返流性肾病
作者：唐政 吴燕 黎磊石
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：返流性肾病；慢性肾功能不全；尿路感染
肾脏病与透析肾移植杂志990327
1 病情摘要
1.1 病史 患者，女性，37岁，因“夜尿增多，肾功能减退1年”收住院。
患者1997年底因腰酸，夜尿增多，夜间小便2次左右，量约600～800ml，至当地医院就诊。当时查血清肌酐(SCr)140μmol/L，B超示双肾明显缩小，大小不等，静脉肾盂造影示双肾盂积水，病程中曾多次中段尿细菌培养阳性(均为大肠埃希菌)，无蛋白尿及镜下血尿，无尿路刺激征及肾区绞痛，无浮肿、肉眼血尿、高血压，无皮疹、关节肿痛及不规则发热，病程中曾间断服用呋喃坦丁、氨苄青霉素抗感染治疗，SCr值波动于100～200μmol/L。
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既往史：8岁时曾患脊髓灰质炎，遗留右下肢跛行后遗症。
1.2 体格检查 血压16.0/9.33 kPa(120/70mmHg)，体温36℃，心率80次/min，呼吸16次/min，发育正常，营养中等，自主体位，全身皮肤、粘膜无皮疹及黄染，未触及浅表淋巴结，眼、耳、口、鼻未见异常，双肺呼吸音清，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音，肝脾肋下未及，腹部未触及包块，无压痛及反跳痛，腹水征阴性，双下肢无浮肿，右下肢肌肉稍萎缩，生理反射存在，病理反射未引出。
1.3 实验检查 血常规：Hb 122 g/L，WBC 3.1×109/L，N 0.69，L 0.3，PLT 96×109/L。
尿液检查：尿沉渣RBC3万/ml，WBC偶见；尿蛋白定量0.15g/24h；尿NAG酶17.6U/g.cr；尿免化：C3阴性；α2M阴性；溶菌酶0.01mg/L；禁饮13h尿渗量355Osmmol/kg.H2O；尿糖110mg/24h；尿酸化：pH 6.6，HCO-324mmol/L，TA 15mmol/L，NH+419mmol/L，NAC 10mmol/L，NH+4/TA1.27。膀胱穿刺尿细菌培养：无细菌生长。
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血生化：A43 g/L，G20g/L，GPT4U/L，GOT14U/L，BUN6.3 mmol/L，SCr128μmol/L，Ua255μmol/L，K+4.5mmol/L，Na+135mmol/L，Cl104mmol/L，CO2-CP14mmol/L，CH 3.1mmol/L，TG 1.05mmol/L。
免疫学检查：自身抗体均阴性，C30.73 g/L，C4 0.21 g/L。
血气分析：PO289.5mmHg，PCO234.2mmHg，pH7.47，BE1.3mmol/L，SO297.5%。
ECG示：窦性心律，大致正常心电图。
1.4 辅助检查 眼底检查：A∶V＝2∶3，未见明显出血，中心凹反光存在。双肾B超示：左肾65.5mm×32.3mm×31mm，右肾84.5mm×31.2mm×41mm，左肾体积缩小，集合系统见少量液性暗区，右肾内回声不均匀，肝胆胰脾未见占位。双肾多普勒超声示：右肾囊肿，双肾积水，左肾缩小，双肾血流未见明显异常。双肾核素断层扫描(ECT)示：左肾GFR7.13ml/min，右肾35.62ml/min，左肾萎缩，滤过功能严重受损，右肾滤过功能接近正常，示踪剂排泄略缓慢。ECT肾脏静态显像：静脉注射示踪剂24 h行后位肾静态显像，两肾显像影清晰，左肾外形明显缩小，示踪剂影较淡，右肾外形及形态尚正常，右肾下极及外侧缘均可见锲形示踪剂减低区，肾上极示踪剂分布尚均匀。排尿性膀胱输尿管造影示：双侧输尿管返流。
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2 病情分析
该患者有以下病史特点：年轻女性，发现肾功能减退1年余，SCr140～200μmol/L，临床表现为夜尿增多，尿浓缩功能下降，无症状菌尿(多次中段尿培养生长细菌)，无蛋白尿及红细胞尿，无高血压，影像学检查提示双肾体积缩小，大小不等，相差近2cm，静脉肾盂造影(IVP)示双肾盂积水，排尿性膀胱造影提示双侧输尿管返流，ECT肾脏静态显像示左肾萎缩，功能减退；右肾外侧及下极示踪剂减低。
分析患者病情，病史1年余，SCr140～200μmol/L，双肾体积缩小，慢性肾功能不全(CRF)诊断成立，因此该患者的病情及诊断分析首先从慢性肾功能不全着手。
慢性肾功能不全的诊断及鉴别诊断临床上常分三步进行，首先要明确是小球病变导致的CRF，还是小管间质病变导致的CRF。可根据患者的临床表现及实验室检查，来鉴别这两类疾患。本例患者CRF以夜尿增多为主要表现，病史中无高血压、浮肿、少尿等病史；实验室检查提示以小管间质损害为主：尿浓缩功能降低，尿酸化功能异常；无蛋白尿、镜下血尿；因此可以判断患者的CRF是源于小管间质损害。
