对6种中华系列临床医学杂志3年中部分病因学研究论文的方法学评价
作者：史宗道 罗德诚
单位：国际临床流行病学网华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心(成都 610041)
关键词：病因学；队列研究；病例对照研究；断面研究；偏倚
华西医学990301 摘要：目的：对部分国家级核心临床医学期刊近年来发表的病因学研究论文的方法学进行评价。方法：华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心组织临床流行病学教师对上述6种中华系列临床医学杂志在过去三年中(1994.7～1997.6)发表的部分病因学研究论文用统一的指标进行评价。结果：共收集论文61篇，其中队列研究14篇，病例对照研究15篇，断面研究32篇。队列研究14篇中仅有5篇考虑了混杂因素，仅有6篇应用了OR或RR等测量因果联系强度的指标。病例对照研究15篇中14篇用比值比OR表示因果联系的强度，10篇采用了统计学方法处理混杂因素。断面研究32篇中用RR或OR表示因果关系者8个，余均采用率的比较、t检验及相关关系等表示变量之间的关系，有14个研究样本偏小。结论：约半数病因学研究论文存在较严重的方法学缺陷，影响研究结果的真实性。为了提高病因学研究质量，应当将临床流行病学作为临床医生继续教育的重要内容。
, 百拇医药
[中图分类号]R181.3+2；R181.2 [文献标识码]A
Critical Appraisal to the Methodology of Causation Studies Published in Past 3 Yearsin 6 Zhonghun Medical Journals
SHI Zong-dao,LUO De-cheng
INCLEN Regional Clinical Epidemiology Resources and Training Center,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041
Abstract：Objectives：For a critical appraisal to the methodology of the causation studies.Methods：The Regional Clinical Epidemiology Resources and Training Center organized some of its faculty members to evaluate the methodology of causation studies published from July 1994 to June 1997 in 6 Zhonghua medical journals using same standard.Results：Altogether 61 articles were collected,in which 14 were cohort studies,15 case-control studies and 32 cross-sectional studies.In 14 cohort studies,confounding was considered in just 5 studies,and OR,RR the causation measurement variables were only used in 6 studies.Whereas in 15 case-control studies OR was employed in 14 articles,confounding was analyzed in 10 articles.Within 32 cross-sectional studies,RR of OR was used in only 8 reports.The others used rates comparisons,t test and correlation etc.to express the relations between variables.14 studies had very small samples.Conclusion：In 61 causation studies,about half of them had severe methodological deficiency,and validity of the studies was affected.To improve quality of the causation studies,clinical epidemiology should be integrated into the content of continuing education for clinicians.
