糖尿病肾脏损害能否被控制和逆转——强化胰岛素治疗及胰腺移植现状
作者：王金泉 刘志红
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：糖尿病肾病；强化胰岛素治疗；胰腺移植
肾脏病与透析肾移植杂志990319
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。美国肾脏病数据统计源(USRD)1996年的统计资料显示，在终末期肾功能衰竭(End stage of renal failure，ESRF)中，DN占首位，约为36.39%[1]。在我国DN约占ESRF患者的5%，而且其发病率呈明显地逐年增加的趋势[2]，DN的特征之一是一旦患者出现临床或实验室检查方面的异常，肾组织已具有明显的病理改变[3]。传统观念认为，现有的治疗只能延缓肾功能不全的进展而无法阻止进一步发展为ESRF[4]。强化胰岛素治疗与成功的胰腺移植能更充分、彻底地纠正糖代谢异常，它们对DN的影响如何始终是人们关注的焦点。
, 百拇医药
1 强化胰岛素治疗在预防和延缓DN发生发展中的作用
1983～1989年，美国国立卫生院组织29个医疗中心，对1441例1型糖尿病患者进行前瞻性有对照的临床研究——糖尿病血糖控制与并发症的临床试验(DCCT)，全部病例根据是否已经发生糖尿病性视网膜病变分为二组。其中第一组糖尿病无视网膜病变，糖尿病史1～5年，24h尿白蛋白定量<40mg，接受强化胰岛素治疗者348例，常规胰岛素治疗者378例。第二组已有轻度视网膜病变，糖尿病病史1～15年，24h尿白蛋白定量<200mg，接受强化胰岛素治疗者362例，常规胰岛素治疗者352例。平均随访6.5年后发现接受胰岛素强化治疗者微量白蛋白尿(24h尿白蛋白定量>40mg)发生率在第一组减少34%，第二组减少43%；随访9年后24h尿白蛋白定量从<40mg上升至>100mg，在第一组接受强化胰岛素治疗者占3.3%，接受常规胰岛素治疗者占7%，第二组分别占10%及20%[5]。后续研究表明，无论是接受强化胰岛素治疗者还是接受常规胰岛素治疗者，当糖化血红蛋白(HbA1C)浓度在原有基础上再降低10%时，微量白蛋白尿发生的相对风险(relative risk)进一步下降，其下降速率在血糖控制程度不同的二组患者(HbA1C≤8.0%和HbA1C≥8.0%)之间无明显差别。在HbA1C 6.0%～9.9%之间以每增加0.1%为一个观察点，判断是否存在糖尿病并发症的糖阈值(指在此阈值下，进一步降低血糖，糖尿病并发症的风险不再减少)，结果未能证实有糖尿病大血管或微血管并发症糖阈值的存在[6]。以上结果令人信服地表明，强化胰岛素治疗可有效预防和(或)延缓1型DN的发生、发展，并且其效益与血糖控制的程度有关。
, 百拇医药
1998年，英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS)报告了对3867例初诊2型糖尿病患者分别接受磺脲类降糖药或强化胰岛素治疗和常规治疗的结果，强化治疗组空腹糖控制在<6mmol/L，接受强化胰岛素治疗组餐前血糖4～7 mmol/L，接受磺脲类药物的剂量分别为：氯磺丙脲100～500mg/d、美比达2.5～40mg/d或优降糖2.5～20mg/d。常规治疗组空腹血糖控制在<15mmol/L，不出现高血糖症状。10年以上的随访表明，在强化治疗组包括DN在内的微血管并发症发生的风险下降25%(P＝0.0099)，随访15年时进展至微量白蛋白尿期与显性蛋白尿期在强化治疗组与常规治疗组存在明显差异(分别为27.1%vs39.0%和7.3%vs12.6%)。但是包括心肌梗塞(P＝0.052)、卒中(P＝0.52)、外周血管病变(因此而截肢或死亡，P＝0.15)在内的大血管并发症及总的死亡率(P＝0.44)、糖尿病相关死亡率(P＝0.34)在强化治疗组与常规治疗组无明显差异[7]。
以上资料显示无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，最大限度地控制血糖可以有效地预访、延缓DN的发生与发展。
