糖尿病患者血浆内皮素改变及与慢性血管并发症的关系
作者：陈 澍 董莲萍 郗晶涛
单位：陈 澍 董莲萍 郗晶涛 广州医学院第二附属医院老年科(510260)
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；内皮素；血管并发症
广东医学990305 【摘要】 目的 探讨糖尿病(DM)患者病情控制前后血浆内皮素(ET)浓度改变及ET与DM慢性血管并发症的关系。方法 测定50例DM患者血浆ET浓度及血糖、果糖胺(FTM)、DM血管并发症积分等相关指标，选择正常对照组30例。结果 DM患者血糖控制前、后血浆ET浓度均显著高于对照组(P<0.01)，有并发症者ET浓度显著高于无并发症者(P<0.01)；治疗前后血浆ET浓度与DM并发症严重程度、FTM呈显著正相关，而与病程、血糖不存在显著性相关；治疗后血糖浓度显著下降(P<0.01)，但血浆ET浓度下降不显著。结论 ①血浆ET浓度：DM患者显著高于对照组；有并发症者显著高于无并发症者；②血浆ET浓度与DM慢性血管并发症严重程度、FTM浓度呈显著正相关；③短期内血浆ET浓度不因血糖浓度显著下降而显著降低。
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Alteration of endothelin (ET) and relation between ET and blood vessel complications (BVC) in NIDDM patients
Chen Shu, Dong Lianping, Xi Jingtao. Section of Endocrinology, Department of Geriatrics, Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510260
【Abstract】 Objective To investigate the change of ET and relation between ET and blood vessel complications (BVC) in NIDDM patients before and after glycemia controlled. Methods The concentrations of plasma ET (CP-ET), fasting plasma and postprandial-2 hour plasma glucose (FPG and P2h-PG), fructosamine (FTM) were analyzed in 50 poorly controlled NIDDM patients and 30 normal control matched sex and aged. Also the parameters related DM BVC were performed in all patients. Results NIDDM patients markedly elevated CP-ET than controls before and after glycemic controlled. Also there were significantly positive relation between CP-ET and complication score, FTM, but not dramatically relations between CP-ET and course of disease, FPG, P2h-PG. After glycemia controlled, the levels of FPG, P2h-PG, FTM were markedly decrease, but not occurred in CP-ET. Conclusion The concentrations of CP-ET are higher in NIDDM patients than control, especially in patients with BVC, and the CP-ET is significantly related to BVC and FTM, however, CP-ET are not markedly decrease after controlling glycemia.
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【Key words】 Diabetes mellitus, non-insulin-dependent Endothelin Blood Vessel complication
内皮素(ET)是由血管内皮细胞分泌的一种血管活性多肽，迄今，ET是所知体内最强的缩血管物质。研究显示[1]，高血压、尿毒症、缺血性心脏病、动脉粥样硬化等疾病均可引起ET水平的升高，而糖尿病(DM)患者血中ET浓度改变报道不一。由于DM及其慢性血管并发症发生发展过程存在血管收缩功能的改变[2]，在此病理过程中ET的变化如何?血糖控制是否影响ET浓度?我们对此进行了研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按1985年WHO诊断标准确诊的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者50例，均为DM病情未获控制的初诊或复治患者，其中男18例，女32例，病程3个月～20 a；根据有、无并发症把DM患者分为A(并发症组)、B两组，同时选择与DM患者性别、年龄、体重匹配，无高血压、冠心病及其他慢性疾病的非DM健康人30例为对照组，P>0.05，具有可比性，见表1。
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表1 DM患者及对照组一般情况比较(
±s) 组别
性 别
男 女
年龄(岁)
病程(a)
疗程(d)
BMI
A
10 18
60.5±8.7
7.8±5.2
