碳酸氢盐腹膜透析液的研究近况
作者：钱敏 张苗
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院肾脏科(南京，210018)
关键词：碳酸氢盐；腹膜透析液；生物相容性
肾脏病与透析肾移植杂志990324
长期以来，腹膜透析液(腹透液)的配制，都是以能排除患者尿毒症毒素，维持水和电解质酸碱平衡为目的[1]。许多研究表明，腹透液应符合人体生理，具有非常好的生物相容性，才能使腹膜长期较好地保持其半透膜的特性。现行市场上的腹透液中，缓冲碱乳酸盐是对腹膜产生不利影响的主要因素之一。而碳酸氢盐属于生理性的缓冲碱，刺激性小，业已发现碳酸氢盐腹透液使用更为安全、有效，具有较好的生物相容性。
1 缓冲碱的生物相容性
由于醋酸盐腹透液早年即被认为可能引起腹膜硬化，故而被废弃[2]。目前，持续不卧床腹膜透析(CAPD)中被广泛应用的是乳酸盐腹透液，其pH值为5.2～5.5。
, 百拇医药
近年对腹透液生物相容性的研究，主要观察腹透液对宿主腹膜细胞，如腹膜的间皮细胞、纤维母细胞，以及参与腹腔防御机制的单核细胞、巨噬细胞、中性白细胞等的影响。附表归纳了乳酸盐腹透液与碳酸氢盐腹透液对上述细胞的不同作用[3，4]。显然，由表中可以看出，乳酸盐不同程度地损害了各种细胞的功能，而碳酸氢盐腹透液生物相容性好，能保护细胞的功能。
附表 乳酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液的腹透液对不同细胞功能的影响
单核细胞/
巨噬细胞
多形核粒
细胞
间皮细胞
细胞活力
, 百拇医药
乳酸盐
↓
↓
↓
碳酸氢盐
吞噬作用
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
, 百拇医药
过氧化物的产生
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
细胞因子
乳酸盐
↓
↓
碳酸氢盐
, 百拇医药
白三烯
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
前列腺素
乳酸盐
↓
↓
碳酸氢盐
↓下降无变化 轻度下降
, 百拇医药
有人提出乳酸盐的毒性机制，与其引起细胞内酸化有关[5]。乳酸盐和乳酸之间通常处于平衡状态。当细胞外液pH值降低时，乳酸盐向乳酸转化。乳酸很容易进入细胞，在中性状态下裂解为乳酸盐和氢离子，从而引起强而持久的细胞内酸化。实验证明，在pH 5.2、浓度为35 mmol/L的乳酸盐溶液中，多形核白细胞孵育5min，可使细胞内pH值明显下降(从7.13±0.10降至5.74±0.12)[5]。而在无乳酸盐的低pH环境中孵育时，则观察不到此变化。Douvdevani等人在观察单核/巨噬细胞系统时，也发现了类似的现象[5]。酸性胞浆pH值对减少肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放和吞噬作用有直接影响。当使用碳酸氢盐作为腹透液的缓冲碱时，则可防止细胞内酸化，因而也防止了由于胞浆酸化所致的不利影响[4]。
另一种乳酸盐的毒性机制与乳酸盐影响细胞的能量代谢有关。NAD+为细胞能量代谢中糖酵解所必需的电子受体。正常血中乳酸盐的浓度为1～1.78mmol/L，而丙酮酸盐则小于0.1mmol/L，乳酸盐与丙酮酸盐比率波动于20∶1(活动状态)到10∶1(休息状态)。在乳酸盐腹透液中，乳酸盐浓度超过血浓度的20～40倍。使用乳酸盐腹透液的患者，细胞中如此大量乳酸盐的转换，造成NAD+转化为NADH增加，使NAD+池耗竭，并改变了NAD+/NADH比率，从而降低了细胞的能量代谢[6]。乳酸盐腹透液腹透的患者，细胞内糖酵解降低即基于这一能量代谢的失衡。
, 百拇医药
实验研究还显示腹透液的低pH值加重了乳酸盐溶液对腹膜细胞的活力及功能的不利影响[7]。上述毒性作用的结果可引起胶原合成的相对增加，是长期腹透治疗导致腹膜细胞外基质累积，腹透超滤率下降的原因之一。
2 碳酸氢盐腹透液的临床应用
在腹透液中加入缓冲碱，是为了纠正酸中毒，维持正常的酸碱平衡。酸中毒降低心肌对儿茶酚胺的反应，从而使心肌收缩力减弱。酸中毒也加重尿毒症性骨病。文献报道，彻底纠正代谢性酸中毒，能阻止继发性甲旁亢的进展，增加低转化骨病患者的骨形成[8]。愈来愈多的证据表明，代谢性酸中毒能使尿毒症患者蛋白分解增加。酸中毒也能使糖皮质激素产生增多，后者进一步加剧酸中毒促使肌蛋白分解。代谢性酸中毒还影响支链氨基酸的代谢。即使是轻度或间歇的酸中毒，也能促进肌组织中缬氨酸的分解[9]。因此充分纠正酸中毒可以纠正蛋白质、支链氨基酸的代谢紊乱，改善氮平衡。