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Key words：Causation；Cohort study；Case-control study；Cross-sectional study;Bias
病因学研究是医学重要研究内容之一。明确病因，不仅有助于提出针对病因的预防措施，还有助于疾病的诊断和治疗。研究病因，不仅仅需要从微观的角度，利用现代科技手段进行实验研究，还需要从宏观的群体的角度，利用现代流行病学、生物统计学、社会医学的角度进行临床观察研究。近年来，随着临床流行病学在我国的兴起，越来越多的临床医务工作者应用临床流行病学的原则在自己的专业领域开展了病因学研究工作，并取得了可喜的成绩。现对中华医学杂志、中华内科杂志、中华心血管杂志、中华儿科杂志、中华妇产科杂志及中华流行病学杂志在1994.7～1997.6期间发表的关于病因学的临床研究论文进行评价。
1 材料和方法
华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心从1997.8.1～1998.3.30组织相关专业成员对上述6种中华系列临床医学杂志在过去三年中(1994.7～1997.6)发表的病因学研究论文首先进行初评，然后由病因学评价小组对推荐论文进行复评。评价项目包括：研究设计是否存在选择偏倚，测量偏倚及混杂偏倚，样本大小是否合理，是否考虑及处理了混杂偏倚，是否进行了剂量效应分析，是否采用了因果关系联系强度的评价指标及统计学方法是否恰当等。
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2 结果
共收集论文61篇，按研究方式分类，其中队列研究14篇，病例对照研究15篇，断面研究32篇。
2.1 队列研究论文
有无高质量队列研究是一个国家现代医学进展的重要标志之一。14篇队列研究均针对着影响人类健康的重大疾病，如恶性肿瘤、高血压、脑卒中、冠心病、糖尿病、急性弛缓性麻痹、儿童意外死亡及神经系统缺陷等。
这些研究的共同优点是普遍注意了样本的代表性，采取了减少选择偏倚的措施。如在高发区(省、地、县)普查人群中，或在监测网点中随机抽取检查对象，随访应答率普遍较高，使研究样本具有一定代表性。制订了严格的检查和诊断标准，采用了严格的测量方法，并注意对检查资料进行复查核实。缺点是部分研究对混杂偏倚注意不够，统计学方法应用不当。仅有5篇考虑了混杂因素，用Logistic回归对资料进行分析，以确定研究因素是否是独立危险因素。对因果关系的表达，仅有6篇应用了OR或RR等测量因果联系强度的指标，其他多用率、均值直接进行比较，或应用相关性、回归分析表示是否有病因学联系。
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优秀论文举例：
上海医科大学及南汇县卫生防疫站从1984年起对96504人进行定群研究，一人一卡，定期复查，第8年队列人数仍有77682人(随访率80.5%)，对个人基本状况、吸烟史、粮食史、饮水史、肝炎史等与原发肝癌的关系进行前瞻性调查，在资料分析时采用了Logistic回归模型，用OR及95%可信区间表示危险因素与肝癌联系的强度，发现肝炎发病时间(年)、饮用沟塘水或小河水是发生肝癌的危险因素，而饮用井水是肝癌发生的保护因素〔1〕。
中国医学科学院阜外医院等单位对不同地区、不同职业、年龄为35～59岁的10个人群，共25656人5年进行了定群研究，证实基线收缩压、舒张压平均水平和体质指数对高血压发病率的影响最为明显，分层分析表明年龄越小，相对危险度增加幅度愈大〔2〕。
北京中日友好医院与大庆市第一医院对638例非糖尿病人群6年前瞻性观察，证实空腹血糖水平为Ⅱ型糖尿病的独立危险因素〔3〕。
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上述3篇文章研究设计得当，实施中严格质控，采取了控制偏倚的措施，资料分析适当，值得借鉴。
2.2 病例对照研究
共15篇，其中12篇是以医院为研究基地，3篇以人群为研究对象。涉及内科、儿科、妇科、肿瘤、眼科、免疫等多个临床学科。
其共同特点是病例和对照组有明确诊断标准，注意采用公认标准进行诊断。不同程度地采取了一些控制偏倚的措施。如有一些研究选择新发病例为研究对象，从人群随机抽样选择健康者作为对照，因而研究对象的代表性很好。以医院为研究基地者多注意从同期住院、无待研疾病者选择对照。有的采用了配对对照的方法。每一对病例对照由同一个检查者收集，配合客观检查手段收集必要信息。