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2 胰腺移植能否中止或逆转DN肾脏损害
早在1974年，Mauer等就发现胰岛移植可能使DN大鼠增生的系膜基质和细胞肥大恢复正常，但肾小球基底膜增厚仍持续存在[8]。为观察胰岛移植对不同时期DN的影响，Pugliese等分别在胰岛素缺陷糖尿病Lewis大鼠模型建立2周(A组)、4月(B组)和8月(C组)后给予经门静脉同种胰岛移植，并与正常大鼠和未治疗糖尿病大鼠进行比较，结果表明，成功的胰岛移植在A组可以完全预访DN的发生，肾组织结构及功能与正常对照大鼠无明显差别；B组大鼠在进行胰岛移植时已出现了糖尿病肾脏病变，胰岛移植4个月后复查，糖尿病肾病有关的实验室检查与肾组织病理改变恢复正常，表明糖尿病Lewis大鼠模型建立4个月后行胰岛移植可以完全逆转DN；与A组、B组相同的是，胰岛移植同样可以彻底地纠正C组大鼠糖代谢紊乱；与A组及B组不同的是胰岛移植并不能逆转C组大鼠肾组织结构与功能的改变。更为有意义的是胰岛移植可以使A组与B组大鼠组织中糖基化终期产物(AGE)积聚、肾小球细胞外基质成分增加、TGFβ基因表达上调等恢复正常，而在C组上述异常持续存在[9]。由于胰岛移植可以完全纠正A、B及C组的糖代谢紊乱，因此上述三组中治疗效果的差异是因为三组大鼠处于DN的不同时期(DN前期、DN早期、DN晚期)。据此作者认为在DN自然病程中存在一个“转折点”，当病情达到一定的程度，纠正糖代谢紊乱也不能逆转DN。新近Fioretto等人的临床观察对上述观点提出了挑战。成功的胰腺移植可以中止或逆转人类DN。作者首先对13例单独接受胰腺移植的1型DN进行了5年的随访，结果表明，虽然已经发生的肾脏组织学病变依然存在，但肾小球系膜区不再进一步扩张，平均肾小球体积有下降趋势[10]。作者进一步对其中8例患者进行了10年随访，结果尿白蛋白定量、肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜增厚、系膜区体积/肾小球体积百分比、系膜基质体积/肾小球体积百分比、系膜细胞体积/肾小球体积百分比、肾小球体积均恢复正常(附表)，肾功能稳定，Kimmelstiel-Wilson结节消失[11]。作者认为DN肾脏损害可以消失，但这是一个漫长的过程，其确切机制尚不清楚，推测可能与肾脏固有细胞对糖尿病状态存在一种“记忆反应”或高度糖基化的细胞外基质分子难以被降解有关[12]。在接受免疫抑制药物治疗的DN肾移植患者，移植肾进行性损害速率与未接受免疫抑制药物治疗DN自体肾进行性损害速率一致[13]，同时无论DN肾移植患者是否接受环孢霉素抗排斥治疗，其移植肾损害速率也无差异，因此在胰腺移植10年后肾组织结构与功能恢复正常，是源于糖代谢紊乱得到持续、恒定的纠正，而不是由于免疫抑制药物的应用。
, 百拇医药
附表 8例DN患者胰腺移植后临床及病理改变 尿白蛋白*
(mg/24h)
肌酐清除率
(ml/min.1.73m2)
肾小球基底膜
厚度(mm)
肾小管基底膜
厚度(mm)
系膜区体积/肾
小球体积(%)
, http://www.100md.com 系膜基质体积/肾
小球体积(%)
系膜细胞体积/
肾小球体积(%)
平均肾小球体
积(×106μm3)
术前
103
108±20
594±81
911±133
0.33±0.08
, http://www.100md.com
0.18±0.05
0.10±0.03
2.14±0.62
5年
30
74±16
570±64
928±173
0.39±0.10
0.22±0.07
0.12±0.04
1.73±0.38
, 百拇医药
10年
20
74±14
404±38
690±111
0.27±0.02
0.14±0.02
0.10±0.02
1.50±0.36
配对t检验
P值
术前/5年
, 百拇医药 0.07
<0.001
0.32
0.69
0.02
0.07
0.009
0.08
术前/10年
0.11
<0.001
<0.001
0.004
, http://www.100md.com
0.05
0.06
1.0
0.006
5年/10年
<0.001
0.005
0.006
0.009
0.10