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其次要明确CRF是否存在导致肾功能恶化的可逆性因素，包括肾脏血流动力学变化，如血容量减少，降压不当；水，电解质，酸碱平衡功能障碍，如高钾、低钠、酸中毒等；感染；药物过敏或毒性作用；饮食控制不当等，该患者病程曾有反复菌尿史，入院检查有代谢性酸中毒(TCO2 14mmol/L)，给予碳酸氢盐纠正酸中毒后(pH7.47，BE1.3mmol/L)，复查肾功能SCr降至正常高限124μmol/L。
最后为小管间质损害的鉴别诊断，明确原发病因，这对判断预后及采取何种治疗方法具有一定的指导意义。
临床可导致小管间质损害的疾病有许多，与本例患者相关的疾病鉴别如下：
2.1 小管间质及小球病变并存的先天遗传性疾患—遗传性肾炎 临床常以小管间质病变起病、或因慢性肾功能减退来就诊，部分患者尿检无明显异常，或仅有轻度镜下血尿；然而此类疾患常有特殊的遗传背景及临床表现，肾活检有基膜的特征性改变；本例患者以中青年起病，无肾脏疾患家族史，无神经性耳聋及眼部病变，故临床相对容易鉴别。
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2.2 小管间质及小球病变并存的原发性肾小球肾炎—局灶节段性硬化(FSGS) 临床有部分患者可表现为干性肾病综合征，即尿检有大量或中等量蛋白尿，但无明显浮肿表现，此类患者小管间质受损亦较重；本例患者临床无高血压，尿检蛋白在正常范围，双肾B超不等大，临床及实验室检查均不支持该诊断。
2.3 血管缺血性病变导致的小管间质损害—高血压及恶性高血压 均可诱发血流动力学变化，肾脏缺血导致小管间质损害，最终发展为CRF。本例患者双肾大小不等，相差近2cm，要考虑肾血管病变，但该患者病史中无高血压，入院检查血压正常，四肢血压对称，腹部无血管杂音，肾血管多谱勒超声波检查无患侧肾血管病变，显然与肾血管性高血压及高压肾损害不相符合。
2.4 药物导致的慢性间质性肾炎 该患者在病程中因多次中段尿培养细菌阳性，而间断服用呋喃坦丁、氨苄青霉素等药物治疗，临床应考虑药物导致慢性间质性肾炎的可能性；但患者病史中未使用氨基甙类等肾毒性抗生素，使用抗生素后也无皮疹、发热和发作性血尿，临床无症状，且患者在服用抗生素之前即出现肾功能不全，所以临床也不支持。
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2.5 梗阻性肾病 临床主要表现为小管间质损害，常以尿浓缩功能减退为主要症状。本例患者临床以夜尿为主，IVP示双肾盂积水，因而要考虑该诊断，但本例患者为女性，目前影象学检查无尿路梗阻证据，因此易与该病相鉴别。
2.6 返流性肾病 本例患者肾脏病变以尿浓缩功能减退为主要表现，病程中有多次无症状菌尿病史，双肾缩小，大小不等；普通B超检查患者在膀胱充盈时有双肾盂分离，肾盂积水现象，但排尿后双肾盂分离现象消失，因此高度怀凝为返流性肾病，最后经排尿性膀胱输尿管造影明确诊断。
3 讨论
3.1 发生率[1，2] 膀胱输尿管返流(VUR)，返流性肾病(RN)临床并非罕见，且发生率相对较高。Bailey统计了世界上大量资料，估计健康儿童VUR发病率约为0.4%～1.8%，在普通人群中约为0.1%～10%。在尿路感染儿童中，VUR发生率各家报道不一，从27%到55%不等。成人尿路感染中VUR的发生率仍不清楚，据Senoh报道，约为24.9%，国内叶任高等曾报告在56例成年尿路感染患者中，发现有VUR者30.4%。妊娠妇女VUR较为常见(21%)，肾实质瘢痕的发生率(17%～20%)也较高，但RN在儿童中的发病率约为0.6%；学龄儿童约为0.5%；而在首次尿路感染发作病儿中检出率为40.6%；在反复尿路感染发作患者为52.5%；在成人尿路感染中报道较少。Senoh报道158例反复尿路感染患者，用IVP检出有肾瘢痕形成者为34.5%。以上资料充分表明在特殊人群中，VUR和(或)RN为常见病，足以引起临床医师的重视，以往国内较少见到有关VUR和(或)RN的报道，并非它们的发生率低，而是目前尚缺少较敏感的检测方法或对该病的认识不足。
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3.2 病因 正常人输尿管具有防止尿液返流的解剖结构，主要由支持粘膜下输尿管的肌肉组织构成，包括外层纵肌，中层环肌，Walderger鞘等，Walderger鞘为一单向瓣膜，可有效地防止尿液的返流，VUR按病因可分为原发性和继发性两类。
3.2.1 原发性VUR 为先天性异常，包括先天性膀胱粘膜下输尿管过短，开口异常，管腔长度与直径比例下降，膀胱三角部肌层薄弱或缺如以及神经性膀胱收缩无力；此外，先天性膀胱括约肌功能障碍，包括膀胱括约肌收缩无力，尿道闭合过度活跃也可导致原发性VUR。原发性VUR多见于5岁下的婴幼儿，也见于成年妇女。