在统计分析方面，14篇用比值比OR表示因果联系的强度，9篇采用Logistic回归分析方法、1篇用分层分析方法处理混杂因素。
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优秀论文举例：
浙江医科大学肿瘤研究所与上海市肿瘤研究所以上海市1988年10月10日～1990年4月30日上海市小于70岁的新发大肠癌病例为研究对象，全人群对照随机抽样选择对照，入户调查一般情况、饮食习惯、73种食品的摄入频度和摄入量，在分析中将所分析变量以对照组四分位数等分，成为等级变量，估计相对危险度，并通过Logistic回归调整混杂因素，证实饱和脂肪酸和猪肉类食物摄入多可能是结肠癌危险因素，蔬菜类食品、新鲜水果的摄入量少，油炸和腌制品多使结肠癌、直肠癌的危险性增加〔4〕。
中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所1992年6月～10月在广西、河南、江苏三省部分县乡进行1∶2配对病例对照研究，探讨脊髓灰质炎全程免疫病例的危险因素，通过单因素及多因素条件Logistic回归分析，发现冷链与卫生服务不完善、儿童饭前便后不洗手及饮用污染水源是重要危险因素，为国家制订消灭脊髓灰质炎提供了科学依据〔5〕。
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必须指出，病例对照研究由于固有的设计缺陷，均或多或少存在选择、测量和混杂偏倚。这是因为医院门诊或住院患者往往不能代表疾病总体，对照也不能很好地代表无病总体，暴露因素在病例与对照组的分布不能真实地反映其在总体中的分布情况，因而可能扩大或缩小病因学联系程度。例如某研究将原发性肺癌与同期同院无肺部疾患非恶性肿瘤患者按配对条件筛选对照，用单因素Logistic回归分析与条件Logistic回归进行分析，发现肺结核史、慢支/肺气肿史、家族肿瘤史、吸烟、被动吸烟、吃酸咸菜是肺癌独立危险因素。但对本研究来说，适宜选择无肺癌者作为对照，若限制对照为无肺部疾患非恶性肿瘤患者，则由此造成的选择性偏倚可能夸大了非恶性肺部疾患与肺癌的病因学联系，夸大了吸烟与被动吸烟等已知肺癌危险因子的效应。另外，回忆也往往存在误差。再加上分析时有的研究未能充分考虑混杂因素的影响，因此病例对照研究只能提供病因学线索。但因其对临床医师来说相对简便易行，并特别适用于少见疾病的病因学研究，这种研究方式具有很高的应用价值。
2.3 断面研究32篇
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其中18篇以自然人群为调查对象或以某时段内医院门诊或住院病人作为调查对象，在同一时段、地点、环境选择健康者作对照。14篇是对一组病人及一组选择的健康人作一次性特殊检查，通过检查结果的差异推测其与疾病的关系，样本偏小。
在测量方面，采用问题调查表、登记卡、生化指标等多种方式，用RR或OR表示因果关系者8个，余均采用率的比较、t检验及相关关系等表示变量之间的关系。
3 讨论
3.1 关于因果联系的判断
概括来说病因学研究的目的是要确立研究的某种因素与特定结果是否存在因果联系。如果确有因果联系，在有足够研究样本的情况下，在因果变量之间必然会出现统计学联系。但是反过来说，有统计学联系并不一定就是真实的因果关系，也可能是一种由随机误差或偏倚造成的虚假的联系。
, 百拇医药 对随机误差来说，只要有足够大的样本，就有一定把握度排除其对统计学结论的影响。而偏倚是一种系统误差，不可能通过扩大样本予以克服。偏倚可分类为选择偏倚、测量偏倚与混杂偏倚。选择偏倚的结果是使样本缺乏代表性，病例组与对照组不能代表疾病与非病组总体，不能真实反映暴露因素的分布情况，因而可能夸大或缩小了病因学联系强度。测量偏倚则表现为缺乏适宜的测量手段；或拥有一定测量手段，但过分粗糙或不稳定，不足以揭示病例组与对照组之间因暴露于某种因素造成的差异；或不能正确使用测量设备、仪器，操作不熟练，缺乏严格质控，从而使测量结果缺乏真实性及可靠性。混杂偏倚表现为混杂因素如性别、年龄等直接或间接地与结局变量之间存在联系，从而夸大或缩小了待研究的因果关系；在研究中未系统收集可疑为混杂因素的资料，或虽已收集，但在统计分析时未予处理。
因此，从方法学角度对病因学研究进行评估时，必须考察其样本大小，是否注意处理选择、测量与混杂偏倚〔6〕。本组断面研究中14篇小样本者存在严重选择性偏倚。队列研究及病例对照研究共29篇中，14篇未考虑混杂因素，影响了结果的真实性。
