细胞活性，从而减少TNF-α的释放有关. 在用黄磷诱导猪的肝损伤时，PTX可预防γ-GT，ALP等肝损伤指标的升高和血清清蛋白水平的下降[10]. 此外，对甲肝或乙肝患者给予PTX， 对脂类代谢、减小肝肿大和缩短黄疸期均有有利作用[18].
, 百拇医药
5 PTX抗肝纤维化的作用机制
这一机制很复杂，目前并没有搞清. 已明确环磷酸腺苷(cAMP)途径的激活能抑制PDGF刺激的HSC增殖；而已有实验显示PTX抑制PDGF对HSC增殖的刺激作用[7]，而且增加HSC的细胞内cAMP水平[19]，故cAMP升高可能是PTX抑制HSC增殖的基本机制. 但也有研究提示，虽然PTX能抑制磷酸二酯酶的活性，但PTX在活体中阻断HSC的激活并不依赖此作用，而是通过干扰氧化应激放大系统，以及抑制NF-κB和c-myb的激活来起到这一作用的[20]. PTX还抑制PDGF刺激的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase)的活性，并抑制PDGF增高胞质游离钙的作用[19]. 另外，PTX可能介导TGF-β，PDGF等细胞因子网之间复杂的相互作用[6-8]. 其确切的机制还有待今后研究.
, 百拇医药
小结 实验研究显示PTX在4个方面抑制肝纤维化机制中的基本反应. ①抑制HSC转化为激活的MFB. ②抑制HSC和MFB增殖，尤其对后者的抑制更明显. ③减少胶原合成和分泌，并可能促进其降解. ④保护肝细胞.
当今对抗肝纤维化药物的研究，常因药物严重的毒副作用而停留在细胞培养和实验性肝纤维化模型中，难以在临床使用，有一些则是临床疗效不确定. PTX良好的抗肝纤维化效果及其极低的副作用为人们带来了新希望. 如在进一步研究其抗肝纤维化机制的基础上，进行临床研究，PTX将可能成为临床预防和治疗肝纤维化的有用药物.
通讯作者 伍严安
6 参考文献
[1] Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drug, 1987;34:50-97
, 百拇医药
[2] Gressner AM. Perisinusoidal lipocytes and fibrogenesis. Gut, 1994;35:1331-1333
[3] Berman B, Duncan MR. Pentoxifylline inhibits normal human dermal fibroblast in vitro proliferation, collagen, glycosaminoglycan, and fibronectin production, and increases collagenase activity. J Invest Dermatol, 1989;92:605-610
[4] Windmeier C, Gressner AM. Transformation into myofibroblasts sensitizes Ito-cells for the inhibitory effect of pentoxifylline. Eue J Cell Biol, 1994;64(Suppl 40):64
, 百拇医药
[5] Windmeier C, Gressner AM. Effect of pentoxifylline on the fibrogenic functions of cultured rat liver fat-storing cells and myofibroblasts. Biochem Pharmacol, 1996;51:577-584
[6] Preaux AM, Mallat A, Rosenbaum J, Zafrani E, Mavier P. Pentoxifylline inhibits growth and collagen synthesis of cultured human hepatic myofibroblast-like cells. Hepatology, 1997;26:315-322
[7] Pinzani M, DeFranco R, Caligiuri A, Gentilini A, Casini A, Carloni V, Marra F.Cellular basis for the use of pentoxifylline (PTX) as a potential antifibroge nic agent. J Hepatol, 1995;23(Supp1 1):81A
, http://www.100md.com
[8] Romanelli RG, Caligiuri A, Carloni V, DeFranco R, Montalto P, Ceni E, Casini A, Gentilini P, Pinzani M. Effect of pentoxifylline on the degradation of procollagen type Ⅰ produced by human hepatic stellate cells in response to transforming growth factor-β 1. Br J Pharmacol, 1997;122:1047-1054
[9] Isbrucker RA, Pterson TC. Effect of PDGF, pentoxifylline and metabolite-1 on collagen production in porcine hepatic stellate cells. Hepatology, 1995;22:280A
, 百拇医药
[10] Peterson TC. Pentoxifylline prevents fibrosis in an animal model and inhibits platelet-derived groth factor-driven proliferation of fibroblasts. Hepatology, 1993;17:486-493
[11] Boigk G, Raetsch C, Stoeter L, Waldschmidt J, Herbst H, Riecken EO, Schuppan D. Antifibrotic effect of pentoxifylline in rat biliary fibrosis due to bile duct obstruction. J Hepatol, 1995;23(Suppl 1):142
