6-羟基多巴诱发偏侧帕金森病样大鼠模型的制作和特征
作者：薛毅珑 罗芸 崔忻 齐增飞 高军茂 王振福
单位：解放军总医院基础医学研究所，北京 100853
关键词：帕金森病；6-羟基多巴；大鼠；疾病模型
6 摘要 目的：了解 6-OHDA注入大鼠一侧中脑黑质区所导致的行为、生化和组织学改变及该种帕金森病样大鼠模型的可靠性和稳定性。方法：采用雌性SD大鼠，在脑立体定位技术下，将 6-OHDA注入大鼠右侧中脑黑质区，以损毁黑质多巴胺能细胞。用小动脉旋转行为监测仪记录Apomorphine诱发的大鼠异常旋转行为、脑组织液生化和组织形态的变化。结果：发现 6-OHDA注入大鼠右侧中脑黑质后，大鼠向损毁对侧的旋转次数明显增加(大于 280 圈/40 min)，PD模型成功率为 50.5%。PD鼠损毁侧脑组织液中多巴胺代谢产物DOPAC和HVA明显低于未损毁侧(P<0.05)。PD阳性鼠右侧黑质致密斑和腹侧背盖区处TH阳性细胞消失；而PD阴性鼠右侧仍部分存在。连续观察十个月PD样模型大鼠的异常旋转行为无自发性恢复。结论：6-OHDA可损毁黑质多巴胺能细胞，造成与帕金森患者相似的基本病理变化，是一种可靠而稳定的PD样大鼠模型。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R 745.7
The character of a 6-hydroxydopamine-induced Parkinson′s disease rat model
Xue Yilong, Luo Yun, Cui Xin, Qi Zengfei, Gao Junmao, Wang Zhengfu (Institute of Basic Medical Sciences, PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract Objective:To evaluate the character of a 6-hydroxydopamine-induced (6-OHDA) Parkinsonian (PD) rat model.Methods:Unilateral destruction of the dopaminergic neurons of substantia nigra were produced by stereotaxic injections of 6-OHDA in 128 female Sprague-Dawley rats. The rats were tested for rotational behavior induced by apomorphine for 40 min every week. The rats demonstrating an average of at least 280 complete contralateral turns/ 40 min for 4 times in response to apomorphine were selected as PD rats. After 1 month of the lesions the extracelluar liquid were dialysed bilaterally by the intracerebral microdialysis technique. The levels of catecholamines and its metabolite were measured by high performance liquid chromatography analysis. Coronal sections through midbrain of the rat were stained for tyrosine hydroxylase immunohistochemistry. Results:A total 50.5% of the rats rotated over 280 turns per 40 min after 6-OHDA lesions. The PD rats didn′t spontaniously occur recovery for 10 months. The levels of dopamine (DA), dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA), seretonin (5-HT), 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) and adrenaline (AD) in lesioned side of the striatium were significantly reduced. TH immunohistchemistry of the midbrain sections revealed a nearly complete absence of TH-immunoreactive cells in the right substantia nigra pars compacta (SNC) and ventral tegmental area (VTA) for the PD rats. There were some TH-immunoreactive cells in the right substantia nigra pars compacta (SNC) and ventral tegmental area (VTA) for the PD rats. There were some TH-immunoreactive cells in the right SNC and VTA of the rats which rotated less 280 contralateral turns. Conclusion:The rats with 6-OHDA destruction of the neurons of substantia nigra may produce a similar neuropathological and biochemical changes to idiopathic Parkinson′s disease. This is a stable Parkinsonian rat model.