0.23
*尿白蛋白定量呈非正态分布，经对数转换后进行统计学分析
, 百拇医药
3 强化胰岛素治疗与胰腺移植的对比
毫无疑问，强化胰岛素治疗与胰腺移植都能有效地纠正糖代谢紊乱，有效地预防、延缓DN的发生发展，甚至逆转DN，但是二种疗法的效果仍存在程度上的差别[12]。阐明导致这一现象的原因无疑会进一步提高DN的治疗水平。
首先，在糖代谢控制上，胰腺移植较强化治疗更彻底、持久。胰腺移植患者5年、10年时平均HbA1C分别为5.3%与5.5%[10，11]，低于DCCT胰岛素强化治疗所要求的水平(HbA1C6.0%)，即使在胰岛素强化治疗组亦只有44%患者HbA1C达到既定的目标[5]。对2型糖尿病的研究表明，接受强化治疗者平均HbA1C为7.0%(6.2%～8.2%)，也高于胰腺移植患者[7]。不仅如此，DCCT、全美糖尿病研究大学协作组(University group diabetes program，UGDP)和UKPDS研究均表明由于1型糖尿病与晚期2型糖尿病都存在进行性胰岛β细胞功能衰竭，尽管不断地增加降糖药物和胰岛素剂量，随着时间的延长，糖尿病患者无论接受强化治疗还是接受常规治疗都存在空腹血糖和(或)HbA1C渐进性增高[6，14]。
, 百拇医药
其次，胰腺移植不仅仅补充胰岛素而是全面恢复胰岛β细胞功能。在胰岛β细胞内胰岛素原可以裂解为胰岛素与C肽，也就是说胰岛β细胞除了分泌胰岛素外，还分泌部分胰岛素原及与胰岛素等克分子的C肽。胰岛素原具有胰岛素样活性，新近人们也证实C肽具有生物学活性，在糖尿病患者补充C肽可以改善肾功能与纠正糖代谢紊乱[15]。在DN大鼠C肽可能通过激活Na+-K+ ATP酶改善神经与血管功能[16]。因此推测胰腺移植后C肽还可能通过另外一种机制(可能不依赖于糖代谢控制)促进DN肾脏结构与功能的恢复。
第三，胰岛素强化治疗缺乏内源性调控机制的调节，胰岛素不足，血糖控制不满意，胰岛素过量则可导致低血糖。而胰腺移植后胰岛素分泌受到内源性调控机制的精细调节，可以确保血糖长期控制在理想的水平。
4 强化胰岛素治疗与胰腺移植存在的问题
, 百拇医药 强化胰岛素治疗与胰腺移植的确给DN患者的治疗带来了希望，但它们本身还有很多不完善的地方。上述两种疗法，尤其是胰腺移植后DN肾组织学病变的改变，不同学者的观察结果仍存在程度上的差异，还需要进一步研究加以验证。
DCCT的研究表明，强化胰岛素治疗在有效地控制血糖、纠正代谢紊乱的同时，低血糖的发生率明显增加，为常规胰岛素治疗的3倍，前者低血糖的发生率为62/100例，其中有16例发生低血糖昏迷，而后者低血糖的发生率仅为19/100例，其中只有5例发生低血糖昏迷。此外胰岛素强化治疗者体重增加的人数也明显多于胰岛素常规治疗者[5]。UKPDS的研究也显示了类似的结果，强化治疗组低血糖发生率、体重增加较常规治疗组明显增加(分别为P<0.0001和P<0.001)，严重低血糖(需他人或医师处理)发生率在常规治疗组、氯磺丙脲强化治疗组、美比达强化治疗组及胰岛素强化治疗组分别为0.7%、1.0%、1.4%和1.8%[7]。因此对强化治疗者必须高度警惕低血糖反应的发生。
, 百拇医药
Fioretto等[10，11]的工作显示成功地纠正胰岛β细胞功能紊乱，5年后尿白蛋白排泄下降，但DN肾组织病理改变并无明显的变化，DN肾脏病变的逆转需要10年左右的时间。由于在1型糖尿病与晚期2型糖尿病均存在进行性胰岛β细胞功能衰竭，因此如何保护胰岛β细胞功能、延缓胰岛β细胞功能衰竭进展，使强化治疗能够长期、稳定地控制血糖是亟待解决的问题。给予口服降糖药物、补充胰岛素仅仅是部分纠正糖尿病代谢异常，要不要补充C肽?补充C肽对糖尿病及DN结局影响如何?仍有待于进一步研究。
虽然胰腺移植可以彻底纠正糖代谢紊乱，预防甚至逆转DN的发生，目前胰腺移植并不是糖尿病首选疗法，这是因为胰腺移植可以给机体带来一系列损害：①胰腺移植是一种创伤性治疗，因此存在围手术期及手术后的各种并发症。②单独胰腺移植排斥反应发生率较胰肾联合移植排斥反应发生率高。③长期免疫抑制剂治疗可以带来胰岛素抵抗、肾毒性、感染及肿瘤发生率增加[17]。因此单独胰腺移植仅用于血糖控制非常困难的患者，这类患者血糖控制在理想情况时常有致命性低血糖频繁发作。尽管与胰腺移植相比，经门静脉的胰岛移植创伤性小，亦相对安全，移植物排斥后可以重复施行，但其单次成功率仅为20%，同样也需要免疫抑制药物治疗[17]。同时也应注意到在Fioretto等仅观察了1型DN，并且所有8例患者肌酐清除率均≥78 ml/(min.1.73m2)，只有1例处于显性蛋白尿期。胰腺移植对于中、晚期1型DN和2型DN结局如何?仍有待于进一步探讨。