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近十年来的研究已经发现，乳酸盐腹透液除对腹膜细胞有损害外，也不能完全纠正患者的代谢性酸中毒。一项多中心的研究显示，用常规的35mmol/L乳酸盐腹透液进行CAPD的患者，大约60%有不同程度的代谢性酸中毒；只有25%左右的患者酸碱状态完全正常(动脉血碳酸氢盐浓度为23.5～26.1mmol/L)[10]。若提高腹透液中乳酸盐浓度至40 mmol/L，虽然尿毒症性酸中毒明显改善，但仍有相当数量的患者处于酸中毒状态，且代谢性碱中毒的患者增加[11]。
碳酸氢盐是生理性的缓冲碱。过去，由于碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，碳酸氢盐未能作为腹透液的缓冲碱。目前，这一问题已得到解决。一种方法是利用双室袋系统，在使用时将碳酸氢盐与二价离子相混合[12]。另一种方法是加入双甘氨肽(glycylglycine)，使单袋的碳酸氢盐腹透液处于稳定状态。双甘氨肽具有渗透活力，也能增加腹透的超滤率[13，14]。
, 百拇医药
近几年来的许多研究发现，碳酸氢盐纠正尿毒症酸中毒更安全、有效。欧洲曾进行一项多中心的研究，123例稳定的腹透患者中，一组使用34mmol/L的碳酸氢盐腹透液行CAPD6个月以上，另一组则使用35mmol/L的乳酸盐腹透液。结果显示，虽然总体上两组酸碱状态无明显差别，但碳酸氢盐组中原先酸中毒的患者，血浆碳酸氢盐浓度增加，而碱中毒的患者则下降，而使用乳酸盐腹透液透析的患者，未观察到这种变化。该研究表明，碳酸氢盐腹透液对代谢性碱中毒和严重的酸中毒都会产生有益的效应[15]。
为了更好地纠正CAPD患者的酸中毒状态，有作者使用了更高浓度的碳酸氢盐腹透液。如使用 39mmol/L的碳酸氢盐腹透液行CAPD，一个月后，动脉血碳酸氢盐浓度要比使用34mmol/L的碳酸氢盐腹透液时高得多[16]。值得注意的是，在低蛋白饮食的患者，应防止代谢性碱中毒的发生。
同时，有人怀疑高浓度的碳酸氢盐对细胞功能也会有不利的影响，因此配制了25mmol/L浓度的碳酸氢盐与15mmol/L浓度的乳酸盐的混合液，双室袋包装，使用前混和。混合液的pH值为7.0～7.4，从而消除了低pH值对腹膜细胞的不利影响，亦缓解了部分患者在使用乳酸盐腹透液时产生的腹痛症状。其血浆碳酸氢盐水平与应用38mmol/L碳酸氢盐腹透液的患者相近，同样能达到充分纠正代谢性酸中毒的目的。当然，这种混合缓冲碱腹透液的其他方面，尚待进一步研究[17]。
, http://www.100md.com
总之，碳酸氢盐腹透液使用安全、患者耐受性好，能有效地纠正代谢性酸中毒。在生物相容性方面，碳酸氢盐明显优于乳酸盐，前者替代后者则能显著改善腹膜的防御机制。
参考文献
1 Maiorca R，Cancarini GC.Outcome of peritoneal dialysis；Comparative studies.In：Godal R，Nolph KD eds.The textbook of peritoneal dialysis.Dordrecht：kluwer Academic Press，1994.699-734
2 Fauer B，Marichal JF.Loss of ultrafiltration in CAPD：a role for acetate.Perit Dial Bull，1984，4：10
, http://www.100md.com 3 Topley N，Coles CA，Williams JD.Bio compatibility studies on peritoneal cells.Perit Dial Int，1994，14(Supp13)：S21
4 Topley N，Kaur D，Petersen MM et al.Biocompatibility of bicarbonate buffered peritoneal dialysis fluids：Inflrence on mesothelial cell and neutrophil function.Kidney Int，1996，49：1447