, http://www.100md.com
Key words Parkinson′s disease; 6-OHDA; rat; disease models
帕金森病(Parkinson disease, PD)的发病机制主要是脑内黑质-纹状体系统内神经介质多巴(DA)的分泌减少所致〔1〕。建立可靠的动物模型对实验研究是必需的。本实验参照国内、外的方法，采用 6-羟基多巴损毁大鼠一侧脑黑质致密部，较长时间地观察大鼠旋转行为、脑组织内微透析液中儿茶酚胺能物质及黑质区TH阳性细胞的变化，以判断该法制作的PD样大鼠模型的可靠性和稳定性。
1 材料和方法
1.1 材料 雌性SD大鼠 128 只，体重 180～250 g，由本院动物实验中心提供。实验所用 6-羟基多巴 (6-hydro-xydopamine, 6-OHDA)、阿朴吗啡、抗酪氨酸羟化酶抗体(TH抗体)均购自SIGMA公司。脑立体定位仪为日本产NARISHIGE、SN-2 型。国产QL-1 型小动物旋转监测仪。国产微透析针、微量泵及控制器。
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1.2 方法 大鼠称重、编号，用 10% 水合氯醛溶液腹腔注射麻醉 (5ml/kg) 后，剪去头顶部毛发，固定于脑立体定位仪上。碘酒、酒精消毒，切开皮肤及筋膜，暴露颅骨。脑核团定位方法是依据Paxinos Watson “the rat brain in stereotaxic coordintes” (academic press) 图谱，将右侧黑质坐标选定为：门齿线低于水平线 -3.3mm、A/P(距前囟中心前后) -4.8 mm、 L/R (距前囟中心左右) 1.6 mm、O/V(距脑膜表面深度) -8.2mm。定位后钻开右侧颅骨。用微量注射器抽取新鲜配制的 6-OHDA液 (2 μg/μl) 6μL，以 1 μl/min 的速度缓慢推药，注射完毕留针 3 min。退针时以 1 mm/min 的速度缓慢退针。拔针后彻底止血、缝合皮肤、碘酒消毒。为预防感染，腹腔注射长效青霉素 (10 万U/kg) 每周 1 次；局部伤口磺酒消毒每日 1 次至 7 d 后拆线。
1.3 旋转行为检测 用 0.01% 阿朴吗啡腹腔液(每只 1 ml)或皮下(每只 0.2 ml)注射后，立即开始记录每 5 min 大鼠向右侧或左侧旋转的总次数及 40 min 内大鼠旋转的次数。术后一周开始采用手动计数和旋转监测仪两种方式记录，每周检测 1 次，如果向健侧旋转次数平均大于 7 圈/min (40 min 280 圈)者为阳性，连续 4 周阳性者为合格的PD样模型大鼠。若损毁 2 次仍不合格者则淘汰。
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1.4 脑组织液微透析及分析 将大鼠麻醉后固定于脑立体定位仪上。将微透析针尖定位于黑质部(坐标同上)，分别获得左、右侧黑质组织液。采用高压液相层析法测定脑组织微透析液中儿茶酚胺能物质的含量〔2〕。
1.5 脑组织学检查 脑黑质致密带损毁手术后 4 周，大鼠在用 10% 水合氯醛溶液麻醉下，经心脏灌注多聚甲醛固定，加 30% 蔗糖过液沉淀，冰冻切片，抗酪氨酸羟化酶抗体(TH抗体)免疫组化染色〔3，4〕。实验数据以
±s表示。
2 结 果
2.1 PD大鼠旋转行为的变化 正常大鼠在损毁前注射阿朴吗啡不能诱发异常旋转行为，其向左侧旋转次数与向右侧旋转次数近似，平均为 21 圈 / 40 min。用 6-OHDA损毁大鼠右侧黑质后，注射阿朴吗啡可诱发出异常旋转行为，大鼠先表现为木僵状态，随即出现持续向健侧(左侧)的快速旋转运动，5～20 min时旋转速度最快，呈头尾相接状态。部分动物出现嗅探、患侧后肢搔挠、躁动或激惹现象。手术后 1 周，50.5%大鼠为合格模型。本实验持续观察了损毁手术后 10 个月的PD鼠，仍可诱发出阳性旋转行为。本实验采用手动计数和国产旋转监测仪记录两种方式动物旋转行为，结果表明两种方式记录结果基本相同。
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2.2 儿茶酚胺类物质含量的变化 PD大鼠脑黑质部组织微透析液高压液相层析分析表明，损毁侧(右侧)黑质组织中的多巴胺(DA)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、五羟色胺(5-HT)、五羟基吲哚乙酸(5-HTAA)和肾上腺素(AD)含量均有低于未损毁侧(左侧)的趋势，其中DOPAC、HVA明显低于未损毁侧(P<0.01，P<0.05，图 1)。
图1 6-OHDA诱发的帕金森病样大鼠双侧脑黑质组织液中儿茶酚胺类物质含量的比较
2.3 脑黑质TH阳性细胞的改变 PD阳性鼠在损毁右侧黑质后 4 周时，脑组织TH免疫组化染色可见注射 6-OHDA的右侧黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性细胞消失，而未注射 6-OHDA的左侧相应区可见大量TH阳性细胞(图 2)。旋转行为不达标的PD阴性鼠右侧黑质致密斑和腹侧背盖区处仍有部分TH阳性细胞存在。