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28.1±5.5
26.1±4.5
B
8 14
59.7±7.6
6.2±4.1
27.4±6.4
26.4±3.4
对照
12 18
58.5±7.2
25.8±3.1
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1.2 检查方法 所有患者入院后于早晨空腹状态抽肘静脉血2 mL，即置于含10% EDTA二钠30 μL和400 IU抑肽酶的试管中，混匀，于4℃，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，置于-20℃冰箱保存，1个月内用RIA法检测血浆ET(药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供)；并按DM及其并发症的诊断、治疗常规进行全面检查，如检测空腹血浆葡萄糖(FPG)、餐后2 h血浆葡萄糖(P2h-PG)、血清果糖胺(FTM)、胰岛素、C肽及肝肾功能等，24 h尿白蛋白及总蛋白定量，眼科检查眼底及眼底荧光造影，核素肾动态显像，心电图，24 h动态心电图，超声心动图等。根据DM病情选择治疗方案，DM病情满意或中等控制后，复查上述指标。
1.3 计分方式 用计分方法衡量DM慢性血管并发症的严重程度：①视网膜病变按1985年第3届国内眼科会议6期分类标准，Ⅰ期得1分，Ⅱ期2分，余类推；②糖尿病肾病根据核素肾动态显像、尿白蛋白排泄率、尿总蛋白定量、血肌酐及尿素氮浓度，参考Mogenson 5期分类法，计分方式同上，即Ⅰ期得1分，Ⅱ期2分，余类推；③合并高血压者，根据高血压3期分类(按靶器官受累程度)，计分同上；④合并冠心病者根据EKG有心肌缺血表现以及：无临床心绞痛症状者得1分；有临床心绞痛症状者得2分；合并心肌梗死者得3分。本研究组患者无脑血管意外、肢端坏疽、间歇跛行等大血管并发症，也无酮症及高渗昏迷等急性并发症。
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1.4 统计学处理 两均数比较采用t检验；血浆ET浓度与DM并发症的计分、FPG、P2h-PG、FTM进行相关分析。
2 结果
患者治疗前后血浆ET浓度、FPG、P2h-PG及FTM变化见表2；血浆ET浓度与DM并发症的严重程度、FTM浓度呈显著正相关，而与病程、FPG、P2h-PG不存在显著性相关，见表3。
表2 DM治疗前、后血浆内皮素等指标变化(
±s) 组别
ET(pg/mL)
FPG(mmol/L)
P2h-PG
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(mmol/L)
FTM(mmol/L)
A 治前
107.2±28.8*
10.3±3.2△
13.8±3.6△
2.1±0.3△
治后
96.3±21.1*
6.0±1.7
8.8±2.0
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1.5±0.2
B 治前
70.3±4.0*▲
10.6±3.4△
14.2±3.1△
2.0±0.3△
治后
66.3±5.1*▲
5.9±1.8
8.6±1.8
1.4±0.2
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对照
49.5±5.5
注：*与对照组比较P<0.01;▲与A组比较P<0.01；△同组治疗前后比较P<0.01
表3 血糖、果糖胺、DM慢性血管并发症积分
(简称积分)与ET浓度的相关分析(r值)
FPG
P2h-PG
病程
FTM
积分
n
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50
50
50
50
28
治前
0.215 6
0.210 2
0.232 1
0.3542*
0.788 5△
治后
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0.224 4
0.198 9
0.207 8
0.3687*
0.757 6△
注：*P<0.01,△P<0.001
3 讨论
本研究结果表明，不管是否合并DM慢性血管并发症，DM患者的血浆ET浓度显著高于对照组；有DM慢性血管并发症者血浆ET浓度显著高于无并发症者，血浆ET浓度与DM血管并发症的严重程度呈显著正相关，提示ET浓度的改变与DM，尤其是有血管并发症的DM存在密切关系。研究显示[2]，缺氧、血管内皮损伤、多种细胞因子、凝血酶、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等因素均可促进ET合成及释放增多，而DM患者，尤其合并慢性血管并发症者几乎均存在上述诸因素的改变，这是导致其血浆ET浓度升高的主要原因。由于ET具有极强的血管收缩作用，以及收缩作用时间长、剂量依赖性之特点，因此升高的ET可引起周围血管长时间收缩，加重组织缺血、缺氧、血管内皮损伤等病理过程，缺血、缺氧的加重反过来又可促进ET的合成及分泌，从而形成恶性循环[3]，加速DM慢性血管病变的发生发展。可见，在DM慢性血管并发症的病理生理过程中ET的危害是严重的，如何减少ET合成和(或)拮抗其缩血管作用，是值得深入探讨的课题。新近的实验研究显示，ET合成过程中mRNA转录的抑制剂——放线菌D，具有抑制ET引起血管痉挛的作用[3]，是否具有临床应用前景，尚待研究以确立。
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血浆ET与FTM浓度存在显著正相关，提示严格控制DM病情有助于减少ET的合成及释放。短期内(4周左右)控制DM病情，血糖及FTM均显著下降，而ET浓度有下降但差异不显著，此现象揭示：除了血糖，尚有血液流变学异常等其他因素影响ET代谢[3]，也可能与前后观察的时间较短有关。因此除了积极纠正DM患者的糖代谢紊乱，适当应用改善组织缺血、缺氧的药物，对于减低其血浆ET浓度，进而减少ET对机体的危害仍是有裨益的。