5 Liberek T，Topleg N，Jorres A et al.Peritoneal dialysis fluid inhibition of polymorphonuclear leukocyte respiratory burst activation is related to the lowering of intracellular pH.Nephron，1993，65：260
, http://www.100md.com
6 Buoncristiani U，Oi Paoln N，Canestrari F.Bicarbonate versus lactate buffer in peritoneal dialysis solutions：The beneficial effect on RBC metabolism.Perit Dial Int，1996，16：511
7 Breborowic A，Martis L，Oreopoulos DG.Invitro influence of lactate on function of peritoneal fibroblasts.Adv perit Dial，1991，10：225
8 Feriani M.Bicarbonate-buffered CAPD soulutions：from clinical trials to clinical practice.Perit Dial Int，1997，17(Suppl 2)：S51
, 百拇医药
9 Bergstrom J，Alvestrand A，Furst P.Plasma and muscle free amino acids in maintenance hemodialysis patients without protein malnutrition.Kidney Int，1990，38：108
10 Feriani M.Buffer：bicarbonate，lactate，pyruvate.Kidney Int，1996，50(Suppl 56)：S75
11 Mandelbaun JM，Meistand ML，Schardin KE.Six months' experience with PD-2 solution.Dial Transplant，1983，12：259
12 Feriani M，Biasioli S，Borin D et al.Bicarbonate buffer for CAPD solution.Trans Am Soe Artif Intern Organs，1985，31：668
, 百拇医药
13 Slingereyer A，Poyzbylski C，Rolland R et al.Increased ultratiltration capacity using a new bicarbonate CAPD solution.Perit Dial Int，1993，12(Suppl.1)：557
14 Slingeneyer A，Montagne A，Chaffaut C et al.Peritoneal dialysis bicarbonate solutions.What [CO3H-]for a fair acid-bare balance？Perit Dial Int，1995，15：536
15 Feriani M.Bicarbonate-buttered CAPD solutions：from clinical trials to clinical practice.Perit Dial Int，1997，17(Suppl 2)：S51
, 百拇医药
16 Feriani M，Carobi C，Ia Cireca G et al.Clinical experiences with a bicarbonate buffered(39mmol/L)peritoneal dialysis solution.Perit Dial Int，In press.
17 Coles GA，Gokal R，Ogg C et al.Arandonised controued trial of a bicarbonate and a bicarbonate/laetate containing dialysis solution in CAPD.Perit Dial Int，In press.