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图2 6-OHDA注射于大鼠右侧脑黑质与 4 周时脑组织切片
脑冠状切面，抗TH抗体免疫组化染色 ABC X10
A.左侧脑，可见黑质致密斑处存在大量TH阳性细胞；
B.右侧脑，黑质致密斑处无明显的TH阳性细胞
2.4 阿朴吗啡诱发旋转行为的给药途径及剂量 本实验比较了腹腔与皮下注射阿朴吗啡对诱发PD大鼠旋转行为的影响，结果表明用 0.01% 阿朴吗啡腹腔注射需用较大剂量 (1 ml/200g)，而皮下注射仅需用腹腔注射的1/5量 (0.2 ml/ 200 g) 即可诱发同样效果。
3 讨 论
帕金森病的研究一般采用 6-OHDA或MPTP诱发的大鼠或猴作为PD模型动物〔6〕。我们的实验表明应用神经毒剂 6-OHDA注入大鼠一侧脑黑质致密部，可使损毁侧脑组织液中多巴胺代谢产物含量明显降低；造成黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性的DA能神经细胞被破坏；使大鼠出现以阿扑吗啡诱发的向健侧背盖区TH阳性的DA能神经细胞被破坏；使大鼠出现以阿扑吗啡诱发的向健侧快速旋转为特征的异常行为。这种异常旋转行为与黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性的细胞被破坏的程度相关。推测可能是因为黑质-纹状体DA系统起源于黑质致密区的大细胞部，其轴突经中脑背盖腹侧区行走于内侧首脑束背外侧，呈扇形经苍白球进入尾状核，参与调节运动行为。神经毒剂 6-OHDA造成伤侧黑质纹状体系统的破坏，其分泌的儿茶酚胺类物质减少。在使用影响DA代谢的药物后会诱发其出现强烈的不对称异常旋转行为。模型大鼠不易自发恢复，其异常旋转行为可持续阳性长于 10 个月，是一种稳定的动物模型。
, 百拇医药
本实验大鼠PD模型的成功率达 50.5%。但由于大鼠头颅解剖位置的个体差异、定位操作的差异等因素，造成损毁黑质程度不同，影响了模型的成功率。文献报道，损毁后的大鼠有部分旋转方向不定或向患侧旋转呈阳性，我们所做的 128 只大鼠模型中只有 1 只向患者侧旋转呈阳性，这可能与定位的准确性有关。结果还显示皮下注射阿朴吗啡比腹腔注射可大大地减少用药剂量。
国家计委“九五”科技攻关基金资助项目，批准号 96-120-50；
军队“九五”医药卫生科研基金资助项目，批准号96M136
参考文献
1 Marsden CD. Parkinson′s disease. Lancet, 1990, 335(21):48
2 程兰英，郑肖钊，王 叶等.大鼠脑组织中单胺类神经递质及代谢产物的液相色谱测定法.中日友好医院学报，1992， 6 (Suppl)： 219
, 百拇医药
3 蒋芝华，刘振国，陈生弟等.人胚DA能神经元移植于帕金森病猴模型的TH免疫细胞化学的研究.生理学报，1995，47(1)：31
4 Su-ming HSU, Raine L, Fanger H. Use of avidin-biotin-peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase techniques: A comparison between ABC and unlabled antibody (PAP) procedures. J Histochem Cytochem, 1981, 29(4):577
5 Bjorklund A, Stenevi U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigea transplants. Brain Res, 1979, 177:555
6 邵宴平，焦守恕，王元身等.脑细胞悬液移植治疗黑质损伤.北京第二医学院学报，1986，7：107
(1999—03—08收稿，1999—04—29修回), 百拇医药
单位：解放军总医院基础医学研究所，北京 100853
关键词：帕金森病；6-羟基多巴；大鼠；疾病模型
6 摘要 目的：了解 6-OHDA注入大鼠一侧中脑黑质区所导致的行为、生化和组织学改变及该种帕金森病样大鼠模型的可靠性和稳定性。方法：采用雌性SD大鼠，在脑立体定位技术下，将 6-OHDA注入大鼠右侧中脑黑质区，以损毁黑质多巴胺能细胞。用小动脉旋转行为监测仪记录Apomorphine诱发的大鼠异常旋转行为、脑组织液生化和组织形态的变化。结果：发现 6-OHDA注入大鼠右侧中脑黑质后，大鼠向损毁对侧的旋转次数明显增加(大于 280 圈/40 min)，PD模型成功率为 50.5%。PD鼠损毁侧脑组织液中多巴胺代谢产物DOPAC和HVA明显低于未损毁侧(P<0.05)。PD阳性鼠右侧黑质致密斑和腹侧背盖区处TH阳性细胞消失；而PD阴性鼠右侧仍部分存在。连续观察十个月PD样模型大鼠的异常旋转行为无自发性恢复。结论：6-OHDA可损毁黑质多巴胺能细胞，造成与帕金森患者相似的基本病理变化，是一种可靠而稳定的PD样大鼠模型。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R 745.7