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综上所述，虽然强化胰岛素治疗与胰岛移植给DN治疗带来了较大的突破，但仍存在许许多多尚待解决及澄清的问题。胰腺移植使糖代谢得到长期、稳定的纠正能逆转DN的肾脏组织学病变的现象，启迪我们应对DN的发病机制及有关肾脏病变组织学损伤的机制重新进行思考，并在临床上进行深入的观察，以期进一步加以阐明。
参考文献
1 Ritz E，Stefanski A.Diabetic nephropathy in type Ⅱ diabetes.Am J Kidney Dis，1996，27：167
2 Li LS.End-stage renal disease in China.Kidney Int，1996，49：287
3 Fioretto P，Steffes MW，Mauer SM.Glomerular structure in non-insulin-dependent diabetic patients with various levels of albuminuria.Diabetes，1994，43：1358
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4 Lewis EJ，Hunsicker LG，Bain RP et al.The effect of angiotesin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy.N Eng1 J Med，1993，329：1456
5 DCCT research group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent-diabetes mellitus.N Eng1 J Med，1993，329：977
6 DCCT research group.The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications：the perspective of the diabetes control and complications trial.Diabetes，1996，45：1289
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7 UKPDS group study.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk or complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33).Lancet，1998，352：837
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9 Pugliese G，Pricci F，Pesce C et al.Early，but not advanced，glomerlopathy is reversed by pancreatic islet transplants in expreiments diabetic rats.Diabetes，1997，46：1198
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10 Fioretto P，Mauer SM，Bilous JM et al.Effect pancreas transplantation on glomerular structure in insulin-dependent-diabetes patients with their own kidneys.Lancet，1993，342：1193