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另外，如果存在因果关系，则应在不同研究中存在结果的一致性；存在先因后果的时相关系；剂量效应关系；符合该病因-疾病在人群中分布的规律，与相关的基础生物学研究结果一致〔7〕，作者在报告研究结果时应做好上述内容的文献复习，帮助读者了解相关研究的内容及其进展。
3.2 确定因果联系的方法学问题
从研究设计来说，确立病因学联系的最好方法是随机分配致病因素、对照因素于试验对象，盲法判定结果。随机可消除选择偏倚的影响，使两组基线平衡，也能区别研究因素与其他重要因素的影响，只要有足够样本其论证强度最好。但是在临床往往是不可行的。医德不允许将已知有害因素施加于试验对象，作者收集的文献中未见采用随机对照方法研究病因学联系者。
其次较好的研究方式是队列研究，通过良好的设计，可在实施中注意减少混杂、选择性及测量性偏倚的影响。这种研究方式尽管费时费力，但其论断的说服力甚强。
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再其次的研究方式是断面研究和病例对照研究。可同时调查多种变量之间的关系，但常存在选择、测量及混杂偏倚。叙述性研究因为没有对照组，则只能提供线索，论证力最差。
在进行病因学研究时，应根据疾病在人群中的发病情况，研究者可支配的人力、财力资源，选择适当的研究方式〔8〕。
应用队列研究、断面研究或病例对照研究进行病因学研究时，要注意应用其测量因果联系强度的指标如相对危险度(Relative Risk,RR)、归因危险度、病因学分数，比值比(Odds Ratio,OR)等，一般来说，RR或OR值大于1时，且95%可信限下限大于1时是致病作用，值愈大，研究因素危险性越大；RR或OR小于1时，且95%可信限其上限小于1是保护作用，值愈小，保护作用愈强。本组61篇中33篇未采用衡量危险度的指标。而卡方检验、t检验、方差分析、相关或直线回归分析均不能取代衡量危险度的指标RR或OR。
, 百拇医药 3.3 应重视从临床流行病学方面进行病因学研究
从本文举出的一些实例中可以看出，从临床流行病学方面进行病因学研究，确可为卫生决策及临床医师医疗实践提供重要参考信息。然而这方面的研究实在太少。从文章来源看，61篇文章第一作者分布单位是：卫生部疾病控制司1，医学科学院、医科大学41，专科研究院、所11，三级医疗中心8篇。因此至少从过去3年情况看，主要是教学、科研单位从事了这方面的工作，而广大基层临床医务人员还未参加进来。
临床各科的第一线医务人员每天都在面对疾病病因问题，有丰富的实践经验，与病员保持着密切的接触，可以就近直接观察病员，和病人进行交流，有更多的机会获得第一手资料。临床医生不仅应当为每一个病员做好诊治工作，还应当从群体的角度、社会的角度观察疾病和健康问题，完全有必要也应当积极开展病因学研究工作。这样，不但可以推动我国临床流行病学的发展，也可以提高自己的理论和实践水平。临床流行病学应作为临床医生继续教育的重要内容。支持和组织临床医师参加临床科研是当务之急。
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限于人力和时间，本研究只复习了61篇文献，不能反映我国病因学临床研究的全貌，不当之处，希得到专家指正。
4 参考文献
1 俞顺章，陈文，李景，等：上海南汇县原发性肝癌危险因素的定群研究。中华流行病学杂志，1995；16∶22。
2 吴锡桂，武阳丰，周北凡，等：我国十组人群高血压发病率及其影响因素。中华医学杂志，1996；76∶24。
3 刑小燕，郑辉，姜亚云，等：空腹血糖水平对非胰岛素依赖型糖尿病发病的预测价值-638例非糖尿病人群六年前瞻性观察。中华内科杂志，1996；35∶612。
4 杨工，高玉堂，季步天，等：结直肠癌与营养因素的流行病学研究。中华流行病学杂志，1994；15：299。
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5 朱锋，张荣珍：脊髓灰质炎疫苗全程免疫儿童发病因素的探讨。中华流行病学杂志，1994；15∶267。
6 Fletcher RH,Fletcher SW,Wagner EH(ed).Clinical epidemiology,-the Essentials.2nd ed.Williams & Wilkins,Baltimore,1996∶228-248.
7 Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics,McMaster University Health Sciences Centre.How to read clinical journals：IV.To determine etiology or causation.Can Med Assoc J,1981∶985.
