抗哮喘药物的临床应用与展望
作者：唐 芳 湛建国
单位：湖南医科大学附二院药剂科 长沙 410011
关键词：
哮喘是常见的慢性呼吸道疾病 哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，近年来发病率、病死率均呈增高趋势。哮喘主要特征为气道高反应性(BHR)。药物治疗的主要目的是消除气道基本炎症病变，缓解气体阻塞〔1，3〕。
1 抗哮喘药物临床应用现状
治疗哮喘的药物主要包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂、黄嘌呤类药物、糖皮质激素、抗过敏性药物、介质拮抗剂等。其中糖皮质激素具有抗炎和抗免疫作用，成为消除气道慢性炎症和降低气道高反应的最佳药物，吸入剂疗效高，不良反应小，列为防治哮喘第1线药物〔2，5〕。
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1.1 抗胆碱能药物〔4，5〕 这类药物具有抗组织胺和阻抑胆碱受体，降低环磷鸟苷(cGMP)水平，舒张气管平滑肌，减少气道粘液分泌的作用，对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘均有较好的疗效，但比β2-受体激动剂起效慢，最大作用强度较小，对周围气道较弱，对重症哮喘作用较差，一般作为二线药物支气管扩张剂)。例如阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧化托溴铵(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。
1.2 β2-受体激动剂〔5〕 β2-受体激动剂是目前最有效的支气管扩张药，通过激活平滑肌细胞腺苷酸环化酶促进cAMP合成，激活cAMP蛋白激酶，使一些功能蛋白质磷酸化，以及通过降低细胞内游离Ca2+等机制，舒张平滑肌，起效快，但缺乏抗炎作用，长期过量使用可造成气管反应增多，出现致命性副作用。临床应用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)等短效、中效制剂、福莫特罗(formaoterol)、沙美特罗(salmeterol)长效吸入制剂。
, 百拇医药
1.3 黄嘌呤类药物〔2，6〕 黄嘌呤类药物具有较弱的抗炎活性及非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，具有很强的腺苷受体拮抗活性，致使其有效治疗指数很窄。茶碱类对夜间发作的哮喘患者有较好的疗效。茶碱缓释剂是目前最常用的支气管解痉剂，是中度哮喘的首选药物。正在临床验证的登布茶碱(denbufullin)是第一个有PDEIV选择活性，而无明显腺苷受体活性的黄嘌呤化合物。
1.4 糖皮质激素〔7〕 糖皮质激素具有抗炎、抑制组织胺的释放、抑制PDE的活性、阻断儿茶酚胺等作用，在治疗哮喘中起到十分重要的作用。试验证明，长期糖皮质激素吸入疗法可减少或根治哮喘发作，减少气道反应和病死率；缺点是口服制剂不良反应严重，吸入剂病人依从性差。临床应用吸入剂有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone,长效)；口服剂有强的松、地塞米松、强的松龙；注射剂有甲泼尼龙、氢化可的松及琥珀酸氢化可的松等。
, 百拇医药
1.5 抗过敏药物〔2，5〕 这类药物主要有色甘酸钠和奈多罗米钠(nedoeromil sodium)，用于因过敏原和运动引起的哮喘发作或季节性哮喘，多作为儿童平喘药、预防用药，是目前最有效的非类固醇性气道抗炎药物。同类产品还有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。
1.6 介质拮抗剂及其他〔8～12〕 组胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介质，是参与哮喘的主要炎性介质，其拮抗剂有助于缓解和控制哮喘。目前抗组胺药有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、环氧酶抑制剂氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌类衍生物AA-2414(TXA2)、奥扎格雷(ozagrel，对血栓素合成酶抑制作用强)、PAF抑制剂银杏苦内酯类、米索前列醇(misoprostol, PGE1拮抗剂，通过抑制环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，主要用于预防和治疗因NSAIDS引起的胃溃疡和十二指肠溃疡等。
, 百拇医药
钾通道开放剂克罗卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘药，能扩张支气管，又能抑制气道活动亢进。美舒宁(磺酰类非甾体抗炎药)通过许多机制包括选择性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制组织胺从人嗜碱性粒细胞和肥大细胞的释放控制哮喘。此外，临床还在试用甲氨喋呤、秋水仙碱、羟基氯喹，α1-受体吸入剂、肝素吸入、金制剂，静脉注射硫酸镁或大剂量免疫球蛋白来缓解哮喘。
2 抗哮喘药物展望