3.2.2 继发性VUR 继发性VUR是指继发于下尿路梗阻，如泌尿道肿瘤，前列腺肥大，尿路结石导致的尿路梗阻，神经性膀胱，膀胱结核，膀胱手术，以及膀胱外伤及放射性损伤等。
3.3 发病机制[2，3] RN确切发病机制目前仍未完全阐明，尿液返流引起的肾损害可能与以下几方面的因素有关。
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3.3.1 菌尿 VUR合并感染可能是导致瘢痕形成的重要因素，肾内返流(IRR)使得致病微生物得以进入肾实质，引起炎症反应。Holland等对28例VUR患者长期随访表明，4例无感染的重度VUR患者在6～10年后未发生皮质瘢痕。Raansley的动物实验证明，在无菌条件下，VUR对肾脏生长及肾功能无影响。故认为VUR及IRR必需有菌尿才会产生肾瘢痕。然而有些学者证实无菌返流尿也可导致肾损害，临床上可见部分RN患者无尿路感染病史及尿路感染证据。故认为感染并非瘢痕形成所必需，但对其形成起促进作用。
3.3.2 尿流动力改变 VUR时并不一定有IRR，只有严重的VUR才发生IRR。严重VUR在膀胱充盈或排尿时，肾盏，肾盂及输尿管腔内液压与膀胱一样，可达5.3kPa(40mmHg)，结果引起IRR。已有动物实验证明，无菌尿高压返流可产生肾损害，故提出只要有尿流动力学改变，就可产生IRR及肾损害。
3.3.3 免疫损伤 有人认为返流使尿液逆流至肾盂、肾盏，产生高压而致肾小管破裂、尿液外溢，结果Tamm-Horsfall糖蛋白(THP)进入肾间质造成免疫反应或化学性刺激，引起间质性肾炎。临床上有部分患者只有一侧返流，但对侧肾脏也发生病变，从而佐证免疫反应参与RN；此外部分RN患者肾活检免疫荧光检查发现，在肾小球硬化区及系膜区有ΙgM及ΙgG沉积，因此有作者认为免疫损伤是引起肾小球硬化的基本因素。
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3.3.4 血管病变 Andronlararis等发现，在返流性肾盂肾炎的最初阶段，感染所累及的部位由于广泛间质水肿的机械压迫，致肾间质血管闭塞，尤其肾小管旁的小血管，提示由于血管阻塞所致的局部缺血在RN肾损害的发病机制中起重要作用；另外，当功能性尿路梗阻存在时，膀胱尿道压力增高，导致肾小管内压增高及IRR，随后出现肾小球滤过率降低，出球小动脉血液减少，引起球后肾缺血，产生小管间质损害。
3.4 诊断[4，5] 原发性RN的早期常无自觉症状，但易发生反复发作的尿路感染，继之可出现夜尿、多尿等肾浓缩功能障碍及高血压等；早期尿检常无蛋白尿或仅有少量蛋白尿，多为肾小管性低分子量蛋白尿，当后期发生局灶节段性肾小球硬化后，尿蛋白量可增加，一般以白蛋白为主。本病系慢性进行性疾病，最后发生肾功能衰竭。
RN均由VUR所致，因此RN的诊断可分两步：首先判断是否存在VUR，，其次判断有无RN。
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3.4.1 VUR 最近可使用动态超声波检查有无VUR[6]，该项检查只限于肾盂肾盏系统、输尿管扩张等有无解剖畸形或病变，对输尿管的功能可进行动态观察；有经验的B超检查医师对Ⅲ级或Ⅲ级以上的VUR诊断敏感度为92%，但该项检查不能显示排尿相状况，不能区分输尿管的尿流方向。
排尿性膀胱尿路造影：是目前显示有无VUR最直接、最准确的检查手段，该项检查结合膀胱压和尿流速率监测还可评价膀胱功能，通过导尿管和耻骨上膀胱穿刺管注入含可溶性造影剂溶液，观察有无膀胱输尿管返流。该项检查无创伤，简便、安全，很少发生逆行感染，如发现有VUR，应根据输尿管充盈范围和程度以及集合系统，尤其是肾盏扩张的程度进行分级，分级的方法很多，目前多采用欧美国际分类方法：
Ⅰ级：尿液返流只达到输尿管。
Ⅱ级：尿液返流到输尿管肾盂及肾盏，但无扩张，肾盏形态正常。
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Ⅲ级：输尿管轻度或中度扩张及(或)扭曲，肾盂轻度或中度扩张，但无或仅有轻度肾盏变钝。
Ⅳ级：输尿管中度扩张及(或)扭曲，肾盂中度扩张，肾盏锐角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕。
Ⅴ级：输尿管严重扩张和扭曲，肾盂肾盏严重扩张，大部分肾盏看不到乳头压痕。
放射性核素排尿性膀胱造影：该项检查通过导管注入放射性核素(一般为Tc)，其诊断VUR的敏感度与排尿性膀胱尿道造影(MCU)相当，但可造成潜在的放射性损伤。Bailey改良上述方法，将放射性核素通过耻骨上注入充盈的膀胱，这种方法操作简单，较为安全，尤其适于接受手术或保守治疗VUR患者的疗效判断。