8 王家良，主编：临床流行病学-临床科研设计、衡量与评价。第一版，上海科学技术出版社，上海，1990∶7-19。
(收稿日期：1999-06-28)
(Received date：1999-06-28), http://www.100md.com
单位：国际临床流行病学网华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心(成都 610041)
关键词：病因学；队列研究；病例对照研究；断面研究；偏倚
华西医学990301 摘要：目的：对部分国家级核心临床医学期刊近年来发表的病因学研究论文的方法学进行评价。方法：华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心组织临床流行病学教师对上述6种中华系列临床医学杂志在过去三年中(1994.7～1997.6)发表的部分病因学研究论文用统一的指标进行评价。结果：共收集论文61篇，其中队列研究14篇，病例对照研究15篇，断面研究32篇。队列研究14篇中仅有5篇考虑了混杂因素，仅有6篇应用了OR或RR等测量因果联系强度的指标。病例对照研究15篇中14篇用比值比OR表示因果联系的强度，10篇采用了统计学方法处理混杂因素。断面研究32篇中用RR或OR表示因果关系者8个，余均采用率的比较、t检验及相关关系等表示变量之间的关系，有14个研究样本偏小。结论：约半数病因学研究论文存在较严重的方法学缺陷，影响研究结果的真实性。为了提高病因学研究质量，应当将临床流行病学作为临床医生继续教育的重要内容。
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[中图分类号]R181.3+2；R181.2 [文献标识码]A
Critical Appraisal to the Methodology of Causation Studies Published in Past 3 Yearsin 6 Zhonghun Medical Journals
SHI Zong-dao,LUO De-cheng
INCLEN Regional Clinical Epidemiology Resources and Training Center,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041
Abstract：Objectives：For a critical appraisal to the methodology of the causation studies.Methods：The Regional Clinical Epidemiology Resources and Training Center organized some of its faculty members to evaluate the methodology of causation studies published from July 1994 to June 1997 in 6 Zhonghua medical journals using same standard.Results：Altogether 61 articles were collected,in which 14 were cohort studies,15 case-control studies and 32 cross-sectional studies.In 14 cohort studies,confounding was considered in just 5 studies,and OR,RR the causation measurement variables were only used in 6 studies.Whereas in 15 case-control studies OR was employed in 14 articles,confounding was analyzed in 10 articles.Within 32 cross-sectional studies,RR of OR was used in only 8 reports.The others used rates comparisons,t test and correlation etc.to express the relations between variables.14 studies had very small samples.Conclusion：In 61 causation studies,about half of them had severe methodological deficiency,and validity of the studies was affected.To improve quality of the causation studies,clinical epidemiology should be integrated into the content of continuing education for clinicians.
