连续性肾脏替代治疗对外周血细胞因子的影响
作者：谢红浪 季大玺 龚德华 汪义军 黎磊石
单位：谢红浪 季大玺 龚德华 黎磊石 (南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所)；汪义军 (南京军区南京总医院解放军普通外科研究所 南京，210002)
关键词：连续性肾脏替代治疗；急性肾功能衰竭；炎症介质
肾脏病与透析肾移植杂志990305
摘 要 目的：研究连续性肾替代治疗(CRRT)对外周血中肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素-1β(IL-1β)，白细胞介素-8(IL-8)和内皮衍生血管舒张因子(一氧化氮，NO)浓度的影响。方法：9例重症急性肾衰(ARF)患者在明确诊断之后行CRRT，每天持续10～12h。采用动静脉内瘘或中心静脉留置单针双腔导管建立血管通路，AK-10血泵建立体外循环，血滤器采用FH66D型(聚酰胺膜，0.6m2)。治疗前和治疗1h，2h，3h，6h，9h和12h(或结束时)取血和超滤液检测TNF，IL-1β，IL-8和NO的浓度。结果：9例患者均存活且脱离肾脏替代治疗。四种细胞因子在超滤液中均未能检出。CRRT开始1h后外周血中TNF浓度轻度升高，但在治疗过程中缓慢降低，6h时达到最低水平，与治疗前和治疗1h相比差异显著(1064±522 ng/L比1678±789 ng/L和1722±735 ng/L，P值分别<0.05和<0.01)，随后直到12h时，其浓度基本稳定无显著变化；IL-1β水在治疗后有下降趋势，6h降至最低值，但与治疗前相比差异不显著，6～12h间有所回升，IL-8浓度也呈同样变化趋势。NO水平在CRRT开始后亦缓慢降低，9h时达到最低值，但与治疗前相比差异不显著。结论：使用FH66D型血滤器行CRRT对各种细胞因子的清除效能不同：治疗6h时TNF水平显著降低，IL-1β、IL-8和NO水平在治疗过程中无显著变化；适时更换血滤器可能有助于这些介质的清除。
, 百拇医药
SERUM CYTOKINE CONCENTRATIONS IN ACUTE RENAL FAILURE PATIENTS DURING CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY
Xie Honglang，Ji Daxi，Gong Dehua，Wang Yijun，Li Leishi
(Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing，210002)
OBJECTIVE To detect serum concentrations of Tumor Necrotic Factor(TNF)，Interleukin-1 β(IL-1β)，Interleukin-8(IL-8)and Nitric Oxide(NO)during continuous renal replacement therapy(CRRT).
, 百拇医药
METHODOLOGY Nine ARF patients with an average BUN of 25.7±6.9mmol/L and serum creatinine level of 682.9±187.3 μmol/L were treated with CRRT after diagnosis.CRRT was begun at 8：00 AM，last for 10-12 hours and discontinued at night.FH66D hemofilter(Gambro，polyamide，0.6m2)was used.Blood and ultrafiltration fluid was sampled before and 1，2，3，6，9 and 12 hours after CRRT procedure.
RESULTS All the patients survived and were free of renal replacement therapy.TNF level was elevated slightly 1 hour after CRRT and decreased progressively，got to the trough at 6 hours，which was significantly lower than 0 hour and 1 hour(1064±522 ng/L vs.1678±789 ng/L and 1722±735 ng/L，P<0.05 and P<0.01 respectively).While IL-1β，IL-8 and NO concentration was not markedly changed during CRRT.And none of the four mediators could be detected in the ultrafiltration fluid.
, http://www.100md.com
CONCLUSION Serum TNF got to the nadir at 6 hours when CRRT with FGH66D hemofilter，while concentrations of IL-1β，IL-8 and NO were not changed，and the clearances of these mediators were mainly through absorption but not filtration.