3.4.2 返流性肾病 目前诊断RN的影像学检查主要有：IVP、放射性核素及B超检查等。
IVP：为诊断RN传统性检查，该项检查可清楚地显示肾脏的轮廓，比较双肾的大小及皮质的厚度，另外可观察肾盂，肾乳头的外形，RN通常可见肾脏外形不规则，局部可有瘢痕形成，一般累及一个或多个小叶，多见于肾极区域。
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放射性核素检查：尽管IVP可显示肾实质损害，但该项检查不能很好地显示局灶瘢痕形成，尤其肾极区域的瘢痕，此外也无法判断肾功能情况，因此最近放射性核素检查广泛使用于RN的诊断，运用99Tc放射性核素扫描检查可清楚显示局部瘢痕，表现为局部灌注不良。
超声检查：RN也可使用超声诊断，但需要良好的技术和精良的设备，超声检查可观察到肾脏大小，局灶性皮质坏死，肾盂扩张和变形，肾实质回声的变化(表明有纤维化)和瘢痕类型，但超声诊断RN有16%的假阴性率和5%的假阳性率。
3.4.3 VUR及RN的关系问题
3.4.3.1 是否尿路感染可以引起VUR VUR时膀胱残余尿量增多，易引起细菌感染，膀胱内的含菌尿液逆流至肾脏，导致反复尿路感染。Lenaghan等报告14例VUR男孩共发生37次肾盂肾炎，平均为2.6次/人；42例VUR女孩共发生154次肾盂肾炎，平均为8.7次/人，男孩逆流消失之后就不再发生尿路感染，但女孩逆流消失之后仍有12/19例发生感染。
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近年则认为它与VUR有密切关系。Hodson早就指出，慢性萎缩性肾盂肾炎的局灶性瘢痕是由VUR所引起，但Little等发现急性尿路感染后，肾脏大小正常，未见病灶性瘢痕，Kincaid-Smith在孕妇肾盂肾炎后也未发现有炎症瘢痕，除非患者合并尿路梗阻或VUR。这些资料表明非梗阻性慢性萎缩性肾盂肾炎只有在VUR存在时才能损害肾实质，而产生瘢痕，由于儿童时的VUR到成年后多数已消失，而肾实质的瘢痕依然存在，故许多学者以此解释成人有反复尿路感染而形成的肾脏瘢痕，而无VUR的现象。
3.4.3.2 是否VUR可导致RN 儿童VUR原因常为先天性，随生长发育，膀胱输尿管长度延长，输尿管膀胱段括约肌肌力增强，多数儿童VUR可自然缓解、消失。有人统计，儿童VUR无输尿管扩张者，68%～85%可自行消失，但成人VUR常为后天因素所继发，无自然消退之可能。VUR是否会发展至RN取决于①VUR的程度及持续时间，Sohen等研究发现Ⅰ～Ⅱ级VUR者有12%发展为RN，Ⅲ级以上为42%，而Ⅴ级100%发展为RN；②肾乳头类型，肾上极复合乳头易发生RN，而简单乳头不易发生RN；③是否有旧瘢痕；④下尿路功能状态，低膀胱压力，低膀胱容量性返流，RN发生率较高；以及⑤尿路感染次数。
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3.5 治疗[5，7，8] RN的治疗目的是制止尿液返流和控制感染，防止肾功能进一步恶化。
3.5.1 内科治疗 内科治疗包括抗感染治疗；定期排尿，避免膀胱内压力增高；治疗便秘以及治疗结石。
3.5.2 外科治疗 抗返流手术——输尿管重新植入已应用于临床20多年，适用于小儿重度返流。轻或中度患者常无输尿管扩张或肾盂积液，一般不会造成严重肾实质病变，而且通常在控制尿路感染后，返流可消失，所以一般不考虑手术治疗。成人VUR并出现反复尿路感染，经内科积极治疗无法控制者才考虑手术。
参考文献
1 Rubin RH，Cotran RS，Tolkoff-Rubin NE.Urinary tract infection，Pyelonephritis，and Reflux Nephropathy.In：The Kidney，volume Ⅱ.Fifth edition，edited by Brenner BM，W.B.Saunders Company，1996.pp1597
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2 Holland NH，Jackson EC，Kazee M et al.Relation of urinary tract infection and vesicoureteric reflux to sccar：Follow-up of thirty eight patients.J pediatr，1990，116：s65
3 Zhang YY，Bailey RR.A model of sterile vesicoureteric reflux in the sheep.Pediatr Nephrol，1998，12：190
4 李幼姬，黄峰先，叶任高等.成人膀胱输尿管返流及返流性肾病.中华肾脏病杂志，1991，7：341
5 叶任高，黄峰先.返汉性肾病.见：叶任高，沈清瑞主编，“肾脏病诊断与治疗学”，北京：人民卫生出版社，1994.pp369