(1998-12-14收稿，1999-01-22修回), 百拇医药
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院肾脏科(南京，210018)
关键词：碳酸氢盐；腹膜透析液；生物相容性
肾脏病与透析肾移植杂志990324
长期以来，腹膜透析液(腹透液)的配制，都是以能排除患者尿毒症毒素，维持水和电解质酸碱平衡为目的[1]。许多研究表明，腹透液应符合人体生理，具有非常好的生物相容性，才能使腹膜长期较好地保持其半透膜的特性。现行市场上的腹透液中，缓冲碱乳酸盐是对腹膜产生不利影响的主要因素之一。而碳酸氢盐属于生理性的缓冲碱，刺激性小，业已发现碳酸氢盐腹透液使用更为安全、有效，具有较好的生物相容性。
1 缓冲碱的生物相容性
由于醋酸盐腹透液早年即被认为可能引起腹膜硬化，故而被废弃[2]。目前，持续不卧床腹膜透析(CAPD)中被广泛应用的是乳酸盐腹透液，其pH值为5.2～5.5。
, 百拇医药
近年对腹透液生物相容性的研究，主要观察腹透液对宿主腹膜细胞，如腹膜的间皮细胞、纤维母细胞，以及参与腹腔防御机制的单核细胞、巨噬细胞、中性白细胞等的影响。附表归纳了乳酸盐腹透液与碳酸氢盐腹透液对上述细胞的不同作用[3，4]。显然，由表中可以看出，乳酸盐不同程度地损害了各种细胞的功能，而碳酸氢盐腹透液生物相容性好，能保护细胞的功能。
附表 乳酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液的腹透液对不同细胞功能的影响
单核细胞/
巨噬细胞
多形核粒
细胞
间皮细胞
细胞活力
, 百拇医药
乳酸盐
↓
↓
↓
碳酸氢盐
吞噬作用
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
, 百拇医药
过氧化物的产生
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
细胞因子
乳酸盐
↓
↓
碳酸氢盐
, 百拇医药
白三烯
乳酸盐
↓
碳酸氢盐
前列腺素
乳酸盐
↓
↓
碳酸氢盐
↓下降
无变化 轻度下降, 百拇医药
有人提出乳酸盐的毒性机制，与其引起细胞内酸化有关[5]。乳酸盐和乳酸之间通常处于平衡状态。当细胞外液pH值降低时，乳酸盐向乳酸转化。乳酸很容易进入细胞，在中性状态下裂解为乳酸盐和氢离子，从而引起强而持久的细胞内酸化。实验证明，在pH 5.2、浓度为35 mmol/L的乳酸盐溶液中，多形核白细胞孵育5min，可使细胞内pH值明显下降(从7.13±0.10降至5.74±0.12)[5]。而在无乳酸盐的低pH环境中孵育时，则观察不到此变化。Douvdevani等人在观察单核/巨噬细胞系统时，也发现了类似的现象[5]。酸性胞浆pH值对减少肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放和吞噬作用有直接影响。当使用碳酸氢盐作为腹透液的缓冲碱时，则可防止细胞内酸化，因而也防止了由于胞浆酸化所致的不利影响[4]。
另一种乳酸盐的毒性机制与乳酸盐影响细胞的能量代谢有关。NAD+为细胞能量代谢中糖酵解所必需的电子受体。正常血中乳酸盐的浓度为1～1.78mmol/L，而丙酮酸盐则小于0.1mmol/L，乳酸盐与丙酮酸盐比率波动于20∶1(活动状态)到10∶1(休息状态)。在乳酸盐腹透液中，乳酸盐浓度超过血浓度的20～40倍。使用乳酸盐腹透液的患者，细胞中如此大量乳酸盐的转换，造成NAD+转化为NADH增加，使NAD+池耗竭，并改变了NAD+/NADH比率，从而降低了细胞的能量代谢[6]。乳酸盐腹透液腹透的患者，细胞内糖酵解降低即基于这一能量代谢的失衡。
, 百拇医药
实验研究还显示腹透液的低pH值加重了乳酸盐溶液对腹膜细胞的活力及功能的不利影响[7]。上述毒性作用的结果可引起胶原合成的相对增加，是长期腹透治疗导致腹膜细胞外基质累积，腹透超滤率下降的原因之一。
2 碳酸氢盐腹透液的临床应用
在腹透液中加入缓冲碱，是为了纠正酸中毒，维持正常的酸碱平衡。酸中毒降低心肌对儿茶酚胺的反应，从而使心肌收缩力减弱。酸中毒也加重尿毒症性骨病。文献报道，彻底纠正代谢性酸中毒，能阻止继发性甲旁亢的进展，增加低转化骨病患者的骨形成[8]。愈来愈多的证据表明，代谢性酸中毒能使尿毒症患者蛋白分解增加。酸中毒也能使糖皮质激素产生增多，后者进一步加剧酸中毒促使肌蛋白分解。代谢性酸中毒还影响支链氨基酸的代谢。即使是轻度或间歇的酸中毒，也能促进肌组织中缬氨酸的分解[9]。因此充分纠正酸中毒可以纠正蛋白质、支链氨基酸的代谢紊乱，改善氮平衡。