2.1 PEDⅣ抑制剂〔13〕 PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制剂使细胞内cAMP和cGMP含量增加，激活特异性蛋白级联磷酸化，引发多种功能性反应。已确定的7种PDE同功酶中PDEⅣ受到特别关注。因为与哮喘密切相关的炎性细胞中PDEⅣ是主要的同功酶，其抑制剂能有效地减弱其活性。PDEⅣ抑制剂具有抑制介质释放与平滑肌的舒张、抑制微血管渗漏、抑制炎性细胞蓄积、抑制支气管的高反应性等作用，主要副作用是引起恶心、呕吐。国外正在临床试验的PDEⅣ抑制剂有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。
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2.2 白介素拮抗剂〔14〕 IL-4、IL-5、IL-8对哮喘的炎症起着重要作用。IL-8能趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤细胞到达炎症部位，引起炎症或变态反应。IL-4、IL-5也能促进炎症的产生。因此，开发IL-8抑制剂、IL-8单克隆抗体、IL-5抑制剂、IL-4抑制剂会控制一些中度、重度哮喘，减少哮喘病情的加重。
2.3 环孢素A(CsA)〔8〕 临床试验表明，一定剂量的CsA能够调节哮喘发病的免疫应答，减轻其症状、减低气道炎症、减少激素用药。
2.4 吸入NO气体装置或释放NO的药物〔15〕 研究表明，哮喘发作时NO产生增多，过量NO产生的细胞毒性作用可能是哮喘症状加重的原因。因此，利用外源性NO提供舒张支气管平滑肌的作用，是值得注意的新型治疗手段。
开发新的药物并非完全取代现有品种，而是更合理地使用有效药物。Barnes NC指出未来药物治疗路线将可能如下：糖皮质激素吸入剂加β2-受体激动剂；白介素拮抗剂加β2-受体激动剂；5-脂氧酶加β2-受体激动剂；色甘酸钠或奈多考米钠加β2-受体激动剂；PDEⅣ抑制剂加β2-受体激动剂〔2〕。
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参考文献
1 Calman SK. Asthma: a cause for public and governmental concern? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S3
2 Barnes NC. Current therapy for asthma:time for a change? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S13
3 Page C. Bronchial hyperresponsiveness: what causes twitchy airways? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S9
4 Thomson NC. Anticholinergic drugs. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, eds. Asthma 3rd ed. london: Chapman & Hall, 1992:366
, 百拇医药
5 魏尔清，卞如濂.平喘药研究现状.新药与临床，1995，14(1)：34
6 李颖.抗炎药磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的研究进展.国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1996，17(6)：321
7 Carroll MP, Sratziou C, Holgate St. Inflammation and inflammatory 3rd ed. London: Chapman & Hall Medical, 1992:182
8 徐永键.难治性支气管哮喘患者药物治疗新探.国外医学呼吸系统分册，1997，17(1)：10
9 Ferreira SH. The role of interleukins and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics.Drugs, 1993,46(Suppl 1):S1
, http://www.100md.com
10 Tognella S. Nimesulide: new clinical opportunities. Drugs, 1993 46(Suppl 1):S275
11 Verhoevn AJ, Tool ATJ, Kuijpers TW, et al. Nimesulide inhibits platelet-activating factor synthosis in activated human neutrophils. Drugs, 1993,46(Suppl 1):S5
12 Struthers BJ, Shield MJ. Overview: Misoprostol and Eicosanoids. Am J Ther, 1995,2(9):5
13 Raeburn D. Karlsson JA. Phosphodiesterase inhibitors: knockout drops? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S19
14 薛玉文，李玉.白介素-8与支气管哮喘.国外医学呼吸系统分册，1997，17(2)：59