Key words CRRT ARF cytokine
连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)是一组持续、缓慢清除体内溶质和过多水分治疗方式的总称，包括连续性动(静)-静脉血液滤过[CA(V)VH]、连续性动(静)-静脉血液透析[CA(V)VHD]、连续性动(静)-静脉血液透析滤过[CA(V)VHDF]和持续低流量超滤[SCUF]等，是近20年来血液净化领域的重要进展。与间歇性血液透析(IHD)相比，CRRT溶质清除更充分，能更精确地调整内稳态，并有利于积极的营养支持；更有意义的是，CRRT时使用的合成膜血滤器与IHD的普通透析器相比，通透性高、生物相容性好，不仅血-膜间的反应小，还可能通过清除各种中大分子炎症介质起到直接的治疗作用，使其在ICU中的应用越来越广泛，已从单纯的急性肾功能衰竭(AFR)扩展到许多种疾病，如多脏器功能障碍综合征(MODS)、败血症和全身性炎症反应综合征(SIRS)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、挤压综合征、急性出血坏死性胰腺炎和慢性充血性心力衰竭等。但炎症介质在被吸附、对流清除的同时，仍在体内不断活化、产生，故最终其外周血浓度的变化并不确定。作者检测了9例重症ARF患者在日间CRRT治疗过程中四种炎症介质浓度的变化。
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1 对象和方法
1.1 研究对象 重症ARF患者9例，男5例，女4例，平均年龄37(22～57)岁。ARF的原发病因分别为：肾移植术后急性排斥3例，流行性出血热1例，急进性肾炎2例，药物性急性间质性肾炎1例，系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎2例。CRRT治疗前BUN 25.7±6.9mmol/L，血清肌酐(SCr)682.9±187.3 μmol/L。
1.2 CRRT方法
1.2.1 血管通路 3例肾移植术后发生排斥反应的患者使用动静脉内瘘，其余患者采用Seldinger方法行右侧颈内静脉插管留置单针双腔导管，均以AK-10血泵(Gambro)建立体外循环，行CVVH治疗。
1.2.2 血滤器和置换液 滤器为FH66D型，(聚酰胺膜，面积0.6m2，Gambro)，管路和滤器均按常规方法复用。置换液采用Port配方，最终离子浓度为：Na+143mmol/L，Cl-116mmol/L，HCO-334.9 mmol/L，Ca2+ 2.07 mmol/L，Mg2+1.56 mmol/L，葡萄糖 65.6 mmol/L，K+浓度通常为3.79 mmol/L(可根据病情调整)[1]。在置换液中加入或体外循环血路输入胰岛素可调控患者血糖水平。
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1.2.3 治疗时间和方法 每天床边连续治疗10～12h，治疗过程中血流量设定为250～300ml/min，前稀释方式输入置换液，流量1.5 L/h，碳酸氢钠同步匀速输入，其它药物以后稀释输入。超滤量根据全天治疗量和生理需要量而设定。
1.2.4 抗凝剂的应用 1例患者因手术后出血未使用抗凝剂；4例患者有出血倾向，用低分子量肝素(法安明)抗凝，首量3000U，追加量500U/h；另外4例患者用小剂量肝素抗凝，首量10～25mg，追加量6mg/h。
1.3 标本留取和检测方法 CRRT前、后1h、2h、3h、6h、9h和12h(治疗结束)时，从动脉端取血3ml送检，取血时关闭置换液循环5min以上；同时收集超滤液送检。TNF和IL-8的检测采用生物素-免疫亲和素ELISA法，IL-1β检测采用放免法，NO检测采用硝酸盐还原酶法。
1.4 统计方法 全部数据以
±s表示，采用配对计量资料样本均数t检验，P<0.05表示有统计学意义。
, 百拇医药
2 结果
2.1 治疗转归 9例患者平均CRRT治疗49.0±7.5h，同时经积极针对性治疗均存活且肾功能恢复，停止CRRT时，尿量为1456.0±479.3 ml/24h，BUN为15.2±2.5 mmol/L，SCr 352.4±69.8μmol/L，出院时均脱离肾脏替代治疗，7例患者肾功能在正常范围，2例患者转为慢性肾功能不全。
2.2 CRRT中细胞因子浓度的变化 TNF浓度在CRRT开始1h呈轻度升高趋势，后逐渐下降，6h浓度最低，与0h和1h时相比均有统计学差异；6h至12h间其浓度无显著变化。IL-1β和IL-8浓度在CRRT开始后逐渐下降，也在6h达最低水平，但与治疗前相比差异不显著；6h后其浓度有所回升，至12h与治疗前持平。NO浓度在2h达最高，9h时最低值，统计学差异不显著(附表)。
附表 CRRT中外周血细胞因子浓度的变化(n＝9) 时间(h)
, 百拇医药
TNF(ng/L)
IL-1β(ng/L)
IL-8(ng/L)
NO(μmol/L)
治疗前
1678±789
795±170
472±149
111±43
1
