吸烟致肺癌的研究进展
作者：张兆祥
单位：湖北三峡学院医学院病理解剖学教研室(宜昌 443003)
关键词：
吸烟致肺癌的研究进展
吸烟(包括环境性吸烟，或称被动吸烟)是人类已知的最重要的致癌因素之一。根据WHO的报告，全球约1/3的(11亿)成年人吸烟，其中2亿为女性。约1/3的癌症与吸烟有关，其中80%～90%的肺癌发生与吸烟关系更密切。最近的研究资料表明，美国1995年约15.7万人死于肺癌，特别是女性肺癌死亡率明显上升。在英国，吸烟使每年死于肺癌者增加数百人。目前，我国有3亿多吸烟者和4亿多被动吸烟者，且青少年吸烟率迅速上升，已成为世界上因吸烟致死人数最多的国家，其中肺癌死亡率正以每年4.5%～10%的速度递增。到2030年，我国将有170万中老人死于肺癌。因此，控制吸烟对减少和预防肺癌的发生十分重要。本文主要介绍吸烟所致肺癌的流行病学、致癌机制和预防方面的进展。
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1 流行病学
吸烟是发生肺癌的基本病因和主要危险因素，近年来国内外新的研究结论进一步证明了这一问题。尽管香烟制造采用了过滤嘴、低焦油等措施，但吸烟导致肺癌的危险性仍不断增加。如对美国、英国、加拿大等国100万以上人群进行的7次大规模调查统计资料显示，吸烟者肺癌的发病率是不吸烟者的10.8倍。肺癌的死亡率不吸烟者为12.8/10万；每日吸烟<10支者为95.2/10万,日吸烟>20支者为235.4/10万,比不吸烟者高18.4倍。在美国，死于与吸烟有关的疾病中，肺癌已超过心脏病，成为最大的致死因素。特别是女性肺癌，80年代末患病率明显上升，这与女性吸烟人数(大多数为年轻姑娘)快速增加有关。从60年代到80年代，女性死于肺癌的人数上升了6倍，几乎比男性高1倍，自1987年起居美国妇女癌症死亡的首位。我国肺癌的发病率1975年～1990年以每年11.9%的速度递增。新近几项大的流行病学调查结果显示，在28个城市中，无论男性还是女性，吸烟者的肺癌死亡率均为非吸烟者的3倍，癌症总死亡危险度均较非吸烟者高50%。如上海市吸烟者与不吸烟者肺癌死亡率之比为10：1，且市区的肺癌死亡率明显高于郊县。武汉市自1988年以来，肺癌一直居全部死因的首位。对该市肺癌危险因素的病例对照研究结果表明，吸烟与肺癌密切相关，是导致肺癌最主要的危险因素之一。
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为探讨中青年人早患肺癌的危险因素，Kreienbroch等对德国的两组人群作病例对照研究发现，≤45岁的中年男性肺腺癌(41%)较55～69岁的老年男性(28%)多见，两组中女性肺腺癌发病率差异不显著。其次，中青年组中有家族性肺癌史者患肺癌的危险性增加，中年组中直系亲属有患肺癌者，其发生肺癌的机会增加2.6倍，尤其是其亲属中有<46岁的吸烟相关性肺癌者，则其患肺癌的危险性增加5.6倍，而老年组均无此相关性。研究结论是，中青年人患肺癌的主要危险因素是遗传和吸烟，遗传上的促发因素结合吸烟这一主要危险因素构成了早年患肺癌的原因。美国黑人吸烟者患肺癌的比每天吸同等量香烟的白人男子多60%。对一组12000名至少吸烟20年的成年男性，进行5～10年的前瞻性研究发现，喜欢吸薄荷味香烟的黑人男子，患肺癌的危险性比白人男子增加45%，但在女性则无此差异。对前者的解释是这种薄荷味香烟比一般香烟含更多的致癌物质。Tucker等对一组611例(来自多个研究所)治疗后长期存活的肺小细胞癌的治疗资料和吸烟史等进行统计分析，发现接受胸部照射并继续吸烟的患者，发生第二个原发癌的危险性增加(相对危险性为21)；而接受过烷化剂治疗且继续吸烟的患者，发生第二个原发癌的危险性增加19倍。
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有流行病学数据表明，妊娠妇女被动吸烟，将使她们的子女患癌的危险性增加。Blot等的调查结果证明，家庭或工作场所的成年非吸烟(被动吸烟)者，患肺癌的危险率确实有所升高，并随着在烟雾环境中的暴露程度而呈上升趋势。但来自西欧新的资料显示，在被动吸烟者中，肺癌危险率大致增加20%左右。认为被动吸烟是一个轻微的肺癌诱发因素，且导致肺癌的危险性会随着在烟雾环境暴露的终止而降低。这意味着减少吸烟不但使吸烟者受益，也可使与他们一起生活和工作的人们受益。
2 致癌机制
烟草中含多种有害成分，当烟草加工或吸烟时，可产生多种致癌物质。目前认为它们主要通过以下机制引起肺癌。
2.1 NNK致ki-ras原癌基因活化