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6 Fernbach SK，Maizels M，Conway JJ.Ultrasound grading of hydronephrosis：Introduction to the system used by the society for fetal urology.Pediatr Radiol，1993，23：478
7 Huang FY，Tsai TC.Resolution of vesicoureteric reflux during medical management in children.Pediatr Nephrol，1995，9：715
8 White RHR.Management of urinary tract infection and vesicoureteri reflux in children.Br Med J，1990，30：1391
(1999-05-05收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：返流性肾病；慢性肾功能不全；尿路感染
肾脏病与透析肾移植杂志990327
1 病情摘要
1.1 病史 患者，女性，37岁，因“夜尿增多，肾功能减退1年”收住院。
患者1997年底因腰酸，夜尿增多，夜间小便2次左右，量约600～800ml，至当地医院就诊。当时查血清肌酐(SCr)140μmol/L，B超示双肾明显缩小，大小不等，静脉肾盂造影示双肾盂积水，病程中曾多次中段尿细菌培养阳性(均为大肠埃希菌)，无蛋白尿及镜下血尿，无尿路刺激征及肾区绞痛，无浮肿、肉眼血尿、高血压，无皮疹、关节肿痛及不规则发热，病程中曾间断服用呋喃坦丁、氨苄青霉素抗感染治疗，SCr值波动于100～200μmol/L。
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既往史：8岁时曾患脊髓灰质炎，遗留右下肢跛行后遗症。
1.2 体格检查 血压16.0/9.33 kPa(120/70mmHg)，体温36℃，心率80次/min，呼吸16次/min，发育正常，营养中等，自主体位，全身皮肤、粘膜无皮疹及黄染，未触及浅表淋巴结，眼、耳、口、鼻未见异常，双肺呼吸音清，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音，肝脾肋下未及，腹部未触及包块，无压痛及反跳痛，腹水征阴性，双下肢无浮肿，右下肢肌肉稍萎缩，生理反射存在，病理反射未引出。
1.3 实验检查 血常规：Hb 122 g/L，WBC 3.1×109/L，N 0.69，L 0.3，PLT 96×109/L。
尿液检查：尿沉渣RBC3万/ml，WBC偶见；尿蛋白定量0.15g/24h；尿NAG酶17.6U/g.cr；尿免化：C3阴性；α2M阴性；溶菌酶0.01mg/L；禁饮13h尿渗量355Osmmol/kg.H2O；尿糖110mg/24h；尿酸化：pH 6.6，HCO-324mmol/L，TA 15mmol/L，NH+419mmol/L，NAC 10mmol/L，NH+4/TA1.27。膀胱穿刺尿细菌培养：无细菌生长。
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血生化：A43 g/L，G20g/L，GPT4U/L，GOT14U/L，BUN6.3 mmol/L，SCr128μmol/L，Ua255μmol/L，K+4.5mmol/L，Na+135mmol/L，Cl104mmol/L，CO2-CP14mmol/L，CH 3.1mmol/L，TG 1.05mmol/L。
免疫学检查：自身抗体均阴性，C30.73 g/L，C4 0.21 g/L。
血气分析：PO289.5mmHg，PCO234.2mmHg，pH7.47，BE1.3mmol/L，SO297.5%。
ECG示：窦性心律，大致正常心电图。
1.4 辅助检查 眼底检查：A∶V＝2∶3，未见明显出血，中心凹反光存在。双肾B超示：左肾65.5mm×32.3mm×31mm，右肾84.5mm×31.2mm×41mm，左肾体积缩小，集合系统见少量液性暗区，右肾内回声不均匀，肝胆胰脾未见占位。双肾多普勒超声示：右肾囊肿，双肾积水，左肾缩小，双肾血流未见明显异常。双肾核素断层扫描(ECT)示：左肾GFR7.13ml/min，右肾35.62ml/min，左肾萎缩，滤过功能严重受损，右肾滤过功能接近正常，示踪剂排泄略缓慢。ECT肾脏静态显像：静脉注射示踪剂24 h行后位肾静态显像，两肾显像影清晰，左肾外形明显缩小，示踪剂影较淡，右肾外形及形态尚正常，右肾下极及外侧缘均可见锲形示踪剂减低区，肾上极示踪剂分布尚均匀。排尿性膀胱输尿管造影示：双侧输尿管返流。