The character of a 6-hydroxydopamine-induced Parkinson′s disease rat model
Xue Yilong, Luo Yun, Cui Xin, Qi Zengfei, Gao Junmao, Wang Zhengfu (Institute of Basic Medical Sciences, PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract Objective:To evaluate the character of a 6-hydroxydopamine-induced (6-OHDA) Parkinsonian (PD) rat model.Methods:Unilateral destruction of the dopaminergic neurons of substantia nigra were produced by stereotaxic injections of 6-OHDA in 128 female Sprague-Dawley rats. The rats were tested for rotational behavior induced by apomorphine for 40 min every week. The rats demonstrating an average of at least 280 complete contralateral turns/ 40 min for 4 times in response to apomorphine were selected as PD rats. After 1 month of the lesions the extracelluar liquid were dialysed bilaterally by the intracerebral microdialysis technique. The levels of catecholamines and its metabolite were measured by high performance liquid chromatography analysis. Coronal sections through midbrain of the rat were stained for tyrosine hydroxylase immunohistochemistry. Results:A total 50.5% of the rats rotated over 280 turns per 40 min after 6-OHDA lesions. The PD rats didn′t spontaniously occur recovery for 10 months. The levels of dopamine (DA), dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA), seretonin (5-HT), 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) and adrenaline (AD) in lesioned side of the striatium were significantly reduced. TH immunohistchemistry of the midbrain sections revealed a nearly complete absence of TH-immunoreactive cells in the right substantia nigra pars compacta (SNC) and ventral tegmental area (VTA) for the PD rats. There were some TH-immunoreactive cells in the right substantia nigra pars compacta (SNC) and ventral tegmental area (VTA) for the PD rats. There were some TH-immunoreactive cells in the right SNC and VTA of the rats which rotated less 280 contralateral turns. Conclusion:The rats with 6-OHDA destruction of the neurons of substantia nigra may produce a similar neuropathological and biochemical changes to idiopathic Parkinson′s disease. This is a stable Parkinsonian rat model.