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Key words：Causation；Cohort study；Case-control study；Cross-sectional study;Bias
病因学研究是医学重要研究内容之一。明确病因，不仅有助于提出针对病因的预防措施，还有助于疾病的诊断和治疗。研究病因，不仅仅需要从微观的角度，利用现代科技手段进行实验研究，还需要从宏观的群体的角度，利用现代流行病学、生物统计学、社会医学的角度进行临床观察研究。近年来，随着临床流行病学在我国的兴起，越来越多的临床医务工作者应用临床流行病学的原则在自己的专业领域开展了病因学研究工作，并取得了可喜的成绩。现对中华医学杂志、中华内科杂志、中华心血管杂志、中华儿科杂志、中华妇产科杂志及中华流行病学杂志在1994.7～1997.6期间发表的关于病因学的临床研究论文进行评价。
1 材料和方法
华西医科大学地区临床流行病学资源与培训中心从1997.8.1～1998.3.30组织相关专业成员对上述6种中华系列临床医学杂志在过去三年中(1994.7～1997.6)发表的病因学研究论文首先进行初评，然后由病因学评价小组对推荐论文进行复评。评价项目包括：研究设计是否存在选择偏倚，测量偏倚及混杂偏倚，样本大小是否合理，是否考虑及处理了混杂偏倚，是否进行了剂量效应分析，是否采用了因果关系联系强度的评价指标及统计学方法是否恰当等。
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2 结果
共收集论文61篇，按研究方式分类，其中队列研究14篇，病例对照研究15篇，断面研究32篇。
2.1 队列研究论文
有无高质量队列研究是一个国家现代医学进展的重要标志之一。14篇队列研究均针对着影响人类健康的重大疾病，如恶性肿瘤、高血压、脑卒中、冠心病、糖尿病、急性弛缓性麻痹、儿童意外死亡及神经系统缺陷等。
这些研究的共同优点是普遍注意了样本的代表性，采取了减少选择偏倚的措施。如在高发区(省、地、县)普查人群中，或在监测网点中随机抽取检查对象，随访应答率普遍较高，使研究样本具有一定代表性。制订了严格的检查和诊断标准，采用了严格的测量方法，并注意对检查资料进行复查核实。缺点是部分研究对混杂偏倚注意不够，统计学方法应用不当。仅有5篇考虑了混杂因素，用Logistic回归对资料进行分析，以确定研究因素是否是独立危险因素。对因果关系的表达，仅有6篇应用了OR或RR等测量因果联系强度的指标，其他多用率、均值直接进行比较，或应用相关性、回归分析表示是否有病因学联系。
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优秀论文举例：
上海医科大学及南汇县卫生防疫站从1984年起对96504人进行定群研究，一人一卡，定期复查，第8年队列人数仍有77682人(随访率80.5%)，对个人基本状况、吸烟史、粮食史、饮水史、肝炎史等与原发肝癌的关系进行前瞻性调查，在资料分析时采用了Logistic回归模型，用OR及95%可信区间表示危险因素与肝癌联系的强度，发现肝炎发病时间(年)、饮用沟塘水或小河水是发生肝癌的危险因素，而饮用井水是肝癌发生的保护因素〔1〕。
中国医学科学院阜外医院等单位对不同地区、不同职业、年龄为35～59岁的10个人群，共25656人5年进行了定群研究，证实基线收缩压、舒张压平均水平和体质指数对高血压发病率的影响最为明显，分层分析表明年龄越小，相对危险度增加幅度愈大〔2〕。
北京中日友好医院与大庆市第一医院对638例非糖尿病人群6年前瞻性观察，证实空腹血糖水平为Ⅱ型糖尿病的独立危险因素〔3〕。
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上述3篇文章研究设计得当，实施中严格质控，采取了控制偏倚的措施，资料分析适当，值得借鉴。
2.2 病例对照研究
共15篇，其中12篇是以医院为研究基地，3篇以人群为研究对象。涉及内科、儿科、妇科、肿瘤、眼科、免疫等多个临床学科。
其共同特点是病例和对照组有明确诊断标准，注意采用公认标准进行诊断。不同程度地采取了一些控制偏倚的措施。如有一些研究选择新发病例为研究对象，从人群随机抽样选择健康者作为对照，因而研究对象的代表性很好。以医院为研究基地者多注意从同期住院、无待研疾病者选择对照。有的采用了配对对照的方法。每一对病例对照由同一个检查者收集，配合客观检查手段收集必要信息。