[12] Oberti F, Pilette C, Rifflet H, Maiga MY, Moreau A, Gallois Y, Girault A, le-Bouil A, Le-Jeune JJ, Saumet JL, Feldmann G, Cales P. Effects of simvaslatin, pentoxifylline and spironolactone on hepatic fibrosis and portal hypertension in rats with bile duct ligation. J Hepatol, 1997;26:1363-1371
, http://www.100md.com
[13] Chazouilleres O, Ballet F, Chretien Y, Marteau P, Rey C, Maillard D, Poupon R. Protective effect of vasodilators on liver function after long hypothermic preservation: a study in the isolated perfused rat liver. Hepatology, 1989;9:824-829
[14] Flynn WJ, Cryer HG, Garrison RN. Pentoxifylline but not saralasin restores hepatic blood flow after resuscitation from hemorrhagic shock. J Surg Res, 1991;50:616-621
[15] Wang P, Ba ZF, Morrison MH, Ayala A, Chaudry IH. Mechanism of the beneficial effects of pentoxifylline on hepatocellular function after trauma hemorrhaga and resuscitation. Surgery, 1992;112:451-458
, 百拇医药
[16] Bachmann S, Caldwell-Kenkel JC, Currin RT, Tanaka Y, Takei Y, Marzi I, Thurman RG, Lemasters JJ. Ultrastructural correlates of liver graft failure from storage injury: studies of graft protection by Carolina rinse solution and pentoxifylline. Transplant Proc, 1993;25:1620-1624
[17] Kozaki K, Egawa H, Bermudez L, Feduska NJ, So S, Esquivel CO. Pentoxifylline inhibits production of superoxide anion and tumor necrosis factor by Kupffer cells in rat liver preservation. Transplant Proc, 1993;25:3025-3026
, http://www.100md.com
[18] Vasilev VS, Pronko NV. Use of trental in combined treatment of viral hepatitis. Klin Med Mosk, 1990;68:69-70
[19] Pinzani M, Marra F, Caligiuri A, DeFranco R, Gentilini A, Failli P, Gentilini P. Inhibition by pentoxifylline of extracellular signal-regulated kinase activation by platelet-derived growth factor in hepatic stellate cells. Br J Pharmacol, 1996;119:1117-1124
[20] Lee KS, Cottam HB, Houglum K, Wasson DB, Carson D, Chojkier M. Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity. Am J Physiol, 1997;273:G1094-1100
收稿日期 1998-11-09 修回日期 1998-12-30, 百拇医药
单位：第二军医大学附属长征医院实验科 上海市 200003
关键词：己酮可可碱/药理学；肝硬化/治疗；星形细胞；胶原/生物合成
世界化人消化杂志990328
中国图书资料分类号 R575
Subject headings pentoxifylling/pharmacology; liver cirrhosis/therapy; stellate cell; collagen/biosynthesis
己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX)是甲基黄嘌呤theobromine的衍生物，其能恢复和增强红细胞的变形能力，增加纤溶活性，降低血浆粘滞度，抑制血小板聚集性，从而增加动脉和毛细血管流量，改善脑和四肢的血液循环，用于治疗脑血管和外周血管疾病. PTX副作用小，临床用药安全[1]. 近几年来，国外实验研究显示PTX具有显著的抗肝纤维化作用，本文就此做一综述.
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1 肝纤维化机制研究
当代肝纤维化机制研究的重要进展之一，是揭示了肝星形细胞(HSC)在坏死性炎症刺激下(或在塑料表面培养时自发地)被“激活”. 在炎症因子刺激下，受损的肝细胞，内皮细胞，Kupffer细胞和聚集的血小板释放转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等细胞因子，以旁分泌途径刺激HSC转化为肌样成纤维细胞(MFB)并增殖，后者表达、合成和分泌胶原蛋白(胶原)、葡糖胺(GL)物质、纤连蛋白(FN)、层连蛋白等细胞外基质成分. MFB本身亦分泌TGF-β，TGF-α，FGF等细胞因子，形成对本身的自分泌刺激，同时激活其他尚未转化的HSC转化为MFB[2].
2 PTX抗肝纤维化的体外研究
最初发现PTX有抗纤维化作用是在人皮肤成纤维细胞(FB)培养的实验中. PTX能抑制后者的生长，并显著减少其产生胶原，GL物质和FN[3]. Windmeier和Gressner[4，5]从1994年开始研究肝纤维化过程中PTX对HSC和MFB的作用. 在细胞培养中，大鼠MFB和HSC均能剂量依赖地被PTX所抑制，但MFB(IC50 50mg/L)比HSC(IC50 500mg/L)敏感10倍. 提示与纤维化关系更密切的MFB更易受PTX作用. PTX能够延迟HSC转化为MFB.