11 Fioretto P，Steffes MW，Sutherland DER et al.Reversal of diabetic glomerulopathy by pancreas transplantation.N Eng1 J Med，1998，339：69
12 Fioretto P，Kim Y，Mauer M.Diabetic nephropathy as a model of reversibility of established renal lesions.Curr Opin Nephrol Hypertension，1998，7：489
, 百拇医药
13 Remuzzi G，Ruggenenti P，Mauer M.Pancreas and kidney/pancreas transplants：experimental medicine or renal improvement？Lancet，1994，343：27
14 Tuner R，Cull C，Holman R et al.United kingdom prospective diabetes study 17：A 9-year update of a randomized，controlled trial on the effect of improvement metabolic control on complication in non-insulin-dependent-diabetes mellitus.Ann Intern Med，1996，124(1pt2)：136
15 Johansson BL，Kernell A，Sjoberg S et al.Influence of combined C-peptide and insulin administration on renal function and metabolic control in diabetes type 1.J Clin Endocrinol Metab，1993，77：976
16 Ido Y，Vindigni A，Chang K et al.Prevention of vascular and neural dysfunction in diabetic rats by C-peptide.Science，1997，277：563
17 Luzi L.Pancreas transplantation and dibetic complications.N Eng1 J Med，1998，339：115
(1999-03-20收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：糖尿病肾病；强化胰岛素治疗；胰腺移植
肾脏病与透析肾移植杂志990319
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。美国肾脏病数据统计源(USRD)1996年的统计资料显示，在终末期肾功能衰竭(End stage of renal failure，ESRF)中，DN占首位，约为36.39%[1]。在我国DN约占ESRF患者的5%，而且其发病率呈明显地逐年增加的趋势[2]，DN的特征之一是一旦患者出现临床或实验室检查方面的异常，肾组织已具有明显的病理改变[3]。传统观念认为，现有的治疗只能延缓肾功能不全的进展而无法阻止进一步发展为ESRF[4]。强化胰岛素治疗与成功的胰腺移植能更充分、彻底地纠正糖代谢异常，它们对DN的影响如何始终是人们关注的焦点。
, 百拇医药
1 强化胰岛素治疗在预防和延缓DN发生发展中的作用