, http://www.100md.com
近十年来的研究已经发现，乳酸盐腹透液除对腹膜细胞有损害外，也不能完全纠正患者的代谢性酸中毒。一项多中心的研究显示，用常规的35mmol/L乳酸盐腹透液进行CAPD的患者，大约60%有不同程度的代谢性酸中毒；只有25%左右的患者酸碱状态完全正常(动脉血碳酸氢盐浓度为23.5～26.1mmol/L)[10]。若提高腹透液中乳酸盐浓度至40 mmol/L，虽然尿毒症性酸中毒明显改善，但仍有相当数量的患者处于酸中毒状态，且代谢性碱中毒的患者增加[11]。
碳酸氢盐是生理性的缓冲碱。过去，由于碳酸钙或碳酸镁的沉淀问题，碳酸氢盐未能作为腹透液的缓冲碱。目前，这一问题已得到解决。一种方法是利用双室袋系统，在使用时将碳酸氢盐与二价离子相混合[12]。另一种方法是加入双甘氨肽(glycylglycine)，使单袋的碳酸氢盐腹透液处于稳定状态。双甘氨肽具有渗透活力，也能增加腹透的超滤率[13，14]。
, 百拇医药
近几年来的许多研究发现，碳酸氢盐纠正尿毒症酸中毒更安全、有效。欧洲曾进行一项多中心的研究，123例稳定的腹透患者中，一组使用34mmol/L的碳酸氢盐腹透液行CAPD6个月以上，另一组则使用35mmol/L的乳酸盐腹透液。结果显示，虽然总体上两组酸碱状态无明显差别，但碳酸氢盐组中原先酸中毒的患者，血浆碳酸氢盐浓度增加，而碱中毒的患者则下降，而使用乳酸盐腹透液透析的患者，未观察到这种变化。该研究表明，碳酸氢盐腹透液对代谢性碱中毒和严重的酸中毒都会产生有益的效应[15]。
为了更好地纠正CAPD患者的酸中毒状态，有作者使用了更高浓度的碳酸氢盐腹透液。如使用 39mmol/L的碳酸氢盐腹透液行CAPD，一个月后，动脉血碳酸氢盐浓度要比使用34mmol/L的碳酸氢盐腹透液时高得多[16]。值得注意的是，在低蛋白饮食的患者，应防止代谢性碱中毒的发生。
同时，有人怀疑高浓度的碳酸氢盐对细胞功能也会有不利的影响，因此配制了25mmol/L浓度的碳酸氢盐与15mmol/L浓度的乳酸盐的混合液，双室袋包装，使用前混和。混合液的pH值为7.0～7.4，从而消除了低pH值对腹膜细胞的不利影响，亦缓解了部分患者在使用乳酸盐腹透液时产生的腹痛症状。其血浆碳酸氢盐水平与应用38mmol/L碳酸氢盐腹透液的患者相近，同样能达到充分纠正代谢性酸中毒的目的。当然，这种混合缓冲碱腹透液的其他方面，尚待进一步研究[17]。
, http://www.100md.com
总之，碳酸氢盐腹透液使用安全、患者耐受性好，能有效地纠正代谢性酸中毒。在生物相容性方面，碳酸氢盐明显优于乳酸盐，前者替代后者则能显著改善腹膜的防御机制。
参考文献
1 Maiorca R，Cancarini GC.Outcome of peritoneal dialysis；Comparative studies.In：Godal R，Nolph KD eds.The textbook of peritoneal dialysis.Dordrecht：kluwer Academic Press，1994.699-734
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, http://www.100md.com 3 Topley N，Coles CA，Williams JD.Bio compatibility studies on peritoneal cells.Perit Dial Int，1994，14(Supp13)：S21
4 Topley N，Kaur D，Petersen MM et al.Biocompatibility of bicarbonate buffered peritoneal dialysis fluids：Inflrence on mesothelial cell and neutrophil function.Kidney Int，1996，49：1447
