病毒性肝炎临床治疗试验9年文献评价
作者：刘建平 刘畅 冷泰俊
单位：第三军医大学流行病学教研室(重庆400038) 刘建平 冷泰俊；都市第十三中学医务室(成都 610031) 刘畅
关键词：病毒性肝炎；治疗试验；文献评价
华西医学990304 摘要：目的：了解国内病毒性肝炎临床治疗试验状况。方法：手检1990～1998年八种中华系列医学杂志发表的治疗试验共106篇，进行分析评价。结果：随机对照试验占31.1%，非随机的对照试验占47.2%，序贯试验占0.9%，无对照的治疗试验占20.8%。试验研究的病种主要为慢性肝炎，乙肝和丙肝占92%。使用安慰剂或空白对照的占13.1%；疗效评价标准多为自定标准。38.1%的试验有随访观察；47.6%报告了药物不良反应或副作用。结论：病毒性肝炎治疗试验的质量有待进一步提高，对存在问题进行分析。
[中图分类号]R512.6；R181.3+2 [文献标识码]B
, http://www.100md.com
Evaluation of Clinical Trials for Viral Hepatitis in Past 9 Years
in Chinese Medical Literatures
LIU Jian-ping,LIU Chang,LENG Tai-jun
病毒性肝炎临床治疗试验是防治研究工作的重要组成部分。其目的在于评价药物或疗法的有效性和安全性。为了解近年来国内该病的治疗研究状况，通过逐篇逐页手工检索，对1990～1998年发表在8种中华系列医学杂志上的病毒性肝炎治疗试验共106篇文献，进行了调查分析与评价，并就治疗试验中存在的一些问题提出自己的看法，以供参考。
1 资料与方法
106篇文献的期刊分布为：中华肝脏病杂志33篇、中华传染病杂志25篇、中华实验和临床病毒学杂志19篇、中华内科杂志14篇、中华消化杂志8篇、中华医学杂志4篇、中华理疗杂志2篇、中华儿科杂志1篇。1990～1998年文献年度分布为5、5、4、7、6、12、21、24、22篇(后6种杂志1998年缺末期)，有逐渐增多的趋势。按作者参阅《临床流行病学》〔1〕设计的调查表对文献逐篇逐页手检查阅。主要内容包括：治疗试验的设计类型、对象选择、诊断标准、疗效评定标准、随访情况、药物不良反应观察等。
, 百拇医药
治疗研究的病毒性肝炎临床分型有慢性肝炎88篇(82.1%)、急性肝炎10篇(9.4%)、重症肝炎11篇(10.4%)、携带者和未分型各1篇(各1.2%)；其中部分文献包含2种或以上病型。肝炎的病原分型有甲肝5篇(4.7%)、乙肝61篇(57.5%)、丙肝35篇(33.0%)、丁肝2篇(1.9%)、未分型13篇(12.3%)，其中有的文献含2种或以上病原分型。
2 结果
2.1 治疗试验的设计类型(见表1)。
表1.病毒性肝炎治疗试验设计类型 设计类型
文献篇数
构成比(%)
随机对照试验
33
, http://www.100md.com
31.3
非随机的对照试验
50
47.2
无对照的治疗试验
22
20.8
序贯试验
1
0.9
合 计
106
100.0
, 百拇医药
随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)占31.1%，非随机的临床对照试验占47.2%，无对照的治疗试验20.8%，序贯试验0.9%。RCT中，3篇介绍了随机化的方法，其余均未说明采用何种方法随机；双盲试验仅占6.1%(2篇)。每项试验平均样本量(对照+试验组)为82例，最少的8例，最多505例。
2.2 研究对象选择
研究对象以住院病例为主66.0%，门诊病例为4.7%，多中心协作1.9%，余27.4%未交代病例来源。诊断以《病毒性肝炎防治方案》作为标准者占77.4%，以自定标准者13.2%，余9.4%未叙述诊断标准依据。治疗试验中有肝活检病理诊断者占34.9%(37/106)，其中大多数只对部分病例进行肝活检。试验对象选择中，16.0%有明确纳入标准，22.6%有排除标准。
2.3 对照情况
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78.3%(83/106)的治疗试验设立了对照组。将对照按随机和时间分类有：随机同期对照(39.8%)、非随机同期对照(57.8%)、非同期(历史)对照(2.4%)；按处理措施分有：药物对照(89.2%)、安慰剂和空白对照(10.8%)。对照组与试验组报告可比性的试验为59.0%，余未见其叙述两组有无可比性。
2.4 疗效标准
