挥发性有机化合物的代谢动力学研究进展与应用
作者：郝守进 王斌 戚其平 崔九思
单位：郝守进 王斌 戚其平 崔九思 (100021 北京市中国预防医学科学院环境卫生监测所)
关键词：
挥发性有机化合物的代谢动力学研究进展与应用 1.描述性方法的研究和应用：近十余年, 挥发性有机化合物的代谢动力学(pharmacokinetics or toxicokinetics) 的研究工作已取得很大进展，它是应用动力学原理来描述生物体对挥发性有机化合物(volatile organic compounds简称VOCs)吸收、分布、代谢、排泄这一复杂历程的科学[1]。其中，描述性方法是通过测量不同时间暴露后动物或人类的生物材料中靶化合物及其代谢物的浓度，并用代谢动力学参数进行描述，从而来研究靶化合物动力学过程的方法。 例如， Green等[2]研究表明，四氯乙烯(PCE)的代谢物为三氯乙酸(TCA)。同时还证实，大鼠和小鼠在PCE为293.13 mg/m3时吸入染毒，染毒3小时后，小鼠血中TCA达到峰值浓度(Cmax)约为130 mg/L，而大鼠血中Cmax仅为7 mg/L。由此可见，小鼠转化PCE能力显然高于大鼠。另外，PCE对小鼠诱发肝癌的效果明显，故推测可能与PCE染毒小鼠血中TCA水平明显高于大鼠有关。Korn等[3]研究证实苯乙烯的代谢物为7，8-氧化苯乙烯(简称SO)。Nakajima等[4]研究认为苯乙烯在肝脏由细胞色素P450酶系统的CyP2B6,CyP2E1和CyP1A2作用下生成SO。To-Figueras等[5]研究证明六氯苯(HCB)的主要代谢物为尿中的五氯酚(PCP)和巯基五氯苯(PCBT)，而且证明血中HCB与PCBT相关性优于血中HCB与PCP的相关性。有关苯的研究较为深入，目前研究原形苯有呼出气和血苯等，苯的各种代谢物有尿粘康酸、尿酚和S-苯巯基尿酸(S-PMA) 等[1，6-8]。在接触苯浓度仅为4.4 mg/m3时，8小时(1天)的工人尿中粘康酸水平显著高于对照组，与尿酚值相比较，尽管粘康酸是苯被机体吸收后经代谢产生的一种微量开环终末代谢物，仅占苯代谢物的1.3%，但人群本底值极低[8]，因此粘康酸与尿酚比较，是较为理想的生物标志物。对于甲苯的研究，Brugnone等[9]证明在浓度128 μg/L下职业暴露工人的监测中，班末和16小时后工人血中甲苯分别为457 μg/L和38 μg/L，而正常人血中甲苯仅为1.1 μg/L水平。因此，作者认为血中甲苯可作为环境暴露量的生物监测指标。还有人对二甲苯(xylene)的体内代谢过程可受到某些共存物的影响进行了研究[10]，当人同时吸入较高浓度的甲苯(95 mg/m3)和二甲苯(80 mg/m3)4小时后, 血中和呼出气中靶化合物原形的排出量增加，二甲苯的代谢物尿中马尿酸的排泄延迟。但同时接触较低浓度的甲苯(50 mg/m3)和二甲苯(40 mg/m3)，则血中和呼出气中靶化合物原形和对尿中马尿酸的排泄无影响。动物实验资料表明，大鼠同时吸入甲苯(150 mg/m3)和二甲苯(150 mg/m3)5小时后, 血中和脑组织中两者的浓度都明显升高[11]。由此可见，描述性方法较为简单，应用范围较为广泛, 但仅强调VOCs体内的动力学过程的一部分，往往会有一些片面性。
2.房室模型研究及进展：为了更准确评价VOCs的危险性，对VOCs在体内代谢动力学的房室模型进行了广泛的研究。房室模型是为了研究VOC在体内的动力学特性，把机体看作一个系统，并且认为该系统由1个或几个房室组成，Snyder等[12]报道了苯在20天内的动力学模型，研究证实大鼠在6天内为单指数模型，而在20天内为双指数模型。Travis详细地探讨了苯的代谢动力学，认为苯房室模型为多室模型[13，14]。Nise等[15]研究证实，人体静脉血中甲苯消除曲线的模型至少为3室，前两室的估计半衰期分别为9分钟和2小时，第3室的平均半衰期达79小时 ，作者建议周一早晨血中甲苯可作为前周暴露量的生物监测指标。有人报道了卤代烃的动力学模型，研究证实三氯甲烷自体内排出符合3室模型，而二氯溴代甲烷自机体的排出符合2室模型[16]。同样，利用动力学模型还研究了多种VOCs在空气与血液、组织之间的分配系数，为研究VOCs在体内的分布提供了一定的依据[17]。综上所述，房室模型为经典的动力学模型，目前已比较成熟，但在某些情况下，并不完全符合生理情况，随着研究的不断深入，房室模型将会向多室发展，并与生理模型紧密结合。