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2 病情分析
该患者有以下病史特点：年轻女性，发现肾功能减退1年余，SCr140～200μmol/L，临床表现为夜尿增多，尿浓缩功能下降，无症状菌尿(多次中段尿培养生长细菌)，无蛋白尿及红细胞尿，无高血压，影像学检查提示双肾体积缩小，大小不等，相差近2cm，静脉肾盂造影(IVP)示双肾盂积水，排尿性膀胱造影提示双侧输尿管返流，ECT肾脏静态显像示左肾萎缩，功能减退；右肾外侧及下极示踪剂减低。
分析患者病情，病史1年余，SCr140～200μmol/L，双肾体积缩小，慢性肾功能不全(CRF)诊断成立，因此该患者的病情及诊断分析首先从慢性肾功能不全着手。
慢性肾功能不全的诊断及鉴别诊断临床上常分三步进行，首先要明确是小球病变导致的CRF，还是小管间质病变导致的CRF。可根据患者的临床表现及实验室检查，来鉴别这两类疾患。本例患者CRF以夜尿增多为主要表现，病史中无高血压、浮肿、少尿等病史；实验室检查提示以小管间质损害为主：尿浓缩功能降低，尿酸化功能异常；无蛋白尿、镜下血尿；因此可以判断患者的CRF是源于小管间质损害。
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其次要明确CRF是否存在导致肾功能恶化的可逆性因素，包括肾脏血流动力学变化，如血容量减少，降压不当；水，电解质，酸碱平衡功能障碍，如高钾、低钠、酸中毒等；感染；药物过敏或毒性作用；饮食控制不当等，该患者病程曾有反复菌尿史，入院检查有代谢性酸中毒(TCO2 14mmol/L)，给予碳酸氢盐纠正酸中毒后(pH7.47，BE1.3mmol/L)，复查肾功能SCr降至正常高限124μmol/L。
最后为小管间质损害的鉴别诊断，明确原发病因，这对判断预后及采取何种治疗方法具有一定的指导意义。
临床可导致小管间质损害的疾病有许多，与本例患者相关的疾病鉴别如下：
2.1 小管间质及小球病变并存的先天遗传性疾患—遗传性肾炎 临床常以小管间质病变起病、或因慢性肾功能减退来就诊，部分患者尿检无明显异常，或仅有轻度镜下血尿；然而此类疾患常有特殊的遗传背景及临床表现，肾活检有基膜的特征性改变；本例患者以中青年起病，无肾脏疾患家族史，无神经性耳聋及眼部病变，故临床相对容易鉴别。
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2.2 小管间质及小球病变并存的原发性肾小球肾炎—局灶节段性硬化(FSGS) 临床有部分患者可表现为干性肾病综合征，即尿检有大量或中等量蛋白尿，但无明显浮肿表现，此类患者小管间质受损亦较重；本例患者临床无高血压，尿检蛋白在正常范围，双肾B超不等大，临床及实验室检查均不支持该诊断。
2.3 血管缺血性病变导致的小管间质损害—高血压及恶性高血压 均可诱发血流动力学变化，肾脏缺血导致小管间质损害，最终发展为CRF。本例患者双肾大小不等，相差近2cm，要考虑肾血管病变，但该患者病史中无高血压，入院检查血压正常，四肢血压对称，腹部无血管杂音，肾血管多谱勒超声波检查无患侧肾血管病变，显然与肾血管性高血压及高压肾损害不相符合。
2.4 药物导致的慢性间质性肾炎 该患者在病程中因多次中段尿培养细菌阳性，而间断服用呋喃坦丁、氨苄青霉素等药物治疗，临床应考虑药物导致慢性间质性肾炎的可能性；但患者病史中未使用氨基甙类等肾毒性抗生素，使用抗生素后也无皮疹、发热和发作性血尿，临床无症状，且患者在服用抗生素之前即出现肾功能不全，所以临床也不支持。
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2.5 梗阻性肾病 临床主要表现为小管间质损害，常以尿浓缩功能减退为主要症状。本例患者临床以夜尿为主，IVP示双肾盂积水，因而要考虑该诊断，但本例患者为女性，目前影象学检查无尿路梗阻证据，因此易与该病相鉴别。
2.6 返流性肾病 本例患者肾脏病变以尿浓缩功能减退为主要表现，病程中有多次无症状菌尿病史，双肾缩小，大小不等；普通B超检查患者在膀胱充盈时有双肾盂分离，肾盂积水现象，但排尿后双肾盂分离现象消失，因此高度怀凝为返流性肾病，最后经排尿性膀胱输尿管造影明确诊断。
3 讨论
3.1 发生率[1，2] 膀胱输尿管返流(VUR)，返流性肾病(RN)临床并非罕见，且发生率相对较高。Bailey统计了世界上大量资料，估计健康儿童VUR发病率约为0.4%～1.8%，在普通人群中约为0.1%～10%。在尿路感染儿童中，VUR发生率各家报道不一，从27%到55%不等。成人尿路感染中VUR的发生率仍不清楚，据Senoh报道，约为24.9%，国内叶任高等曾报告在56例成年尿路感染患者中，发现有VUR者30.4%。妊娠妇女VUR较为常见(21%)，肾实质瘢痕的发生率(17%～20%)也较高，但RN在儿童中的发病率约为0.6%；学龄儿童约为0.5%；而在首次尿路感染发作病儿中检出率为40.6%；在反复尿路感染发作患者为52.5%；在成人尿路感染中报道较少。Senoh报道158例反复尿路感染患者，用IVP检出有肾瘢痕形成者为34.5%。以上资料充分表明在特殊人群中，VUR和(或)RN为常见病，足以引起临床医师的重视，以往国内较少见到有关VUR和(或)RN的报道，并非它们的发生率低，而是目前尚缺少较敏感的检测方法或对该病的认识不足。