自定疗效评定标准的报告率为91.7%，按国家标准的4.8%，未交待疗效判断标准的3.5%。所用疗效评定指标有阴转、阳转、复常、无效、有效、显效、好转、治愈、生存、复发、死亡、恶化；常用描述疗效率的指标有阴转率、阳转率、有效率、复常率、复发率。此外，47.6%报告了药物治疗中的不良反应或副作用。疗程结束后有随访观察的试验为38.1%，余未报告随访与否。随访时间2个月者占1.2%，6个月占37.5%，12个月为31.3%，1年及以上为25.0%。
3 讨论
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本文对8种中华系列医学杂志近9年中有关病毒性肝炎治疗试验的文献分析表明，发表的文献数量呈上升趋势，显示对该病临床治疗研究的不断增多。治疗病种主要为慢性肝炎，尤其是乙肝和丙肝(两者之和占全部研究的90.6%)。治疗试验的设计类型总体看来有待提高，高论证强度的RCT设计不足1/3，大部分为非随机分组的对照试验，少数为无对照的治疗试验。对文献逐篇详阅发现，有的所谓“随机”并非真正的随机，如按入院先后顺序分组，分组后组间例数差异太大；而报告随机分组的试验大多未交待采用何种方法随机，如数字表或计算器随机。所有RCT均未述及随机方案的实施与隐藏。已知随机化可降低抽样误差和由此带来的机遇因素干扰。未随机则难免会出现研究对象的选择性偏倚。本次统计的106篇文献中，仅2篇双盲RCT。已知盲法是消除各种主观因素减少偏倚的较好方法。对象分组时最好设盲；一般可采用单盲(受试者不知)、双盲(试验者和受试者皆盲)或三盲(双盲+资料统计分析者盲)。在试验结束时，由第三者揭盲，使所得结论更具说服力。病毒性肝炎由于尚无特效治疗方法，急性肝炎有较大自愈倾向，慢性肝炎也有部分病例病毒复制标志呈自然阴转或病情波动；短时间不治疗不至于明显影响预后。因此，符合盲法使用安慰剂对照的适应症，不存在违背医德的问题，应鼓励提倡使用。
, 百拇医药
关于对照组与试验组的可比性，有的研究只对两组病例的性别、年龄或病程进行配比，而忽略了病型、病情和病原学的差异。如一篇研究小儿丙肝药物疗效的文章，试验组为小儿丙肝病例，而对照组为成人丙肝病例，且急性和慢性混杂在一起研究，显然两者不具有可比性。另一篇将对照组治疗无效的病例纳入试验组，比较两组疗效，结论难以说明问题。乙肝病人由于病型、病情的差异，以及机体对病毒和治疗的反应不同，预后各异，在选择病例时应严格制定纳入和排除标准。此外，肝炎的治疗试验应特别强调病原学诊断和病理组织学诊断。如无病理诊断，分组时应比较肝功能损害程度或病毒复制水平，以获得较好的一致性。
治疗试验设计时，应当计算受试对象的样本含量，以使试验结果具有临床和统计学意义。本文统计的文献中，有的例数较少，分组过细，每组例数只有几例，所得结果难以说明问题。应当使试验因素尽量达到标准化、量化及简单化，分组不宜太多。
肝炎治疗试验的疗效判断标准因观察药物不同(如抗病毒药、保肝药、抗纤维化药)，疗效指标各异。本次评价的文献，其疗效评定标准多为自定标准，疗效结果难以统一，相互之间无法比较。国家卫生部于1988年颁布的药物临床研究指导原则中规定了《病毒性肝炎药物疗效评价标准》〔2〕，对药效判断标准中清除乙肝病毒、恢复肝功能、恢复肝脏病变、改善临床表现四个方面分别作了相应规定，指标均以显效、有效、无效三级判定。其中对清除病毒的疗效，强调应于治疗结束后随访观察3、6、12个月的持续阴转情况。对慢性乙肝(包括丙肝)，在有对照组的条件下，判断近期疗效应随访6个月以上，远期疗效应达1年以上。
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此外，慢性肝炎病人用药杂乱，在进行一项药物试验之前应了解病人既往和近期用药情况，以防止治疗中的沾染和干扰现象。观察药物使用过程中的不良反应和副作用是评价药物安全性的重要方面，治疗试验均应观察不良反应。
总之，要客观、科学地研究药物的疗效，必须有严格、合理的设计(应采用论证强度高的RCT设计)；对研究对象应有明确的纳入和排除标准；必须设置同期对照组；尽可能采用盲法和安慰剂对照；对药物疗效及安全性评估应规范化(统一按国家或国际标准执行)。多中心、大规模、较长时间的前瞻性观察，是药物临床试验的发展趋势，所得结果更具科学性，推广价值也更大。
4 参考文献
1 王家良，主编：临床流行病学—临床科研设计、衡量与评价。上海：上海科学技术出版社，1990年。
2 国家卫生部：《病毒性肝炎药物疗效评价标准》(试行)。中华内科杂志1991；30(1)：15。