1722±735
786±153
, http://www.100md.com
426±119
104±42
治2
1570±564
754±162
430±112
115±43
疗3
1368±447
768±154
412±154
105±46
, 百拇医药
后6
1064±522＃*
735±183
402±122
108±42
9
1160±456
748±156
475±156
101±49
12
1188±616
, 百拇医药
772±167
462±161
108±40
＃6h比0h，P<0.05 *6h比1h，P<0.01
超滤液中四种细胞因子均未能测出。
3 讨论
由于急救医学和肾脏替代治疗技术的发展，近30年来单纯ARF的存活率已有显著提高，但ARF合并MODS患者的死亡率却仍居高不下[2]。MODS是众多致命性感染和非感染疾病最终的阶段，其确切发病机制，目前尚有许多争议，Bone提出的“免疫失调学说”(immunologic dissonance)，近来得到了人们的关注[3，4]，该学说认为由于内毒素及炎症介质的细胞毒作用导致的免疫机制紊乱，是引起“免疫失调”的重要原因，这些炎症介质包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8以及前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子(PAF)和NO等。针对这些炎症介质，提出可能的治疗措施包括：单克隆抗体(如HAIA，抗TNF抗体)、受体拮抗剂(如IL-1ra，抗PAF)，可溶性受体(如TNFR)以及NO合成酶抑制剂(L-NMMA)等。
, http://www.100md.com
鉴于MODS与各种细胞因子和炎症介质的释放失控有关，把这些因子从血液中清除出去不失为可行的治疗措施[5]，采用高通透、高生物相容性的膜行CRRT可以达到这一目的，但有人怀疑其能否显著降低外周血细胞因子浓度而具临床意义[6]。
本研究采用FH66D型滤器(聚酰胺膜)行CRRT治疗了9例重症ARF患者，发现TNF，IL-1β和IL-8水平在治疗6h时，NO水平在9h时达到最低，其中TNF水平与治疗前相比具有统计学意义，从而证实了CRRT对炎症介质的清除。但在治疗6～9h后，各种介质的浓度无进一步显著降低，反呈升高趋势；同时我们还发现，超滤液中四种介质的浓度都很低，未能测出，进一步提示膜对这些介质的清除以吸附为主；6～9h后吸附已达到饱和，适时更换应能增加介质的清除。近来我们提出了“日间CRRT”[1]与Breen等[5]提出的“间歇性CRRT”有异曲同工之处。滤器象普通透析器一样重复使用，不仅减少了医疗费用，而且通过清除膜上蛋白层和吸附物，提高了物质清除率。
, 百拇医药
总之，使用FH66D型血滤器行CRRT能降低外周血中某些炎症介质的浓度，且以吸附清除为主。
参考文献
1 季大玺，谢红浪，刘 芸等.连续性肾脏替代治疗在重症急性肾功能衰竭中救治中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：415
2 Brady H，Singer G.Acute renal failure.Lancer，1995，346：1533
3 Bone R.Immunologic dissonance：A continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS)and the multiple organ dysfunction syndrome.Ann Int Med，1996，125：680
, 百拇医药
4 Bone R，Grodzin C，Bald R.Sepsis：A new hypothesis for the disease process.Chest，1997，112：235
5 Breen D，Bihari D.Acute renal failure as a part of multiple organ failure：The slippery slope of critical illness.Kidney Int，1998，Suppl.66：S25
6 Bellomo R，Tipping P，Boyce N.Continuous hemodsiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients.Crit Care Ned，1993，21：522
(1999-05-02收稿), 百拇医药
单位：谢红浪 季大玺 龚德华 黎磊石 (南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所)；汪义军 (南京军区南京总医院解放军普通外科研究所 南京，210002)
关键词：连续性肾脏替代治疗；急性肾功能衰竭；炎症介质
肾脏病与透析肾移植杂志990305