15 Brent V. Nelson DO, Steven S, et al. Expired nitric oxide as a maker for childhood asthma. J Pediatr, 1997,130(3):423
(收稿：1998-10-07), 百拇医药
单位：湖南医科大学附二院药剂科 长沙 410011
关键词：
哮喘是常见的慢性呼吸道疾病 哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，近年来发病率、病死率均呈增高趋势。哮喘主要特征为气道高反应性(BHR)。药物治疗的主要目的是消除气道基本炎症病变，缓解气体阻塞〔1，3〕。
1 抗哮喘药物临床应用现状
治疗哮喘的药物主要包括抗胆碱能药物、β2-受体激动剂、黄嘌呤类药物、糖皮质激素、抗过敏性药物、介质拮抗剂等。其中糖皮质激素具有抗炎和抗免疫作用，成为消除气道慢性炎症和降低气道高反应的最佳药物，吸入剂疗效高，不良反应小，列为防治哮喘第1线药物〔2，5〕。
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1.1 抗胆碱能药物〔4，5〕 这类药物具有抗组织胺和阻抑胆碱受体，降低环磷鸟苷(cGMP)水平，舒张气管平滑肌，减少气道粘液分泌的作用，对缓解期哮喘、发作期哮喘和夜间哮喘均有较好的疗效，但比β2-受体激动剂起效慢，最大作用强度较小，对周围气道较弱，对重症哮喘作用较差，一般作为二线药物支气管扩张剂)。例如阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧化托溴铵(oxitropium bromide)、甲硝阿托品(atropine methomitrate)。
1.2 β2-受体激动剂〔5〕 β2-受体激动剂是目前最有效的支气管扩张药，通过激活平滑肌细胞腺苷酸环化酶促进cAMP合成，激活cAMP蛋白激酶，使一些功能蛋白质磷酸化，以及通过降低细胞内游离Ca2+等机制，舒张平滑肌，起效快，但缺乏抗炎作用，长期过量使用可造成气管反应增多，出现致命性副作用。临床应用沙丁胺醇、特布他林(terbutaline)、克仑特罗(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)等短效、中效制剂、福莫特罗(formaoterol)、沙美特罗(salmeterol)长效吸入制剂。
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1.3 黄嘌呤类药物〔2，6〕 黄嘌呤类药物具有较弱的抗炎活性及非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，具有很强的腺苷受体拮抗活性，致使其有效治疗指数很窄。茶碱类对夜间发作的哮喘患者有较好的疗效。茶碱缓释剂是目前最常用的支气管解痉剂，是中度哮喘的首选药物。正在临床验证的登布茶碱(denbufullin)是第一个有PDEIV选择活性，而无明显腺苷受体活性的黄嘌呤化合物。
1.4 糖皮质激素〔7〕 糖皮质激素具有抗炎、抑制组织胺的释放、抑制PDE的活性、阻断儿茶酚胺等作用，在治疗哮喘中起到十分重要的作用。试验证明，长期糖皮质激素吸入疗法可减少或根治哮喘发作，减少气道反应和病死率；缺点是口服制剂不良反应严重，吸入剂病人依从性差。临床应用吸入剂有丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)及氟替卡松(fluticasone,长效)；口服剂有强的松、地塞米松、强的松龙；注射剂有甲泼尼龙、氢化可的松及琥珀酸氢化可的松等。
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1.5 抗过敏药物〔2，5〕 这类药物主要有色甘酸钠和奈多罗米钠(nedoeromil sodium)，用于因过敏原和运动引起的哮喘发作或季节性哮喘，多作为儿童平喘药、预防用药，是目前最有效的非类固醇性气道抗炎药物。同类产品还有酮替酚(ketotifen)、扎普司特(zaprinast)、曲尼司特(tranilast)等。
1.6 介质拮抗剂及其他〔8～12〕 组胺、TXA2、白三烯、血小板活性因子(PAF)、前列腺素等介质，是参与哮喘的主要炎性介质，其拮抗剂有助于缓解和控制哮喘。目前抗组胺药有特非那定、阿司米唑、西替利嗪(certirizine)、环氧酶抑制剂氟化洛芬(flurbiprofen)、苯醌类衍生物AA-2414(TXA2)、奥扎格雷(ozagrel，对血栓素合成酶抑制作用强)、PAF抑制剂银杏苦内酯类、米索前列醇(misoprostol, PGE1拮抗剂，通过抑制环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，主要用于预防和治疗因NSAIDS引起的胃溃疡和十二指肠溃疡等。
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钾通道开放剂克罗卡林(cromakcalin)系新型抗哮喘药，能扩张支气管，又能抑制气道活动亢进。美舒宁(磺酰类非甾体抗炎药)通过许多机制包括选择性的抑制前素的合成、抑制PDEⅣ、抑制PAF的合成、抑制组织胺从人嗜碱性粒细胞和肥大细胞的释放控制哮喘。此外，临床还在试用甲氨喋呤、秋水仙碱、羟基氯喹，α1-受体吸入剂、肝素吸入、金制剂，静脉注射硫酸镁或大剂量免疫球蛋白来缓解哮喘。
2 抗哮喘药物展望