从DM的病理生理过程以及上述影响ET的因素分析，DM病程对ET浓度应有影响，但本研究显示两者不存在显著相关，考虑与DM从发病至获得诊断的时间存在差异，以及DM病情控制好坏也存在差异有关。
研究显示[4]，DM患者存在细胞内高钙，且DM微血管与大血管并发症的发生发展与细胞内钙离子浓度升高密切相关；而ET与受体结合后可刺激钙离子内流，并动员细胞内储存钙使细胞内钙浓度升高，据此发挥收缩血管作用。由于DM患者血中ET浓度显著升高，因此DM患者细胞内高钙现象考虑与ET浓度升高有关。ET一旦与受体结合，其与受体的分离非常缓慢，同时α-受体、5-羟色胺受体等受体阻滞剂未能阻断ET与受体结合，因此ET具有极长时间的收缩血管作用；钙通道拮抗剂可阻断ET与受体结合[3]，提示该类药物可能对DM血管并发症的防治具有重要作用，这有待临床的进一步研究以证实。
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4 参考文献
[1] Piatti P, Monti LD, Conti M, et al. Hypertrigglyceridemia and hyperinsulinemis are potent inducers of endothelin-1 release in humans. Diabetes, 1996, 45:316
[2] Turnr R. Vascular complications of diabetes. London: Biomedical Translation, St Bartolomew's Hospital, 1994.9～158
[3] 谭 盛，黄如训.内皮素与缺血性脑血管病.国外医学内科学分册，1996，23：107
[4] 杨 川，胡 敏，伍汉文.糖尿病人细胞高钙及其对血管病变的影响.国外医学内分泌学分册，1996，16：145, http://www.100md.com
单位：陈 澍 董莲萍 郗晶涛 广州医学院第二附属医院老年科(510260)
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；内皮素；血管并发症
广东医学990305 【摘要】 目的 探讨糖尿病(DM)患者病情控制前后血浆内皮素(ET)浓度改变及ET与DM慢性血管并发症的关系。方法 测定50例DM患者血浆ET浓度及血糖、果糖胺(FTM)、DM血管并发症积分等相关指标，选择正常对照组30例。结果 DM患者血糖控制前、后血浆ET浓度均显著高于对照组(P<0.01)，有并发症者ET浓度显著高于无并发症者(P<0.01)；治疗前后血浆ET浓度与DM并发症严重程度、FTM呈显著正相关，而与病程、血糖不存在显著性相关；治疗后血糖浓度显著下降(P<0.01)，但血浆ET浓度下降不显著。结论 ①血浆ET浓度：DM患者显著高于对照组；有并发症者显著高于无并发症者；②血浆ET浓度与DM慢性血管并发症严重程度、FTM浓度呈显著正相关；③短期内血浆ET浓度不因血糖浓度显著下降而显著降低。
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Alteration of endothelin (ET) and relation between ET and blood vessel complications (BVC) in NIDDM patients
Chen Shu, Dong Lianping, Xi Jingtao. Section of Endocrinology, Department of Geriatrics, Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510260
【Abstract】 Objective To investigate the change of ET and relation between ET and blood vessel complications (BVC) in NIDDM patients before and after glycemia controlled. Methods The concentrations of plasma ET (CP-ET), fasting plasma and postprandial-2 hour plasma glucose (FPG and P2h-PG), fructosamine (FTM) were analyzed in 50 poorly controlled NIDDM patients and 30 normal control matched sex and aged. Also the parameters related DM BVC were performed in all patients. Results NIDDM patients markedly elevated CP-ET than controls before and after glycemic controlled. Also there were significantly positive relation between CP-ET and complication score, FTM, but not dramatically relations between CP-ET and course of disease, FPG, P2h-PG. After glycemia controlled, the levels of FPG, P2h-PG, FTM were markedly decrease, but not occurred in CP-ET. Conclusion The concentrations of CP-ET are higher in NIDDM patients than control, especially in patients with BVC, and the CP-ET is significantly related to BVC and FTM, however, CP-ET are not markedly decrease after controlling glycemia.