摘 要 目的：研究连续性肾替代治疗(CRRT)对外周血中肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素-1β(IL-1β)，白细胞介素-8(IL-8)和内皮衍生血管舒张因子(一氧化氮，NO)浓度的影响。方法：9例重症急性肾衰(ARF)患者在明确诊断之后行CRRT，每天持续10～12h。采用动静脉内瘘或中心静脉留置单针双腔导管建立血管通路，AK-10血泵建立体外循环，血滤器采用FH66D型(聚酰胺膜，0.6m2)。治疗前和治疗1h，2h，3h，6h，9h和12h(或结束时)取血和超滤液检测TNF，IL-1β，IL-8和NO的浓度。结果：9例患者均存活且脱离肾脏替代治疗。四种细胞因子在超滤液中均未能检出。CRRT开始1h后外周血中TNF浓度轻度升高，但在治疗过程中缓慢降低，6h时达到最低水平，与治疗前和治疗1h相比差异显著(1064±522 ng/L比1678±789 ng/L和1722±735 ng/L，P值分别<0.05和<0.01)，随后直到12h时，其浓度基本稳定无显著变化；IL-1β水在治疗后有下降趋势，6h降至最低值，但与治疗前相比差异不显著，6～12h间有所回升，IL-8浓度也呈同样变化趋势。NO水平在CRRT开始后亦缓慢降低，9h时达到最低值，但与治疗前相比差异不显著。结论：使用FH66D型血滤器行CRRT对各种细胞因子的清除效能不同：治疗6h时TNF水平显著降低，IL-1β、IL-8和NO水平在治疗过程中无显著变化；适时更换血滤器可能有助于这些介质的清除。
, 百拇医药
SERUM CYTOKINE CONCENTRATIONS IN ACUTE RENAL FAILURE PATIENTS DURING CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY
Xie Honglang，Ji Daxi，Gong Dehua，Wang Yijun，Li Leishi
(Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing，210002)
OBJECTIVE To detect serum concentrations of Tumor Necrotic Factor(TNF)，Interleukin-1 β(IL-1β)，Interleukin-8(IL-8)and Nitric Oxide(NO)during continuous renal replacement therapy(CRRT).
, 百拇医药
METHODOLOGY Nine ARF patients with an average BUN of 25.7±6.9mmol/L and serum creatinine level of 682.9±187.3 μmol/L were treated with CRRT after diagnosis.CRRT was begun at 8：00 AM，last for 10-12 hours and discontinued at night.FH66D hemofilter(Gambro，polyamide，0.6m2)was used.Blood and ultrafiltration fluid was sampled before and 1，2，3，6，9 and 12 hours after CRRT procedure.
RESULTS All the patients survived and were free of renal replacement therapy.TNF level was elevated slightly 1 hour after CRRT and decreased progressively，got to the trough at 6 hours，which was significantly lower than 0 hour and 1 hour(1064±522 ng/L vs.1678±789 ng/L and 1722±735 ng/L，P<0.05 and P<0.01 respectively).While IL-1β，IL-8 and NO concentration was not markedly changed during CRRT.And none of the four mediators could be detected in the ultrafiltration fluid.
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CONCLUSION Serum TNF got to the nadir at 6 hours when CRRT with FGH66D hemofilter，while concentrations of IL-1β，IL-8 and NO were not changed，and the clearances of these mediators were mainly through absorption but not filtration.