1983～1989年，美国国立卫生院组织29个医疗中心，对1441例1型糖尿病患者进行前瞻性有对照的临床研究——糖尿病血糖控制与并发症的临床试验(DCCT)，全部病例根据是否已经发生糖尿病性视网膜病变分为二组。其中第一组糖尿病无视网膜病变，糖尿病史1～5年，24h尿白蛋白定量<40mg，接受强化胰岛素治疗者348例，常规胰岛素治疗者378例。第二组已有轻度视网膜病变，糖尿病病史1～15年，24h尿白蛋白定量<200mg，接受强化胰岛素治疗者362例，常规胰岛素治疗者352例。平均随访6.5年后发现接受胰岛素强化治疗者微量白蛋白尿(24h尿白蛋白定量>40mg)发生率在第一组减少34%，第二组减少43%；随访9年后24h尿白蛋白定量从<40mg上升至>100mg，在第一组接受强化胰岛素治疗者占3.3%，接受常规胰岛素治疗者占7%，第二组分别占10%及20%[5]。后续研究表明，无论是接受强化胰岛素治疗者还是接受常规胰岛素治疗者，当糖化血红蛋白(HbA1C)浓度在原有基础上再降低10%时，微量白蛋白尿发生的相对风险(relative risk)进一步下降，其下降速率在血糖控制程度不同的二组患者(HbA1C≤8.0%和HbA1C≥8.0%)之间无明显差别。在HbA1C 6.0%～9.9%之间以每增加0.1%为一个观察点，判断是否存在糖尿病并发症的糖阈值(指在此阈值下，进一步降低血糖，糖尿病并发症的风险不再减少)，结果未能证实有糖尿病大血管或微血管并发症糖阈值的存在[6]。以上结果令人信服地表明，强化胰岛素治疗可有效预防和(或)延缓1型DN的发生、发展，并且其效益与血糖控制的程度有关。
, 百拇医药
1998年，英国前瞻性糖尿病研究小组(UKPDS)报告了对3867例初诊2型糖尿病患者分别接受磺脲类降糖药或强化胰岛素治疗和常规治疗的结果，强化治疗组空腹糖控制在<6mmol/L，接受强化胰岛素治疗组餐前血糖4～7 mmol/L，接受磺脲类药物的剂量分别为：氯磺丙脲100～500mg/d、美比达2.5～40mg/d或优降糖2.5～20mg/d。常规治疗组空腹血糖控制在<15mmol/L，不出现高血糖症状。10年以上的随访表明，在强化治疗组包括DN在内的微血管并发症发生的风险下降25%(P＝0.0099)，随访15年时进展至微量白蛋白尿期与显性蛋白尿期在强化治疗组与常规治疗组存在明显差异(分别为27.1%vs39.0%和7.3%vs12.6%)。但是包括心肌梗塞(P＝0.052)、卒中(P＝0.52)、外周血管病变(因此而截肢或死亡，P＝0.15)在内的大血管并发症及总的死亡率(P＝0.44)、糖尿病相关死亡率(P＝0.34)在强化治疗组与常规治疗组无明显差异[7]。
以上资料显示无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，最大限度地控制血糖可以有效地预访、延缓DN的发生与发展。
, 百拇医药
2 胰腺移植能否中止或逆转DN肾脏损害
早在1974年，Mauer等就发现胰岛移植可能使DN大鼠增生的系膜基质和细胞肥大恢复正常，但肾小球基底膜增厚仍持续存在[8]。为观察胰岛移植对不同时期DN的影响，Pugliese等分别在胰岛素缺陷糖尿病Lewis大鼠模型建立2周(A组)、4月(B组)和8月(C组)后给予经门静脉同种胰岛移植，并与正常大鼠和未治疗糖尿病大鼠进行比较，结果表明，成功的胰岛移植在A组可以完全预访DN的发生，肾组织结构及功能与正常对照大鼠无明显差别；B组大鼠在进行胰岛移植时已出现了糖尿病肾脏病变，胰岛移植4个月后复查，糖尿病肾病有关的实验室检查与肾组织病理改变恢复正常，表明糖尿病Lewis大鼠模型建立4个月后行胰岛移植可以完全逆转DN；与A组、B组相同的是，胰岛移植同样可以彻底地纠正C组大鼠糖代谢紊乱；与A组及B组不同的是胰岛移植并不能逆转C组大鼠肾组织结构与功能的改变。更为有意义的是胰岛移植可以使A组与B组大鼠组织中糖基化终期产物(AGE)积聚、肾小球细胞外基质成分增加、TGFβ基因表达上调等恢复正常，而在C组上述异常持续存在[9]。由于胰岛移植可以完全纠正A、B及C组的糖代谢紊乱，因此上述三组中治疗效果的差异是因为三组大鼠处于DN的不同时期(DN前期、DN早期、DN晚期)。据此作者认为在DN自然病程中存在一个“转折点”，当病情达到一定的程度，纠正糖代谢紊乱也不能逆转DN。新近Fioretto等人的临床观察对上述观点提出了挑战。成功的胰腺移植可以中止或逆转人类DN。作者首先对13例单独接受胰腺移植的1型DN进行了5年的随访，结果表明，虽然已经发生的肾脏组织学病变依然存在，但肾小球系膜区不再进一步扩张，平均肾小球体积有下降趋势[10]。