在统计分析方面，14篇用比值比OR表示因果联系的强度，9篇采用Logistic回归分析方法、1篇用分层分析方法处理混杂因素。
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优秀论文举例：
浙江医科大学肿瘤研究所与上海市肿瘤研究所以上海市1988年10月10日～1990年4月30日上海市小于70岁的新发大肠癌病例为研究对象，全人群对照随机抽样选择对照，入户调查一般情况、饮食习惯、73种食品的摄入频度和摄入量，在分析中将所分析变量以对照组四分位数等分，成为等级变量，估计相对危险度，并通过Logistic回归调整混杂因素，证实饱和脂肪酸和猪肉类食物摄入多可能是结肠癌危险因素，蔬菜类食品、新鲜水果的摄入量少，油炸和腌制品多使结肠癌、直肠癌的危险性增加〔4〕。
中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所1992年6月～10月在广西、河南、江苏三省部分县乡进行1∶2配对病例对照研究，探讨脊髓灰质炎全程免疫病例的危险因素，通过单因素及多因素条件Logistic回归分析，发现冷链与卫生服务不完善、儿童饭前便后不洗手及饮用污染水源是重要危险因素，为国家制订消灭脊髓灰质炎提供了科学依据〔5〕。
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必须指出，病例对照研究由于固有的设计缺陷，均或多或少存在选择、测量和混杂偏倚。这是因为医院门诊或住院患者往往不能代表疾病总体，对照也不能很好地代表无病总体，暴露因素在病例与对照组的分布不能真实地反映其在总体中的分布情况，因而可能扩大或缩小病因学联系程度。例如某研究将原发性肺癌与同期同院无肺部疾患非恶性肿瘤患者按配对条件筛选对照，用单因素Logistic回归分析与条件Logistic回归进行分析，发现肺结核史、慢支/肺气肿史、家族肿瘤史、吸烟、被动吸烟、吃酸咸菜是肺癌独立危险因素。但对本研究来说，适宜选择无肺癌者作为对照，若限制对照为无肺部疾患非恶性肿瘤患者，则由此造成的选择性偏倚可能夸大了非恶性肺部疾患与肺癌的病因学联系，夸大了吸烟与被动吸烟等已知肺癌危险因子的效应。另外，回忆也往往存在误差。再加上分析时有的研究未能充分考虑混杂因素的影响，因此病例对照研究只能提供病因学线索。但因其对临床医师来说相对简便易行，并特别适用于少见疾病的病因学研究，这种研究方式具有很高的应用价值。
2.3 断面研究32篇
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其中18篇以自然人群为调查对象或以某时段内医院门诊或住院病人作为调查对象，在同一时段、地点、环境选择健康者作对照。14篇是对一组病人及一组选择的健康人作一次性特殊检查，通过检查结果的差异推测其与疾病的关系，样本偏小。
在测量方面，采用问题调查表、登记卡、生化指标等多种方式，用RR或OR表示因果关系者8个，余均采用率的比较、t检验及相关关系等表示变量之间的关系。
3 讨论
3.1 关于因果联系的判断
概括来说病因学研究的目的是要确立研究的某种因素与特定结果是否存在因果联系。如果确有因果联系，在有足够研究样本的情况下，在因果变量之间必然会出现统计学联系。但是反过来说，有统计学联系并不一定就是真实的因果关系，也可能是一种由随机误差或偏倚造成的虚假的联系。
, 百拇医药 对随机误差来说，只要有足够大的样本，就有一定把握度排除其对统计学结论的影响。而偏倚是一种系统误差，不可能通过扩大样本予以克服。偏倚可分类为选择偏倚、测量偏倚与混杂偏倚。选择偏倚的结果是使样本缺乏代表性，病例组与对照组不能代表疾病与非病组总体，不能真实反映暴露因素的分布情况，因而可能夸大或缩小了病因学联系强度。测量偏倚则表现为缺乏适宜的测量手段；或拥有一定测量手段，但过分粗糙或不稳定，不足以揭示病例组与对照组之间因暴露于某种因素造成的差异；或不能正确使用测量设备、仪器，操作不熟练，缺乏严格质控，从而使测量结果缺乏真实性及可靠性。混杂偏倚表现为混杂因素如性别、年龄等直接或间接地与结局变量之间存在联系，从而夸大或缩小了待研究的因果关系；在研究中未系统收集可疑为混杂因素的资料，或虽已收集，但在统计分析时未予处理。
因此，从方法学角度对病因学研究进行评估时，必须考察其样本大小，是否注意处理选择、测量与混杂偏倚〔6〕。本组断面研究中14篇小样本者存在严重选择性偏倚。队列研究及病例对照研究共29篇中，14篇未考虑混杂因素，影响了结果的真实性。
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另外，如果存在因果关系，则应在不同研究中存在结果的一致性；存在先因后果的时相关系；剂量效应关系；符合该病因-疾病在人群中分布的规律，与相关的基础生物学研究结果一致〔7〕，作者在报告研究结果时应做好上述内容的文献复习，帮助读者了解相关研究的内容及其进展。