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3.2 病因 正常人输尿管具有防止尿液返流的解剖结构，主要由支持粘膜下输尿管的肌肉组织构成，包括外层纵肌，中层环肌，Walderger鞘等，Walderger鞘为一单向瓣膜，可有效地防止尿液的返流，VUR按病因可分为原发性和继发性两类。
3.2.1 原发性VUR 为先天性异常，包括先天性膀胱粘膜下输尿管过短，开口异常，管腔长度与直径比例下降，膀胱三角部肌层薄弱或缺如以及神经性膀胱收缩无力；此外，先天性膀胱括约肌功能障碍，包括膀胱括约肌收缩无力，尿道闭合过度活跃也可导致原发性VUR。原发性VUR多见于5岁下的婴幼儿，也见于成年妇女。
3.2.2 继发性VUR 继发性VUR是指继发于下尿路梗阻，如泌尿道肿瘤，前列腺肥大，尿路结石导致的尿路梗阻，神经性膀胱，膀胱结核，膀胱手术，以及膀胱外伤及放射性损伤等。
3.3 发病机制[2，3] RN确切发病机制目前仍未完全阐明，尿液返流引起的肾损害可能与以下几方面的因素有关。
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3.3.1 菌尿 VUR合并感染可能是导致瘢痕形成的重要因素，肾内返流(IRR)使得致病微生物得以进入肾实质，引起炎症反应。Holland等对28例VUR患者长期随访表明，4例无感染的重度VUR患者在6～10年后未发生皮质瘢痕。Raansley的动物实验证明，在无菌条件下，VUR对肾脏生长及肾功能无影响。故认为VUR及IRR必需有菌尿才会产生肾瘢痕。然而有些学者证实无菌返流尿也可导致肾损害，临床上可见部分RN患者无尿路感染病史及尿路感染证据。故认为感染并非瘢痕形成所必需，但对其形成起促进作用。
3.3.2 尿流动力改变 VUR时并不一定有IRR，只有严重的VUR才发生IRR。严重VUR在膀胱充盈或排尿时，肾盏，肾盂及输尿管腔内液压与膀胱一样，可达5.3kPa(40mmHg)，结果引起IRR。已有动物实验证明，无菌尿高压返流可产生肾损害，故提出只要有尿流动力学改变，就可产生IRR及肾损害。
3.3.3 免疫损伤 有人认为返流使尿液逆流至肾盂、肾盏，产生高压而致肾小管破裂、尿液外溢，结果Tamm-Horsfall糖蛋白(THP)进入肾间质造成免疫反应或化学性刺激，引起间质性肾炎。临床上有部分患者只有一侧返流，但对侧肾脏也发生病变，从而佐证免疫反应参与RN；此外部分RN患者肾活检免疫荧光检查发现，在肾小球硬化区及系膜区有ΙgM及ΙgG沉积，因此有作者认为免疫损伤是引起肾小球硬化的基本因素。
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3.3.4 血管病变 Andronlararis等发现，在返流性肾盂肾炎的最初阶段，感染所累及的部位由于广泛间质水肿的机械压迫，致肾间质血管闭塞，尤其肾小管旁的小血管，提示由于血管阻塞所致的局部缺血在RN肾损害的发病机制中起重要作用；另外，当功能性尿路梗阻存在时，膀胱尿道压力增高，导致肾小管内压增高及IRR，随后出现肾小球滤过率降低，出球小动脉血液减少，引起球后肾缺血，产生小管间质损害。
3.4 诊断[4，5] 原发性RN的早期常无自觉症状，但易发生反复发作的尿路感染，继之可出现夜尿、多尿等肾浓缩功能障碍及高血压等；早期尿检常无蛋白尿或仅有少量蛋白尿，多为肾小管性低分子量蛋白尿，当后期发生局灶节段性肾小球硬化后，尿蛋白量可增加，一般以白蛋白为主。本病系慢性进行性疾病，最后发生肾功能衰竭。
RN均由VUR所致，因此RN的诊断可分两步：首先判断是否存在VUR，，其次判断有无RN。
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3.4.1 VUR 最近可使用动态超声波检查有无VUR[6]，该项检查只限于肾盂肾盏系统、输尿管扩张等有无解剖畸形或病变，对输尿管的功能可进行动态观察；有经验的B超检查医师对Ⅲ级或Ⅲ级以上的VUR诊断敏感度为92%，但该项检查不能显示排尿相状况，不能区分输尿管的尿流方向。
排尿性膀胱尿路造影：是目前显示有无VUR最直接、最准确的检查手段，该项检查结合膀胱压和尿流速率监测还可评价膀胱功能，通过导尿管和耻骨上膀胱穿刺管注入含可溶性造影剂溶液，观察有无膀胱输尿管返流。该项检查无创伤，简便、安全，很少发生逆行感染，如发现有VUR，应根据输尿管充盈范围和程度以及集合系统，尤其是肾盏扩张的程度进行分级，分级的方法很多，目前多采用欧美国际分类方法：