作者进一步对其中8例患者进行了10年随访，结果尿白蛋白定量、肾小球基底膜增厚、肾小管基底膜增厚、系膜区体积/肾小球体积百分比、系膜基质体积/肾小球体积百分比、系膜细胞体积/肾小球体积百分比、肾小球体积均恢复正常(附表)，肾功能稳定，Kimmelstiel-Wilson结节消失[11]。作者认为DN肾脏损害可以消失，但这是一个漫长的过程，其确切机制尚不清楚，推测可能与肾脏固有细胞对糖尿病状态存在一种“记忆反应”或高度糖基化的细胞外基质分子难以被降解有关[12]。在接受免疫抑制药物治疗的DN肾移植患者，移植肾进行性损害速率与未接受免疫抑制药物治疗DN自体肾进行性损害速率一致[13]，同时无论DN肾移植患者是否接受环孢霉素抗排斥治疗，其移植肾损害速率也无差异，因此在胰腺移植10年后肾组织结构与功能恢复正常，是源于糖代谢紊乱得到持续、恒定的纠正，而不是由于免疫抑制药物的应用。
, 百拇医药
附表 8例DN患者胰腺移植后临床及病理改变 尿白蛋白*
(mg/24h)
肌酐清除率
(ml/min.1.73m2)
肾小球基底膜
厚度(mm)
肾小管基底膜
厚度(mm)
系膜区体积/肾
小球体积(%)
, http://www.100md.com 系膜基质体积/肾
小球体积(%)
系膜细胞体积/
肾小球体积(%)
平均肾小球体
积(×106μm3)
术前
103
108±20
594±81
911±133
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0.18±0.05
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2.14±0.62
5年
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74±16
570±64
928±173
0.39±0.10
0.22±0.07
0.12±0.04
1.73±0.38
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10年
20
74±14
404±38
690±111
0.27±0.02
0.14±0.02
0.10±0.02
1.50±0.36
配对t检验
P值
术前/5年
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<0.001
0.32
0.69
0.02
0.07
0.009
0.08
术前/10年
0.11
<0.001
<0.001
0.004
, http://www.100md.com
0.05
0.06
1.0
0.006
5年/10年
<0.001
0.005
0.006
0.009
0.10
0.23
*尿白蛋白定量呈非正态分布，经对数转换后进行统计学分析
, 百拇医药
3 强化胰岛素治疗与胰腺移植的对比
毫无疑问，强化胰岛素治疗与胰腺移植都能有效地纠正糖代谢紊乱，有效地预防、延缓DN的发生发展，甚至逆转DN，但是二种疗法的效果仍存在程度上的差别[12]。阐明导致这一现象的原因无疑会进一步提高DN的治疗水平。
首先，在糖代谢控制上，胰腺移植较强化治疗更彻底、持久。胰腺移植患者5年、10年时平均HbA1C分别为5.3%与5.5%[10，11]，低于DCCT胰岛素强化治疗所要求的水平(HbA1C6.0%)，即使在胰岛素强化治疗组亦只有44%患者HbA1C达到既定的目标[5]。对2型糖尿病的研究表明，接受强化治疗者平均HbA1C为7.0%(6.2%～8.2%)，也高于胰腺移植患者[7]。不仅如此，DCCT、全美糖尿病研究大学协作组(University group diabetes program，UGDP)和UKPDS研究均表明由于1型糖尿病与晚期2型糖尿病都存在进行性胰岛β细胞功能衰竭，尽管不断地增加降糖药物和胰岛素剂量，随着时间的延长，糖尿病患者无论接受强化治疗还是接受常规治疗都存在空腹血糖和(或)HbA1C渐进性增高[6，14]。