(收稿日期：1999-06-28), 百拇医药
单位：第三军医大学流行病学教研室(重庆400038) 刘建平 冷泰俊；都市第十三中学医务室(成都 610031) 刘畅
关键词：病毒性肝炎；治疗试验；文献评价
华西医学990304 摘要：目的：了解国内病毒性肝炎临床治疗试验状况。方法：手检1990～1998年八种中华系列医学杂志发表的治疗试验共106篇，进行分析评价。结果：随机对照试验占31.1%，非随机的对照试验占47.2%，序贯试验占0.9%，无对照的治疗试验占20.8%。试验研究的病种主要为慢性肝炎，乙肝和丙肝占92%。使用安慰剂或空白对照的占13.1%；疗效评价标准多为自定标准。38.1%的试验有随访观察；47.6%报告了药物不良反应或副作用。结论：病毒性肝炎治疗试验的质量有待进一步提高，对存在问题进行分析。
[中图分类号]R512.6；R181.3+2 [文献标识码]B
, http://www.100md.com
Evaluation of Clinical Trials for Viral Hepatitis in Past 9 Years
in Chinese Medical Literatures
LIU Jian-ping,LIU Chang,LENG Tai-jun
病毒性肝炎临床治疗试验是防治研究工作的重要组成部分。其目的在于评价药物或疗法的有效性和安全性。为了解近年来国内该病的治疗研究状况，通过逐篇逐页手工检索，对1990～1998年发表在8种中华系列医学杂志上的病毒性肝炎治疗试验共106篇文献，进行了调查分析与评价，并就治疗试验中存在的一些问题提出自己的看法，以供参考。
1 资料与方法
106篇文献的期刊分布为：中华肝脏病杂志33篇、中华传染病杂志25篇、中华实验和临床病毒学杂志19篇、中华内科杂志14篇、中华消化杂志8篇、中华医学杂志4篇、中华理疗杂志2篇、中华儿科杂志1篇。1990～1998年文献年度分布为5、5、4、7、6、12、21、24、22篇(后6种杂志1998年缺末期)，有逐渐增多的趋势。按作者参阅《临床流行病学》〔1〕设计的调查表对文献逐篇逐页手检查阅。主要内容包括：治疗试验的设计类型、对象选择、诊断标准、疗效评定标准、随访情况、药物不良反应观察等。
, 百拇医药
治疗研究的病毒性肝炎临床分型有慢性肝炎88篇(82.1%)、急性肝炎10篇(9.4%)、重症肝炎11篇(10.4%)、携带者和未分型各1篇(各1.2%)；其中部分文献包含2种或以上病型。肝炎的病原分型有甲肝5篇(4.7%)、乙肝61篇(57.5%)、丙肝35篇(33.0%)、丁肝2篇(1.9%)、未分型13篇(12.3%)，其中有的文献含2种或以上病原分型。
2 结果
2.1 治疗试验的设计类型(见表1)。
表1.病毒性肝炎治疗试验设计类型 设计类型
文献篇数
构成比(%)
随机对照试验
33
, http://www.100md.com
31.3
非随机的对照试验
50
47.2
无对照的治疗试验
22
20.8
序贯试验
1
0.9
合 计
106
100.0
, 百拇医药
随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)占31.1%，非随机的临床对照试验占47.2%，无对照的治疗试验20.8%，序贯试验0.9%。RCT中，3篇介绍了随机化的方法，其余均未说明采用何种方法随机；双盲试验仅占6.1%(2篇)。每项试验平均样本量(对照+试验组)为82例，最少的8例，最多505例。
2.2 研究对象选择
研究对象以住院病例为主66.0%，门诊病例为4.7%，多中心协作1.9%，余27.4%未交代病例来源。诊断以《病毒性肝炎防治方案》作为标准者占77.4%，以自定标准者13.2%，余9.4%未叙述诊断标准依据。治疗试验中有肝活检病理诊断者占34.9%(37/106)，其中大多数只对部分病例进行肝活检。试验对象选择中，16.0%有明确纳入标准，22.6%有排除标准。
2.3 对照情况
, http://www.100md.com
78.3%(83/106)的治疗试验设立了对照组。将对照按随机和时间分类有：随机同期对照(39.8%)、非随机同期对照(57.8%)、非同期(历史)对照(2.4%)；按处理措施分有：药物对照(89.2%)、安慰剂和空白对照(10.8%)。对照组与试验组报告可比性的试验为59.0%，余未见其叙述两组有无可比性。
2.4 疗效标准