2.1 PEDⅣ抑制剂〔13〕 PDE能使cAMP和cGMP失活。PDE抑制剂使细胞内cAMP和cGMP含量增加，激活特异性蛋白级联磷酸化，引发多种功能性反应。已确定的7种PDE同功酶中PDEⅣ受到特别关注。因为与哮喘密切相关的炎性细胞中PDEⅣ是主要的同功酶，其抑制剂能有效地减弱其活性。PDEⅣ抑制剂具有抑制介质释放与平滑肌的舒张、抑制微血管渗漏、抑制炎性细胞蓄积、抑制支气管的高反应性等作用，主要副作用是引起恶心、呕吐。国外正在临床试验的PDEⅣ抑制剂有RP73401、LAS-31025、Way-PDA-641、SB 207499、CDP 840等。
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2.2 白介素拮抗剂〔14〕 IL-4、IL-5、IL-8对哮喘的炎症起着重要作用。IL-8能趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤细胞到达炎症部位，引起炎症或变态反应。IL-4、IL-5也能促进炎症的产生。因此，开发IL-8抑制剂、IL-8单克隆抗体、IL-5抑制剂、IL-4抑制剂会控制一些中度、重度哮喘，减少哮喘病情的加重。
2.3 环孢素A(CsA)〔8〕 临床试验表明，一定剂量的CsA能够调节哮喘发病的免疫应答，减轻其症状、减低气道炎症、减少激素用药。
2.4 吸入NO气体装置或释放NO的药物〔15〕 研究表明，哮喘发作时NO产生增多，过量NO产生的细胞毒性作用可能是哮喘症状加重的原因。因此，利用外源性NO提供舒张支气管平滑肌的作用，是值得注意的新型治疗手段。
开发新的药物并非完全取代现有品种，而是更合理地使用有效药物。Barnes NC指出未来药物治疗路线将可能如下：糖皮质激素吸入剂加β2-受体激动剂；白介素拮抗剂加β2-受体激动剂；5-脂氧酶加β2-受体激动剂；色甘酸钠或奈多考米钠加β2-受体激动剂；PDEⅣ抑制剂加β2-受体激动剂〔2〕。
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参考文献
1 Calman SK. Asthma: a cause for public and governmental concern? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S3
2 Barnes NC. Current therapy for asthma:time for a change? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S13
3 Page C. Bronchial hyperresponsiveness: what causes twitchy airways? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S9
4 Thomson NC. Anticholinergic drugs. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, eds. Asthma 3rd ed. london: Chapman & Hall, 1992:366
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5 魏尔清，卞如濂.平喘药研究现状.新药与临床，1995，14(1)：34
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8 徐永键.难治性支气管哮喘患者药物治疗新探.国外医学呼吸系统分册，1997，17(1)：10
9 Ferreira SH. The role of interleukins and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics.Drugs, 1993,46(Suppl 1):S1
, http://www.100md.com
10 Tognella S. Nimesulide: new clinical opportunities. Drugs, 1993 46(Suppl 1):S275
11 Verhoevn AJ, Tool ATJ, Kuijpers TW, et al. Nimesulide inhibits platelet-activating factor synthosis in activated human neutrophils. Drugs, 1993,46(Suppl 1):S5
12 Struthers BJ, Shield MJ. Overview: Misoprostol and Eicosanoids. Am J Ther, 1995,2(9):5
13 Raeburn D. Karlsson JA. Phosphodiesterase inhibitors: knockout drops? J Pharm Pharmacol, 1997,49(Suppl 3):S19
14 薛玉文，李玉.白介素-8与支气管哮喘.国外医学呼吸系统分册，1997，17(2)：59
15 Brent V. Nelson DO, Steven S, et al. Expired nitric oxide as a maker for childhood asthma. J Pediatr, 1997,130(3):423
(收稿：1998-10-07), 百拇医药