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【Key words】 Diabetes mellitus, non-insulin-dependent Endothelin Blood Vessel complication
内皮素(ET)是由血管内皮细胞分泌的一种血管活性多肽，迄今，ET是所知体内最强的缩血管物质。研究显示[1]，高血压、尿毒症、缺血性心脏病、动脉粥样硬化等疾病均可引起ET水平的升高，而糖尿病(DM)患者血中ET浓度改变报道不一。由于DM及其慢性血管并发症发生发展过程存在血管收缩功能的改变[2]，在此病理过程中ET的变化如何?血糖控制是否影响ET浓度?我们对此进行了研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按1985年WHO诊断标准确诊的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者50例，均为DM病情未获控制的初诊或复治患者，其中男18例，女32例，病程3个月～20 a；根据有、无并发症把DM患者分为A(并发症组)、B两组，同时选择与DM患者性别、年龄、体重匹配，无高血压、冠心病及其他慢性疾病的非DM健康人30例为对照组，P>0.05，具有可比性，见表1。
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表1 DM患者及对照组一般情况比较(
±s) 组别性 别
男 女
年龄(岁)
病程(a)
疗程(d)
BMI
A
10 18
60.5±8.7
7.8±5.2
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28.1±5.5
26.1±4.5
B
8 14
59.7±7.6
6.2±4.1
27.4±6.4
26.4±3.4
对照
12 18
58.5±7.2
25.8±3.1
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1.2 检查方法 所有患者入院后于早晨空腹状态抽肘静脉血2 mL，即置于含10% EDTA二钠30 μL和400 IU抑肽酶的试管中，混匀，于4℃，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，置于-20℃冰箱保存，1个月内用RIA法检测血浆ET(药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供)；并按DM及其并发症的诊断、治疗常规进行全面检查，如检测空腹血浆葡萄糖(FPG)、餐后2 h血浆葡萄糖(P2h-PG)、血清果糖胺(FTM)、胰岛素、C肽及肝肾功能等，24 h尿白蛋白及总蛋白定量，眼科检查眼底及眼底荧光造影，核素肾动态显像，心电图，24 h动态心电图，超声心动图等。根据DM病情选择治疗方案，DM病情满意或中等控制后，复查上述指标。
1.3 计分方式 用计分方法衡量DM慢性血管并发症的严重程度：①视网膜病变按1985年第3届国内眼科会议6期分类标准，Ⅰ期得1分，Ⅱ期2分，余类推；②糖尿病肾病根据核素肾动态显像、尿白蛋白排泄率、尿总蛋白定量、血肌酐及尿素氮浓度，参考Mogenson 5期分类法，计分方式同上，即Ⅰ期得1分，Ⅱ期2分，余类推；③合并高血压者，根据高血压3期分类(按靶器官受累程度)，计分同上；④合并冠心病者根据EKG有心肌缺血表现以及：无临床心绞痛症状者得1分；有临床心绞痛症状者得2分；合并心肌梗死者得3分。本研究组患者无脑血管意外、肢端坏疽、间歇跛行等大血管并发症，也无酮症及高渗昏迷等急性并发症。
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1.4 统计学处理 两均数比较采用t检验；血浆ET浓度与DM并发症的计分、FPG、P2h-PG、FTM进行相关分析。
2 结果
患者治疗前后血浆ET浓度、FPG、P2h-PG及FTM变化见表2；血浆ET浓度与DM并发症的严重程度、FTM浓度呈显著正相关，而与病程、FPG、P2h-PG不存在显著性相关，见表3。
表2 DM治疗前、后血浆内皮素等指标变化(
±s) 组别ET(pg/mL)
FPG(mmol/L)
P2h-PG
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(mmol/L)
FTM(mmol/L)
A 治前
107.2±28.8*
10.3±3.2△
13.8±3.6△
2.1±0.3△
治后
96.3±21.1*
6.0±1.7
8.8±2.0
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1.5±0.2
B 治前
70.3±4.0*▲
10.6±3.4△