自定疗效评定标准的报告率为91.7%，按国家标准的4.8%，未交待疗效判断标准的3.5%。所用疗效评定指标有阴转、阳转、复常、无效、有效、显效、好转、治愈、生存、复发、死亡、恶化；常用描述疗效率的指标有阴转率、阳转率、有效率、复常率、复发率。此外，47.6%报告了药物治疗中的不良反应或副作用。疗程结束后有随访观察的试验为38.1%，余未报告随访与否。随访时间2个月者占1.2%，6个月占37.5%，12个月为31.3%，1年及以上为25.0%。
3 讨论
, http://www.100md.com
本文对8种中华系列医学杂志近9年中有关病毒性肝炎治疗试验的文献分析表明，发表的文献数量呈上升趋势，显示对该病临床治疗研究的不断增多。治疗病种主要为慢性肝炎，尤其是乙肝和丙肝(两者之和占全部研究的90.6%)。治疗试验的设计类型总体看来有待提高，高论证强度的RCT设计不足1/3，大部分为非随机分组的对照试验，少数为无对照的治疗试验。对文献逐篇详阅发现，有的所谓“随机”并非真正的随机，如按入院先后顺序分组，分组后组间例数差异太大；而报告随机分组的试验大多未交待采用何种方法随机，如数字表或计算器随机。所有RCT均未述及随机方案的实施与隐藏。已知随机化可降低抽样误差和由此带来的机遇因素干扰。未随机则难免会出现研究对象的选择性偏倚。本次统计的106篇文献中，仅2篇双盲RCT。已知盲法是消除各种主观因素减少偏倚的较好方法。对象分组时最好设盲；一般可采用单盲(受试者不知)、双盲(试验者和受试者皆盲)或三盲(双盲+资料统计分析者盲)。在试验结束时，由第三者揭盲，使所得结论更具说服力。病毒性肝炎由于尚无特效治疗方法，急性肝炎有较大自愈倾向，慢性肝炎也有部分病例病毒复制标志呈自然阴转或病情波动；短时间不治疗不至于明显影响预后。因此，符合盲法使用安慰剂对照的适应症，不存在违背医德的问题，应鼓励提倡使用。
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关于对照组与试验组的可比性，有的研究只对两组病例的性别、年龄或病程进行配比，而忽略了病型、病情和病原学的差异。如一篇研究小儿丙肝药物疗效的文章，试验组为小儿丙肝病例，而对照组为成人丙肝病例，且急性和慢性混杂在一起研究，显然两者不具有可比性。另一篇将对照组治疗无效的病例纳入试验组，比较两组疗效，结论难以说明问题。乙肝病人由于病型、病情的差异，以及机体对病毒和治疗的反应不同，预后各异，在选择病例时应严格制定纳入和排除标准。此外，肝炎的治疗试验应特别强调病原学诊断和病理组织学诊断。如无病理诊断，分组时应比较肝功能损害程度或病毒复制水平，以获得较好的一致性。
治疗试验设计时，应当计算受试对象的样本含量，以使试验结果具有临床和统计学意义。本文统计的文献中，有的例数较少，分组过细，每组例数只有几例，所得结果难以说明问题。应当使试验因素尽量达到标准化、量化及简单化，分组不宜太多。
肝炎治疗试验的疗效判断标准因观察药物不同(如抗病毒药、保肝药、抗纤维化药)，疗效指标各异。本次评价的文献，其疗效评定标准多为自定标准，疗效结果难以统一，相互之间无法比较。国家卫生部于1988年颁布的药物临床研究指导原则中规定了《病毒性肝炎药物疗效评价标准》〔2〕，对药效判断标准中清除乙肝病毒、恢复肝功能、恢复肝脏病变、改善临床表现四个方面分别作了相应规定，指标均以显效、有效、无效三级判定。其中对清除病毒的疗效，强调应于治疗结束后随访观察3、6、12个月的持续阴转情况。对慢性乙肝(包括丙肝)，在有对照组的条件下，判断近期疗效应随访6个月以上，远期疗效应达1年以上。
, http://www.100md.com
此外，慢性肝炎病人用药杂乱，在进行一项药物试验之前应了解病人既往和近期用药情况，以防止治疗中的沾染和干扰现象。观察药物使用过程中的不良反应和副作用是评价药物安全性的重要方面，治疗试验均应观察不良反应。
总之，要客观、科学地研究药物的疗效，必须有严格、合理的设计(应采用论证强度高的RCT设计)；对研究对象应有明确的纳入和排除标准；必须设置同期对照组；尽可能采用盲法和安慰剂对照；对药物疗效及安全性评估应规范化(统一按国家或国际标准执行)。多中心、大规模、较长时间的前瞻性观察，是药物临床试验的发展趋势，所得结果更具科学性，推广价值也更大。
4 参考文献
1 王家良，主编：临床流行病学—临床科研设计、衡量与评价。上海：上海科学技术出版社，1990年。
2 国家卫生部：《病毒性肝炎药物疗效评价标准》(试行)。中华内科杂志1991；30(1)：15。
(收稿日期：1999-06-28), 百拇医药