Key words CRRT ARF cytokine
连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)是一组持续、缓慢清除体内溶质和过多水分治疗方式的总称，包括连续性动(静)-静脉血液滤过[CA(V)VH]、连续性动(静)-静脉血液透析[CA(V)VHD]、连续性动(静)-静脉血液透析滤过[CA(V)VHDF]和持续低流量超滤[SCUF]等，是近20年来血液净化领域的重要进展。与间歇性血液透析(IHD)相比，CRRT溶质清除更充分，能更精确地调整内稳态，并有利于积极的营养支持；更有意义的是，CRRT时使用的合成膜血滤器与IHD的普通透析器相比，通透性高、生物相容性好，不仅血-膜间的反应小，还可能通过清除各种中大分子炎症介质起到直接的治疗作用，使其在ICU中的应用越来越广泛，已从单纯的急性肾功能衰竭(AFR)扩展到许多种疾病，如多脏器功能障碍综合征(MODS)、败血症和全身性炎症反应综合征(SIRS)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、挤压综合征、急性出血坏死性胰腺炎和慢性充血性心力衰竭等。但炎症介质在被吸附、对流清除的同时，仍在体内不断活化、产生，故最终其外周血浓度的变化并不确定。作者检测了9例重症ARF患者在日间CRRT治疗过程中四种炎症介质浓度的变化。
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1 对象和方法
1.1 研究对象 重症ARF患者9例，男5例，女4例，平均年龄37(22～57)岁。ARF的原发病因分别为：肾移植术后急性排斥3例，流行性出血热1例，急进性肾炎2例，药物性急性间质性肾炎1例，系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎2例。CRRT治疗前BUN 25.7±6.9mmol/L，血清肌酐(SCr)682.9±187.3 μmol/L。
1.2 CRRT方法
1.2.1 血管通路 3例肾移植术后发生排斥反应的患者使用动静脉内瘘，其余患者采用Seldinger方法行右侧颈内静脉插管留置单针双腔导管，均以AK-10血泵(Gambro)建立体外循环，行CVVH治疗。
1.2.2 血滤器和置换液 滤器为FH66D型，(聚酰胺膜，面积0.6m2，Gambro)，管路和滤器均按常规方法复用。置换液采用Port配方，最终离子浓度为：Na+143mmol/L，Cl-116mmol/L，HCO-334.9 mmol/L，Ca2+ 2.07 mmol/L，Mg2+1.56 mmol/L，葡萄糖 65.6 mmol/L，K+浓度通常为3.79 mmol/L(可根据病情调整)[1]。在置换液中加入或体外循环血路输入胰岛素可调控患者血糖水平。
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1.2.3 治疗时间和方法 每天床边连续治疗10～12h，治疗过程中血流量设定为250～300ml/min，前稀释方式输入置换液，流量1.5 L/h，碳酸氢钠同步匀速输入，其它药物以后稀释输入。超滤量根据全天治疗量和生理需要量而设定。
1.2.4 抗凝剂的应用 1例患者因手术后出血未使用抗凝剂；4例患者有出血倾向，用低分子量肝素(法安明)抗凝，首量3000U，追加量500U/h；另外4例患者用小剂量肝素抗凝，首量10～25mg，追加量6mg/h。
1.3 标本留取和检测方法 CRRT前、后1h、2h、3h、6h、9h和12h(治疗结束)时，从动脉端取血3ml送检，取血时关闭置换液循环5min以上；同时收集超滤液送检。TNF和IL-8的检测采用生物素-免疫亲和素ELISA法，IL-1β检测采用放免法，NO检测采用硝酸盐还原酶法。
1.4 统计方法 全部数据以
±s表示，采用配对计量资料样本均数t检验，P<0.05表示有统计学意义。, 百拇医药
2 结果
2.1 治疗转归 9例患者平均CRRT治疗49.0±7.5h，同时经积极针对性治疗均存活且肾功能恢复，停止CRRT时，尿量为1456.0±479.3 ml/24h，BUN为15.2±2.5 mmol/L，SCr 352.4±69.8μmol/L，出院时均脱离肾脏替代治疗，7例患者肾功能在正常范围，2例患者转为慢性肾功能不全。
2.2 CRRT中细胞因子浓度的变化 TNF浓度在CRRT开始1h呈轻度升高趋势，后逐渐下降，6h浓度最低，与0h和1h时相比均有统计学差异；6h至12h间其浓度无显著变化。IL-1β和IL-8浓度在CRRT开始后逐渐下降，也在6h达最低水平，但与治疗前相比差异不显著；6h后其浓度有所回升，至12h与治疗前持平。NO浓度在2h达最高，9h时最低值，统计学差异不显著(附表)。
附表 CRRT中外周血细胞因子浓度的变化(n＝9) 时间(h)
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TNF(ng/L)
IL-1β(ng/L)
IL-8(ng/L)
NO(μmol/L)
治疗前