5 Liberek T，Topleg N，Jorres A et al.Peritoneal dialysis fluid inhibition of polymorphonuclear leukocyte respiratory burst activation is related to the lowering of intracellular pH.Nephron，1993，65：260
, http://www.100md.com
6 Buoncristiani U，Oi Paoln N，Canestrari F.Bicarbonate versus lactate buffer in peritoneal dialysis solutions：The beneficial effect on RBC metabolism.Perit Dial Int，1996，16：511
7 Breborowic A，Martis L，Oreopoulos DG.Invitro influence of lactate on function of peritoneal fibroblasts.Adv perit Dial，1991，10：225
8 Feriani M.Bicarbonate-buffered CAPD soulutions：from clinical trials to clinical practice.Perit Dial Int，1997，17(Suppl 2)：S51
, 百拇医药
9 Bergstrom J，Alvestrand A，Furst P.Plasma and muscle free amino acids in maintenance hemodialysis patients without protein malnutrition.Kidney Int，1990，38：108
10 Feriani M.Buffer：bicarbonate，lactate，pyruvate.Kidney Int，1996，50(Suppl 56)：S75
11 Mandelbaun JM，Meistand ML，Schardin KE.Six months' experience with PD-2 solution.Dial Transplant，1983，12：259
12 Feriani M，Biasioli S，Borin D et al.Bicarbonate buffer for CAPD solution.Trans Am Soe Artif Intern Organs，1985，31：668
, 百拇医药
13 Slingereyer A，Poyzbylski C，Rolland R et al.Increased ultratiltration capacity using a new bicarbonate CAPD solution.Perit Dial Int，1993，12(Suppl.1)：557
14 Slingeneyer A，Montagne A，Chaffaut C et al.Peritoneal dialysis bicarbonate solutions.What [CO3H-]for a fair acid-bare balance？Perit Dial Int，1995，15：536
15 Feriani M.Bicarbonate-buttered CAPD solutions：from clinical trials to clinical practice.Perit Dial Int，1997，17(Suppl 2)：S51
, 百拇医药
16 Feriani M，Carobi C，Ia Cireca G et al.Clinical experiences with a bicarbonate buffered(39mmol/L)peritoneal dialysis solution.Perit Dial Int，In press.
17 Coles GA，Gokal R，Ogg C et al.Arandonised controued trial of a bicarbonate and a bicarbonate/laetate containing dialysis solution in CAPD.Perit Dial Int，In press.
(1998-12-14收稿，1999-01-22修回), 百拇医药