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在另一小组的实验中，PTX明显地减少培养的人MFB的增殖活性(50mg/L抑制54%)，同时还减少Ⅰ型和Ⅲ型前胶原的mRNA(100mg/L时减少24%，500mg/L时减少67%)，说明PTX可以在翻译前水平影响胶原的产生[6]. Pinzani et al[7]报道，在人HSC培养中，PTX(1.0mg/L～100mg/L)呈剂量依赖地减少PDGF二聚体(AA，AB，BB)和碱性FGF诱导的丝裂作用. PDGF诱导的磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原激活的蛋白激酶仍不受PTX影响. PTX减少Ⅰ型前胶原在细胞培养上清中基础的和TGF-β刺激的分泌，但并不影响细胞内的蛋白水平. 因此其推测PTX可能增加细胞内Ⅰ型前胶原的降解. Preaux et al[6]报道PTX不影响释放到培养基中的金属蛋白酶的活性，也不影响后者特异性mRNA的表达. 但Romanelli et al[8]观察到PTX显著减少金属蛋白酶1(MMP-1)组织抑制物的mRNA，这使培养上清中基础的和TGF-β刺激后的“有活性的”MMP-1增加，其认为PTX对人HSC的抗纤维化作用主要是加强细胞外胶原的降解，而不是减少胶原合成. 猪HSC培养中，PTX及其在体内的代谢产物羟己酮可可碱(HPTX)都能抑制PDGF-BB刺激的胶原合成，但HPTX的作用比PTX更强(IC50 PTX 100mg/L； IC50 HPTX 50mg/L)[9]，现在认为，HPTX是在体内发挥作用的主要形式. 与对皮肤FB的作用[3]不同的是，PTX对MFB合成GL，FN并无明显影响[4，5]，这是因为这两种细胞在生理与病理特征上均有很大差异.
, 百拇医药
3 PTX抗肝纤维化的活体研究
有一些研究显示PTX防止肝纤维化动物模型的组织改变. 对猪持续给予低剂量的黄磷，同时给予PTX，可以减少其肝脏的纤维化改变，而在没有用PTX的动物的肝切片中，胶原浓度明显升高[10]. 测定肝羟脯氨酸显示，在因胆道梗阻发生胆汁性肝纤维化的大鼠中，PTX减少肝胶原沉积[11]. 但也有报道认为PTX在胆管结扎的大鼠的肝纤维化模型中无抗纤维化作用[12]. 在晚期胆汁性肝硬变大鼠中，PTX也无效[11].
4 PTX对肝细胞的保护作用
除了抗肝纤维化，PTX还有保护肝细胞的作用. PTX对长期低温保存的鼠肝有保护肝功能，预防肝损伤的作用[13]. 在大鼠出血性休克后，PTX能重建肝血流，可能是通过纠正损伤的肝微血管出血所起的作用[14]. 在结晶复苏期及之后，灌注PTX可以重建出血后受抑制的肝细胞功能，并显著降低血循环中炎症因子TNF-α和白介素-6的水平[15]. 大鼠原位肝移植后对移植物受者给予PTX可以预防移植失败以及由于肝脏保存和再灌注损伤导致的死亡[16]. PTX减少正常热缺血和再灌注后的肝损伤并改善成活. 在大鼠肝保存模型中，PTX抑制Kupffer细胞产生超氧离子和TNF-α[17]. 故可推测，除血液动力学的改善外，PTX对肝移植的保护作用，与抑制Kupffer细胞活性，从而减少TNF-α的释放有关. 在用黄磷诱导猪的肝损伤时，PTX可预防γ-GT，ALP等肝损伤指标的升高和血清清蛋白水平的下降[10]. 此外，对甲肝或乙肝患者给予PTX， 对脂类代谢、减小肝肿大和缩短黄疸期均有有利作用[18].
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5 PTX抗肝纤维化的作用机制
这一机制很复杂，目前并没有搞清. 已明确环磷酸腺苷(cAMP)途径的激活能抑制PDGF刺激的HSC增殖；而已有实验显示PTX抑制PDGF对HSC增殖的刺激作用[7]，而且增加HSC的细胞内cAMP水平[19]，故cAMP升高可能是PTX抑制HSC增殖的基本机制. 但也有研究提示，虽然PTX能抑制磷酸二酯酶的活性，但PTX在活体中阻断HSC的激活并不依赖此作用，而是通过干扰氧化应激放大系统，以及抑制NF-κB和c-myb的激活来起到这一作用的[20]. PTX还抑制PDGF刺激的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase)的活性，并抑制PDGF增高胞质游离钙的作用[19]. 另外，PTX可能介导TGF-β，PDGF等细胞因子网之间复杂的相互作用[6-8]. 其确切的机制还有待今后研究.
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小结 实验研究显示PTX在4个方面抑制肝纤维化机制中的基本反应. ①抑制HSC转化为激活的MFB. ②抑制HSC和MFB增殖，尤其对后者的抑制更明显. ③减少胶原合成和分泌，并可能促进其降解. ④保护肝细胞.
当今对抗肝纤维化药物的研究，常因药物严重的毒副作用而停留在细胞培养和实验性肝纤维化模型中，难以在临床使用，有一些则是临床疗效不确定. PTX良好的抗肝纤维化效果及其极低的副作用为人们带来了新希望. 如在进一步研究其抗肝纤维化机制的基础上，进行临床研究，PTX将可能成为临床预防和治疗肝纤维化的有用药物.
通讯作者 伍严安
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收稿日期 1998-11-09 修回日期 1998-12-30, 百拇医药