14.2±3.1△
2.0±0.3△
治后
66.3±5.1*▲
5.9±1.8
8.6±1.8
1.4±0.2
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对照
49.5±5.5
注：*与对照组比较P<0.01;▲与A组比较P<0.01；△同组治疗前后比较P<0.01
表3 血糖、果糖胺、DM慢性血管并发症积分
(简称积分)与ET浓度的相关分析(r值)
FPG
P2h-PG
病程
FTM
积分
n
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50
50
50
50
28
治前
0.215 6
0.210 2
0.232 1
0.3542*
0.788 5△
治后
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0.224 4
0.198 9
0.207 8
0.3687*
0.757 6△
注：*P<0.01,△P<0.001
3 讨论
本研究结果表明，不管是否合并DM慢性血管并发症，DM患者的血浆ET浓度显著高于对照组；有DM慢性血管并发症者血浆ET浓度显著高于无并发症者，血浆ET浓度与DM血管并发症的严重程度呈显著正相关，提示ET浓度的改变与DM，尤其是有血管并发症的DM存在密切关系。研究显示[2]，缺氧、血管内皮损伤、多种细胞因子、凝血酶、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等因素均可促进ET合成及释放增多，而DM患者，尤其合并慢性血管并发症者几乎均存在上述诸因素的改变，这是导致其血浆ET浓度升高的主要原因。由于ET具有极强的血管收缩作用，以及收缩作用时间长、剂量依赖性之特点，因此升高的ET可引起周围血管长时间收缩，加重组织缺血、缺氧、血管内皮损伤等病理过程，缺血、缺氧的加重反过来又可促进ET的合成及分泌，从而形成恶性循环[3]，加速DM慢性血管病变的发生发展。可见，在DM慢性血管并发症的病理生理过程中ET的危害是严重的，如何减少ET合成和(或)拮抗其缩血管作用，是值得深入探讨的课题。新近的实验研究显示，ET合成过程中mRNA转录的抑制剂——放线菌D，具有抑制ET引起血管痉挛的作用[3]，是否具有临床应用前景，尚待研究以确立。
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血浆ET与FTM浓度存在显著正相关，提示严格控制DM病情有助于减少ET的合成及释放。短期内(4周左右)控制DM病情，血糖及FTM均显著下降，而ET浓度有下降但差异不显著，此现象揭示：除了血糖，尚有血液流变学异常等其他因素影响ET代谢[3]，也可能与前后观察的时间较短有关。因此除了积极纠正DM患者的糖代谢紊乱，适当应用改善组织缺血、缺氧的药物，对于减低其血浆ET浓度，进而减少ET对机体的危害仍是有裨益的。
从DM的病理生理过程以及上述影响ET的因素分析，DM病程对ET浓度应有影响，但本研究显示两者不存在显著相关，考虑与DM从发病至获得诊断的时间存在差异，以及DM病情控制好坏也存在差异有关。
研究显示[4]，DM患者存在细胞内高钙，且DM微血管与大血管并发症的发生发展与细胞内钙离子浓度升高密切相关；而ET与受体结合后可刺激钙离子内流，并动员细胞内储存钙使细胞内钙浓度升高，据此发挥收缩血管作用。由于DM患者血中ET浓度显著升高，因此DM患者细胞内高钙现象考虑与ET浓度升高有关。ET一旦与受体结合，其与受体的分离非常缓慢，同时α-受体、5-羟色胺受体等受体阻滞剂未能阻断ET与受体结合，因此ET具有极长时间的收缩血管作用；钙通道拮抗剂可阻断ET与受体结合[3]，提示该类药物可能对DM血管并发症的防治具有重要作用，这有待临床的进一步研究以证实。
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4 参考文献
[1] Piatti P, Monti LD, Conti M, et al. Hypertrigglyceridemia and hyperinsulinemis are potent inducers of endothelin-1 release in humans. Diabetes, 1996, 45:316
[2] Turnr R. Vascular complications of diabetes. London: Biomedical Translation, St Bartolomew's Hospital, 1994.9～158
[3] 谭 盛，黄如训.内皮素与缺血性脑血管病.国外医学内科学分册，1996，23：107
[4] 杨 川，胡 敏，伍汉文.糖尿病人细胞高钙及其对血管病变的影响.国外医学内分泌学分册，1996，16：145, http://www.100md.com