3.生理模型的应用与进展：生理模型是一种将经典房室模型与动物(包括人类)器官相结合的整体模型，它描述了任何器官或组织内靶化合物及其代谢物浓度的经时变化。生理模型的特点是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将器官或组织相互联接。每一个房室即代表一种特殊的器官或组织，每一器官或组织(房室)在血液流速、组织/血液分配系数以及靶化合物性质的控制下，遵守物质平衡原理进行物质分布和转运的。代谢动力学根据分布平衡速度和转运、转化特点，将机体分为不同房室的生理模型血流图。房室的生理模型血流图为人体的心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、肠腔、肠壁、肌肉、皮肤、脂肪和其他组织分别通过动脉和静脉相连，每一器官为1个房室。其染毒方式为，肺脏的吸入染毒，静脉、动脉或肌肉注射染毒，还有灌注染毒和鼻饲等。
生理模型往往是较为复杂的数学模型，在建立和修订模型时，应主要考虑研究的目的。以Shyr等[18]建立的模型为例，对生理模型的建立作一简介。Shyr等[18]建立的2-丁氧基乙醇(BE)在8个房室的转运方程为：
dc/dt=Q/V(Ca-Cv)
其中，V为各房室(器官)的容积， C为各房室(器官)中BE的浓度，Q为进入各房室(器官)血液的流速， Ca和Cv分别为动脉血中和静脉血中BE的浓度。而BE在肝脏代谢速率可用米氏方程表示为：
R=Vmax.C/(Km+C)
其中，R为代谢速率，C为代谢器官中BE的浓度，Vmax为最大代谢速率，Km为R等于1/2 Vmax时BE的浓度，而且Km和Vmax对于一个正常动物或人来讲是一个常数。再如，Vinegar等[17]用7室生理模型外加1个肝代谢室和1个肾过滤室来研究2，2-二氯-1，1，1-三氟乙烷对大鼠的影响，实验证实在高浓度(1%)暴露下血中代谢物三氟乙酸浓度反而比在低浓度(0.1%)时低50%以上。作者认为此现象是由于底物的抑制作用所致。为了评价丙烯酸乙酯的毒性效果，Frederick等[19]采用了15室的生理模型研究了丙烯酸乙酯在体内的代谢和分布。近年来有人报道了生理模型在苯致癌性方面的研究[20]。用生理模型评估工业和环境毒物的危险性近年来发展较快，它不仅涉及到体内的转运和转化等各个方面，而且还深入到机理研究。例如，通过对氯仿及其中间代谢物的分布及转化的研究，可估算代谢物在敏感器官的传递量，并对其毒性进行评价[21]。另外也可用生理模型来研究VOCs的相互作用机理，用大鼠研究甲苯和二甲苯毒代动力学的相互作用发现，两者在大鼠中有竞争性抑制作用。对1，2-二氯乙烯研究发现，当它所代谢的活性代谢物破坏了代谢酶的活性部位时，其代谢速度随时间而下降。这表明了由于机体对化合物的处置反应随时间而发生变化的过程，从而改变了化合物的毒性。有人对1，3-丁二烯(BU)对大鼠和小鼠的致癌作用不同的原因进行了探讨，其原因为BU的活性代谢物丁二烯氧化物可与GSH形成结合物，当高剂量接触6～9小时后，小鼠就出现GSH的缺乏，而大鼠却不缺乏，即由于GSH影响BU的代谢过程，而最终导致致癌作用的不同[22]。多途径接触是经常发生的现实情况，用小鼠多途径生理模型，评估人类由于饮水和呼吸而接触三氯乙烯(TCE)时致癌的危险性，其结果更符合实际。经研究发现，若TCE在水中和空气中浓度分别为0.7 μg/L和10.0 μg/m3时，就已超过1 mg/m3致肝和肺癌的危险性[23]。从以上的研究可以看出，生理模型十分接近实际，因而越来越得到研究者的重视。它今后的发展方向可能是在扩大应用范围的同时，进行作用机理的研究。
4.展望：综上所述，从对VOCs在人体内的动力学过程的研究动向来看，数学模型和毒效相结合，可使剂量-效应的评估得到改善和提高，但这必需从作用机理这个根本点上来解决问题。可以预见，从机理出发，引入更多、更精细的解剖、生理、生化及化学参数使模型更加完善是今后重要发展方向。再者，由于VOCs的代谢途径及代谢动力学十分复杂，加之动物、人类间的差异，数学模型随着研究的进一步发展，必将出现更加完善的新模型。
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收稿日期：1998-07-17 修回日期：1999-03-01