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Key words Parkinson′s disease; 6-OHDA; rat; disease models
帕金森病(Parkinson disease, PD)的发病机制主要是脑内黑质-纹状体系统内神经介质多巴(DA)的分泌减少所致〔1〕。建立可靠的动物模型对实验研究是必需的。本实验参照国内、外的方法，采用 6-羟基多巴损毁大鼠一侧脑黑质致密部，较长时间地观察大鼠旋转行为、脑组织内微透析液中儿茶酚胺能物质及黑质区TH阳性细胞的变化，以判断该法制作的PD样大鼠模型的可靠性和稳定性。
1 材料和方法
1.1 材料 雌性SD大鼠 128 只，体重 180～250 g，由本院动物实验中心提供。实验所用 6-羟基多巴 (6-hydro-xydopamine, 6-OHDA)、阿朴吗啡、抗酪氨酸羟化酶抗体(TH抗体)均购自SIGMA公司。脑立体定位仪为日本产NARISHIGE、SN-2 型。国产QL-1 型小动物旋转监测仪。国产微透析针、微量泵及控制器。
, http://www.100md.com
1.2 方法 大鼠称重、编号，用 10% 水合氯醛溶液腹腔注射麻醉 (5ml/kg) 后，剪去头顶部毛发，固定于脑立体定位仪上。碘酒、酒精消毒，切开皮肤及筋膜，暴露颅骨。脑核团定位方法是依据Paxinos Watson “the rat brain in stereotaxic coordintes” (academic press) 图谱，将右侧黑质坐标选定为：门齿线低于水平线 -3.3mm、A/P(距前囟中心前后) -4.8 mm、 L/R (距前囟中心左右) 1.6 mm、O/V(距脑膜表面深度) -8.2mm。定位后钻开右侧颅骨。用微量注射器抽取新鲜配制的 6-OHDA液 (2 μg/μl) 6μL，以 1 μl/min 的速度缓慢推药，注射完毕留针 3 min。退针时以 1 mm/min 的速度缓慢退针。拔针后彻底止血、缝合皮肤、碘酒消毒。为预防感染，腹腔注射长效青霉素 (10 万U/kg) 每周 1 次；局部伤口磺酒消毒每日 1 次至 7 d 后拆线。
1.3 旋转行为检测 用 0.01% 阿朴吗啡腹腔液(每只 1 ml)或皮下(每只 0.2 ml)注射后，立即开始记录每 5 min 大鼠向右侧或左侧旋转的总次数及 40 min 内大鼠旋转的次数。术后一周开始采用手动计数和旋转监测仪两种方式记录，每周检测 1 次，如果向健侧旋转次数平均大于 7 圈/min (40 min 280 圈)者为阳性，连续 4 周阳性者为合格的PD样模型大鼠。若损毁 2 次仍不合格者则淘汰。
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1.4 脑组织液微透析及分析 将大鼠麻醉后固定于脑立体定位仪上。将微透析针尖定位于黑质部(坐标同上)，分别获得左、右侧黑质组织液。采用高压液相层析法测定脑组织微透析液中儿茶酚胺能物质的含量〔2〕。
1.5 脑组织学检查 脑黑质致密带损毁手术后 4 周，大鼠在用 10% 水合氯醛溶液麻醉下，经心脏灌注多聚甲醛固定，加 30% 蔗糖过液沉淀，冰冻切片，抗酪氨酸羟化酶抗体(TH抗体)免疫组化染色〔3，4〕。实验数据以
±s表示。2 结 果
2.1 PD大鼠旋转行为的变化 正常大鼠在损毁前注射阿朴吗啡不能诱发异常旋转行为，其向左侧旋转次数与向右侧旋转次数近似，平均为 21 圈 / 40 min。用 6-OHDA损毁大鼠右侧黑质后，注射阿朴吗啡可诱发出异常旋转行为，大鼠先表现为木僵状态，随即出现持续向健侧(左侧)的快速旋转运动，5～20 min时旋转速度最快，呈头尾相接状态。部分动物出现嗅探、患侧后肢搔挠、躁动或激惹现象。手术后 1 周，50.5%大鼠为合格模型。本实验持续观察了损毁手术后 10 个月的PD鼠，仍可诱发出阳性旋转行为。本实验采用手动计数和国产旋转监测仪记录两种方式动物旋转行为，结果表明两种方式记录结果基本相同。
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2.2 儿茶酚胺类物质含量的变化 PD大鼠脑黑质部组织微透析液高压液相层析分析表明，损毁侧(右侧)黑质组织中的多巴胺(DA)、3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、五羟色胺(5-HT)、五羟基吲哚乙酸(5-HTAA)和肾上腺素(AD)含量均有低于未损毁侧(左侧)的趋势，其中DOPAC、HVA明显低于未损毁侧(P<0.01，P<0.05，图 1)。