Ⅰ级：尿液返流只达到输尿管。
Ⅱ级：尿液返流到输尿管肾盂及肾盏，但无扩张，肾盏形态正常。
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Ⅲ级：输尿管轻度或中度扩张及(或)扭曲，肾盂轻度或中度扩张，但无或仅有轻度肾盏变钝。
Ⅳ级：输尿管中度扩张及(或)扭曲，肾盂中度扩张，肾盏锐角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕。
Ⅴ级：输尿管严重扩张和扭曲，肾盂肾盏严重扩张，大部分肾盏看不到乳头压痕。
放射性核素排尿性膀胱造影：该项检查通过导管注入放射性核素(一般为Tc)，其诊断VUR的敏感度与排尿性膀胱尿道造影(MCU)相当，但可造成潜在的放射性损伤。Bailey改良上述方法，将放射性核素通过耻骨上注入充盈的膀胱，这种方法操作简单，较为安全，尤其适于接受手术或保守治疗VUR患者的疗效判断。
3.4.2 返流性肾病 目前诊断RN的影像学检查主要有：IVP、放射性核素及B超检查等。
IVP：为诊断RN传统性检查，该项检查可清楚地显示肾脏的轮廓，比较双肾的大小及皮质的厚度，另外可观察肾盂，肾乳头的外形，RN通常可见肾脏外形不规则，局部可有瘢痕形成，一般累及一个或多个小叶，多见于肾极区域。
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放射性核素检查：尽管IVP可显示肾实质损害，但该项检查不能很好地显示局灶瘢痕形成，尤其肾极区域的瘢痕，此外也无法判断肾功能情况，因此最近放射性核素检查广泛使用于RN的诊断，运用99Tc放射性核素扫描检查可清楚显示局部瘢痕，表现为局部灌注不良。
超声检查：RN也可使用超声诊断，但需要良好的技术和精良的设备，超声检查可观察到肾脏大小，局灶性皮质坏死，肾盂扩张和变形，肾实质回声的变化(表明有纤维化)和瘢痕类型，但超声诊断RN有16%的假阴性率和5%的假阳性率。
3.4.3 VUR及RN的关系问题
3.4.3.1 是否尿路感染可以引起VUR VUR时膀胱残余尿量增多，易引起细菌感染，膀胱内的含菌尿液逆流至肾脏，导致反复尿路感染。Lenaghan等报告14例VUR男孩共发生37次肾盂肾炎，平均为2.6次/人；42例VUR女孩共发生154次肾盂肾炎，平均为8.7次/人，男孩逆流消失之后就不再发生尿路感染，但女孩逆流消失之后仍有12/19例发生感染。
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近年则认为它与VUR有密切关系。Hodson早就指出，慢性萎缩性肾盂肾炎的局灶性瘢痕是由VUR所引起，但Little等发现急性尿路感染后，肾脏大小正常，未见病灶性瘢痕，Kincaid-Smith在孕妇肾盂肾炎后也未发现有炎症瘢痕，除非患者合并尿路梗阻或VUR。这些资料表明非梗阻性慢性萎缩性肾盂肾炎只有在VUR存在时才能损害肾实质，而产生瘢痕，由于儿童时的VUR到成年后多数已消失，而肾实质的瘢痕依然存在，故许多学者以此解释成人有反复尿路感染而形成的肾脏瘢痕，而无VUR的现象。
3.4.3.2 是否VUR可导致RN 儿童VUR原因常为先天性，随生长发育，膀胱输尿管长度延长，输尿管膀胱段括约肌肌力增强，多数儿童VUR可自然缓解、消失。有人统计，儿童VUR无输尿管扩张者，68%～85%可自行消失，但成人VUR常为后天因素所继发，无自然消退之可能。VUR是否会发展至RN取决于①VUR的程度及持续时间，Sohen等研究发现Ⅰ～Ⅱ级VUR者有12%发展为RN，Ⅲ级以上为42%，而Ⅴ级100%发展为RN；②肾乳头类型，肾上极复合乳头易发生RN，而简单乳头不易发生RN；③是否有旧瘢痕；④下尿路功能状态，低膀胱压力，低膀胱容量性返流，RN发生率较高；以及⑤尿路感染次数。
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3.5 治疗[5，7，8] RN的治疗目的是制止尿液返流和控制感染，防止肾功能进一步恶化。
3.5.1 内科治疗 内科治疗包括抗感染治疗；定期排尿，避免膀胱内压力增高；治疗便秘以及治疗结石。
3.5.2 外科治疗 抗返流手术——输尿管重新植入已应用于临床20多年，适用于小儿重度返流。轻或中度患者常无输尿管扩张或肾盂积液，一般不会造成严重肾实质病变，而且通常在控制尿路感染后，返流可消失，所以一般不考虑手术治疗。成人VUR并出现反复尿路感染，经内科积极治疗无法控制者才考虑手术。
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(1999-05-05收稿), http://www.100md.com
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