3.2 确定因果联系的方法学问题
从研究设计来说，确立病因学联系的最好方法是随机分配致病因素、对照因素于试验对象，盲法判定结果。随机可消除选择偏倚的影响，使两组基线平衡，也能区别研究因素与其他重要因素的影响，只要有足够样本其论证强度最好。但是在临床往往是不可行的。医德不允许将已知有害因素施加于试验对象，作者收集的文献中未见采用随机对照方法研究病因学联系者。
其次较好的研究方式是队列研究，通过良好的设计，可在实施中注意减少混杂、选择性及测量性偏倚的影响。这种研究方式尽管费时费力，但其论断的说服力甚强。
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再其次的研究方式是断面研究和病例对照研究。可同时调查多种变量之间的关系，但常存在选择、测量及混杂偏倚。叙述性研究因为没有对照组，则只能提供线索，论证力最差。
在进行病因学研究时，应根据疾病在人群中的发病情况，研究者可支配的人力、财力资源，选择适当的研究方式〔8〕。
应用队列研究、断面研究或病例对照研究进行病因学研究时，要注意应用其测量因果联系强度的指标如相对危险度(Relative Risk,RR)、归因危险度、病因学分数，比值比(Odds Ratio,OR)等，一般来说，RR或OR值大于1时，且95%可信限下限大于1时是致病作用，值愈大，研究因素危险性越大；RR或OR小于1时，且95%可信限其上限小于1是保护作用，值愈小，保护作用愈强。本组61篇中33篇未采用衡量危险度的指标。而卡方检验、t检验、方差分析、相关或直线回归分析均不能取代衡量危险度的指标RR或OR。
, 百拇医药 3.3 应重视从临床流行病学方面进行病因学研究
从本文举出的一些实例中可以看出，从临床流行病学方面进行病因学研究，确可为卫生决策及临床医师医疗实践提供重要参考信息。然而这方面的研究实在太少。从文章来源看，61篇文章第一作者分布单位是：卫生部疾病控制司1，医学科学院、医科大学41，专科研究院、所11，三级医疗中心8篇。因此至少从过去3年情况看，主要是教学、科研单位从事了这方面的工作，而广大基层临床医务人员还未参加进来。
临床各科的第一线医务人员每天都在面对疾病病因问题，有丰富的实践经验，与病员保持着密切的接触，可以就近直接观察病员，和病人进行交流，有更多的机会获得第一手资料。临床医生不仅应当为每一个病员做好诊治工作，还应当从群体的角度、社会的角度观察疾病和健康问题，完全有必要也应当积极开展病因学研究工作。这样，不但可以推动我国临床流行病学的发展，也可以提高自己的理论和实践水平。临床流行病学应作为临床医生继续教育的重要内容。支持和组织临床医师参加临床科研是当务之急。
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限于人力和时间，本研究只复习了61篇文献，不能反映我国病因学临床研究的全貌，不当之处，希得到专家指正。
4 参考文献
1 俞顺章，陈文，李景，等：上海南汇县原发性肝癌危险因素的定群研究。中华流行病学杂志，1995；16∶22。
2 吴锡桂，武阳丰，周北凡，等：我国十组人群高血压发病率及其影响因素。中华医学杂志，1996；76∶24。
3 刑小燕，郑辉，姜亚云，等：空腹血糖水平对非胰岛素依赖型糖尿病发病的预测价值-638例非糖尿病人群六年前瞻性观察。中华内科杂志，1996；35∶612。
4 杨工，高玉堂，季步天，等：结直肠癌与营养因素的流行病学研究。中华流行病学杂志，1994；15：299。
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5 朱锋，张荣珍：脊髓灰质炎疫苗全程免疫儿童发病因素的探讨。中华流行病学杂志，1994；15∶267。
6 Fletcher RH,Fletcher SW,Wagner EH(ed).Clinical epidemiology,-the Essentials.2nd ed.Williams & Wilkins,Baltimore,1996∶228-248.
7 Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics,McMaster University Health Sciences Centre.How to read clinical journals：IV.To determine etiology or causation.Can Med Assoc J,1981∶985.
8 王家良，主编：临床流行病学-临床科研设计、衡量与评价。第一版，上海科学技术出版社，上海，1990∶7-19。
(收稿日期：1999-06-28)
(Received date：1999-06-28), http://www.100md.com