图1 6-OHDA诱发的帕金森病样大鼠双侧脑黑质组织液中儿茶酚胺类物质含量的比较
2.3 脑黑质TH阳性细胞的改变 PD阳性鼠在损毁右侧黑质后 4 周时，脑组织TH免疫组化染色可见注射 6-OHDA的右侧黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性细胞消失，而未注射 6-OHDA的左侧相应区可见大量TH阳性细胞(图 2)。旋转行为不达标的PD阴性鼠右侧黑质致密斑和腹侧背盖区处仍有部分TH阳性细胞存在。
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图2 6-OHDA注射于大鼠右侧脑黑质与 4 周时脑组织切片
脑冠状切面，抗TH抗体免疫组化染色 ABC X10
A.左侧脑，可见黑质致密斑处存在大量TH阳性细胞；
B.右侧脑，黑质致密斑处无明显的TH阳性细胞
2.4 阿朴吗啡诱发旋转行为的给药途径及剂量 本实验比较了腹腔与皮下注射阿朴吗啡对诱发PD大鼠旋转行为的影响，结果表明用 0.01% 阿朴吗啡腹腔注射需用较大剂量 (1 ml/200g)，而皮下注射仅需用腹腔注射的1/5量 (0.2 ml/ 200 g) 即可诱发同样效果。
3 讨 论
帕金森病的研究一般采用 6-OHDA或MPTP诱发的大鼠或猴作为PD模型动物〔6〕。我们的实验表明应用神经毒剂 6-OHDA注入大鼠一侧脑黑质致密部，可使损毁侧脑组织液中多巴胺代谢产物含量明显降低；造成黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性的DA能神经细胞被破坏；使大鼠出现以阿扑吗啡诱发的向健侧背盖区TH阳性的DA能神经细胞被破坏；使大鼠出现以阿扑吗啡诱发的向健侧快速旋转为特征的异常行为。这种异常旋转行为与黑质致密斑和腹侧背盖区TH阳性的细胞被破坏的程度相关。推测可能是因为黑质-纹状体DA系统起源于黑质致密区的大细胞部，其轴突经中脑背盖腹侧区行走于内侧首脑束背外侧，呈扇形经苍白球进入尾状核，参与调节运动行为。神经毒剂 6-OHDA造成伤侧黑质纹状体系统的破坏，其分泌的儿茶酚胺类物质减少。在使用影响DA代谢的药物后会诱发其出现强烈的不对称异常旋转行为。模型大鼠不易自发恢复，其异常旋转行为可持续阳性长于 10 个月，是一种稳定的动物模型。
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本实验大鼠PD模型的成功率达 50.5%。但由于大鼠头颅解剖位置的个体差异、定位操作的差异等因素，造成损毁黑质程度不同，影响了模型的成功率。文献报道，损毁后的大鼠有部分旋转方向不定或向患侧旋转呈阳性，我们所做的 128 只大鼠模型中只有 1 只向患者侧旋转呈阳性，这可能与定位的准确性有关。结果还显示皮下注射阿朴吗啡比腹腔注射可大大地减少用药剂量。
国家计委“九五”科技攻关基金资助项目，批准号 96-120-50；
军队“九五”医药卫生科研基金资助项目，批准号96M136
参考文献
1 Marsden CD. Parkinson′s disease. Lancet, 1990, 335(21):48
2 程兰英，郑肖钊，王 叶等.大鼠脑组织中单胺类神经递质及代谢产物的液相色谱测定法.中日友好医院学报，1992， 6 (Suppl)： 219
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3 蒋芝华，刘振国，陈生弟等.人胚DA能神经元移植于帕金森病猴模型的TH免疫细胞化学的研究.生理学报，1995，47(1)：31
4 Su-ming HSU, Raine L, Fanger H. Use of avidin-biotin-peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase techniques: A comparison between ABC and unlabled antibody (PAP) procedures. J Histochem Cytochem, 1981, 29(4):577
5 Bjorklund A, Stenevi U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigea transplants. Brain Res, 1979, 177:555
6 邵宴平，焦守恕，王元身等.脑细胞悬液移植治疗黑质损伤.北京第二医学院学报，1986，7：107
(1999—03—08收稿，1999—04—29修回), 百拇医药