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其次，胰腺移植不仅仅补充胰岛素而是全面恢复胰岛β细胞功能。在胰岛β细胞内胰岛素原可以裂解为胰岛素与C肽，也就是说胰岛β细胞除了分泌胰岛素外，还分泌部分胰岛素原及与胰岛素等克分子的C肽。胰岛素原具有胰岛素样活性，新近人们也证实C肽具有生物学活性，在糖尿病患者补充C肽可以改善肾功能与纠正糖代谢紊乱[15]。在DN大鼠C肽可能通过激活Na+-K+ ATP酶改善神经与血管功能[16]。因此推测胰腺移植后C肽还可能通过另外一种机制(可能不依赖于糖代谢控制)促进DN肾脏结构与功能的恢复。
第三，胰岛素强化治疗缺乏内源性调控机制的调节，胰岛素不足，血糖控制不满意，胰岛素过量则可导致低血糖。而胰腺移植后胰岛素分泌受到内源性调控机制的精细调节，可以确保血糖长期控制在理想的水平。
4 强化胰岛素治疗与胰腺移植存在的问题
, 百拇医药 强化胰岛素治疗与胰腺移植的确给DN患者的治疗带来了希望，但它们本身还有很多不完善的地方。上述两种疗法，尤其是胰腺移植后DN肾组织学病变的改变，不同学者的观察结果仍存在程度上的差异，还需要进一步研究加以验证。
DCCT的研究表明，强化胰岛素治疗在有效地控制血糖、纠正代谢紊乱的同时，低血糖的发生率明显增加，为常规胰岛素治疗的3倍，前者低血糖的发生率为62/100例，其中有16例发生低血糖昏迷，而后者低血糖的发生率仅为19/100例，其中只有5例发生低血糖昏迷。此外胰岛素强化治疗者体重增加的人数也明显多于胰岛素常规治疗者[5]。UKPDS的研究也显示了类似的结果，强化治疗组低血糖发生率、体重增加较常规治疗组明显增加(分别为P<0.0001和P<0.001)，严重低血糖(需他人或医师处理)发生率在常规治疗组、氯磺丙脲强化治疗组、美比达强化治疗组及胰岛素强化治疗组分别为0.7%、1.0%、1.4%和1.8%[7]。因此对强化治疗者必须高度警惕低血糖反应的发生。
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Fioretto等[10，11]的工作显示成功地纠正胰岛β细胞功能紊乱，5年后尿白蛋白排泄下降，但DN肾组织病理改变并无明显的变化，DN肾脏病变的逆转需要10年左右的时间。由于在1型糖尿病与晚期2型糖尿病均存在进行性胰岛β细胞功能衰竭，因此如何保护胰岛β细胞功能、延缓胰岛β细胞功能衰竭进展，使强化治疗能够长期、稳定地控制血糖是亟待解决的问题。给予口服降糖药物、补充胰岛素仅仅是部分纠正糖尿病代谢异常，要不要补充C肽?补充C肽对糖尿病及DN结局影响如何?仍有待于进一步研究。
虽然胰腺移植可以彻底纠正糖代谢紊乱，预防甚至逆转DN的发生，目前胰腺移植并不是糖尿病首选疗法，这是因为胰腺移植可以给机体带来一系列损害：①胰腺移植是一种创伤性治疗，因此存在围手术期及手术后的各种并发症。②单独胰腺移植排斥反应发生率较胰肾联合移植排斥反应发生率高。③长期免疫抑制剂治疗可以带来胰岛素抵抗、肾毒性、感染及肿瘤发生率增加[17]。因此单独胰腺移植仅用于血糖控制非常困难的患者，这类患者血糖控制在理想情况时常有致命性低血糖频繁发作。尽管与胰腺移植相比，经门静脉的胰岛移植创伤性小，亦相对安全，移植物排斥后可以重复施行，但其单次成功率仅为20%，同样也需要免疫抑制药物治疗[17]。同时也应注意到在Fioretto等仅观察了1型DN，并且所有8例患者肌酐清除率均≥78 ml/(min.1.73m2)，只有1例处于显性蛋白尿期。胰腺移植对于中、晚期1型DN和2型DN结局如何?仍有待于进一步探讨。
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综上所述，虽然强化胰岛素治疗与胰岛移植给DN治疗带来了较大的突破，但仍存在许许多多尚待解决及澄清的问题。胰腺移植使糖代谢得到长期、稳定的纠正能逆转DN的肾脏组织学病变的现象，启迪我们应对DN的发病机制及有关肾脏病变组织学损伤的机制重新进行思考，并在临床上进行深入的观察，以期进一步加以阐明。
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(1999-03-20收稿), http://www.100md.com