1678±789
795±170
472±149
111±43
1
1722±735
786±153
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426±119
104±42
治2
1570±564
754±162
430±112
115±43
疗3
1368±447
768±154
412±154
105±46
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后6
1064±522＃*
735±183
402±122
108±42
9
1160±456
748±156
475±156
101±49
12
1188±616
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772±167
462±161
108±40
＃6h比0h，P<0.05 *6h比1h，P<0.01
超滤液中四种细胞因子均未能测出。
3 讨论
由于急救医学和肾脏替代治疗技术的发展，近30年来单纯ARF的存活率已有显著提高，但ARF合并MODS患者的死亡率却仍居高不下[2]。MODS是众多致命性感染和非感染疾病最终的阶段，其确切发病机制，目前尚有许多争议，Bone提出的“免疫失调学说”(immunologic dissonance)，近来得到了人们的关注[3，4]，该学说认为由于内毒素及炎症介质的细胞毒作用导致的免疫机制紊乱，是引起“免疫失调”的重要原因，这些炎症介质包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8以及前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子(PAF)和NO等。针对这些炎症介质，提出可能的治疗措施包括：单克隆抗体(如HAIA，抗TNF抗体)、受体拮抗剂(如IL-1ra，抗PAF)，可溶性受体(如TNFR)以及NO合成酶抑制剂(L-NMMA)等。
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鉴于MODS与各种细胞因子和炎症介质的释放失控有关，把这些因子从血液中清除出去不失为可行的治疗措施[5]，采用高通透、高生物相容性的膜行CRRT可以达到这一目的，但有人怀疑其能否显著降低外周血细胞因子浓度而具临床意义[6]。
本研究采用FH66D型滤器(聚酰胺膜)行CRRT治疗了9例重症ARF患者，发现TNF，IL-1β和IL-8水平在治疗6h时，NO水平在9h时达到最低，其中TNF水平与治疗前相比具有统计学意义，从而证实了CRRT对炎症介质的清除。但在治疗6～9h后，各种介质的浓度无进一步显著降低，反呈升高趋势；同时我们还发现，超滤液中四种介质的浓度都很低，未能测出，进一步提示膜对这些介质的清除以吸附为主；6～9h后吸附已达到饱和，适时更换应能增加介质的清除。近来我们提出了“日间CRRT”[1]与Breen等[5]提出的“间歇性CRRT”有异曲同工之处。滤器象普通透析器一样重复使用，不仅减少了医疗费用，而且通过清除膜上蛋白层和吸附物，提高了物质清除率。
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总之，使用FH66D型血滤器行CRRT能降低外周血中某些炎症介质的浓度，且以吸附清除为主。
参考文献
1 季大玺，谢红浪，刘 芸等.连续性肾脏替代治疗在重症急性肾功能衰竭中救治中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：415
2 Brady H，Singer G.Acute renal failure.Lancer，1995，346：1533
3 Bone R.Immunologic dissonance：A continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome(SIRS)and the multiple organ dysfunction syndrome.Ann Int Med，1996，125：680
, 百拇医药
4 Bone R，Grodzin C，Bald R.Sepsis：A new hypothesis for the disease process.Chest，1997，112：235
5 Breen D，Bihari D.Acute renal failure as a part of multiple organ failure：The slippery slope of critical illness.Kidney Int，1998，Suppl.66：S25
6 Bellomo R，Tipping P，Boyce N.Continuous hemodsiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients.Crit Care Ned，1993，21：522
(1999-05-02收稿), 百拇医药