在吸烟和烟草加工中，烟碱(nicotine)被亚硝基化成烟草专一的有致癌作用的亚硝胺，其中4-(甲基亚硝胺基)-3-吡啶-1-丁酮(NNK)是最强的致癌物质，能诱发小鼠的肺肿瘤。NNK由微粒体细胞色素P450酶类代谢活化，两条主要的代谢途径是：①NNK中与N相连的-亚甲基碳羟化，生成的甲基偶氮氢过氧化物(CH3-N=N-OH)，可使肺细胞的DNA甲基化，产生O6-甲基鸟嘌呤(O6-mG)等，使之似A-T碱基对，造成DNA复制的精确性丧失，致Ki-ras原癌基因活化。②NNK -甲基碳的羟化，生成甲醛及4-(3-吡啶)-4-氧化丁基偶氮氢过氧化物，使肺细胞DNA吡啶氧代丁基化，形成巨大DNA加合物，也可使小鼠、地鼠肺ki-ras基因活化，导致肺泡Ⅱ类细胞或Clara细胞增殖失控，进而发展为癌。
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2.2 苯并芘致抑癌基因p53突变
苯并芘(BaP)是香烟燃烧产生的最强的致突变原和主要的致癌物质之一。每支烟含BaP 20ng～40ng，当它被吸入肺后经代谢，部分活化为终致癌物—苯并芘二醇环氧化物(BPDE)，并与DNA结合形成BPDE-DNA加合物。Denissenko等研究发现，正是BPDE-DNA加合物损伤了重要的抑癌基因p53。它们分布的热点为密码子157、248、273，这三处的鸟嘌呤位发生强选则性加合物形成，大部分为G-T颠换。这与吸烟者肺癌p53突变频率(来自p53突变数据库)相一致，肺癌p53突变热点也是上述3个密码。两个热点的一致性，表明BaP代谢物参与了人肺细胞的转化，靶加合物形成是促成肺癌p53基因突变的主要因素。近年来，国内学者也对吸烟与非吸烟者DNA加合物的形成水平作了定量检测研究，结果显示无论男性或女性，吸烟组肺癌PAH(多环碳氢化合物)-DNA加合物的形成水平显著高于非吸烟组肺癌病人。吸烟量与DNA加合物形成水平之间也有显著相关性，吸烟量大者PAH-DNA加合物形成水平高。提示日吸烟量少或吸烟时间短，而DNA加合物水平高者，其发生肺癌的危险性大。因此，检测DNA加合物水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。
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2.3 染色体3p上的FHIT抑癌基因突变
几乎100%的小细胞肺癌(SCLC)和70%～80%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现有染色体3p的缺失，甚至在癌前病变中已存在。最近在染色体3p14 2区的脆性位点(FRA3B)，鉴定出一个抑癌基因，即FHIT(脆性组氨酸三合一基因)，在80%的肺癌中有突变，可能是导致肺癌基因改变中的最初环节。这一发现有可能解释为何有的人吸烟会发生肺癌，而有的人却不发生，可能与该基因的易感性有关。在88%的目前吸烟者和45%的以往吸烟者的支气管上皮细胞内，也发现有染色体3p14的LOH。利用分子分析FHIT基因和FRA3B的微卫星改变，发现80%吸烟者的肺癌中有FHIT基因的LOH，而在非吸烟者肺癌中只有22%。这些资料显示FHIT基因在吸烟者肺癌的发生中起关键作用，可能是烟草中致癌物质作用的靶分子，其等位基因缺失可能是最早的分子变化，随后才有9p(CDKN2)，17p(p53)及ras等基因的改变，故3p被看作肺癌发病过程中的“看门人”。
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2.4 吸烟致染色体畸变和微核形成
烟草中的致癌物质可引起染色体畸变。北欧一研究小组报告，吸烟使染色体畸变率增加10%～20%。国内学者报告SCLC吸烟者染色体数目异常率达44%，结构畸变数达33%，分别显著高于健康吸烟者和非健康非吸烟者。Giorgio等研究指出，吸烟致微核(是在诱变因子作用下细胞间期的核损伤类型)细胞率增加25%。金银龙等(1997)报告了男性吸烟者遗传物质损伤情况，吸烟组淋巴细胞超倍体细胞率、染色单体和染色体型畸变率、细胞总畸变率、微核率、微核细胞率均显著高于非吸烟组。
2.5 烟草中的放射性元素致癌
据有关专家测定，每天抽1包烟者,其支气管某些部位每年要经受50～65 mSv的辐射，相当于150次～300次x线胸透接受的总射线，比允许辐射剂量每人每年5 mSv高出9倍～10倍。1只烟所吸进的210钋，其产生的高强度 射线，几乎相当于吸烟者24小时内接受的全部自然辐射量。它可直接损伤细胞DNA，导致细胞恶性转化，同时也破坏人体抗癌、抗毒和其它免疫功能。
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2.6 吸烟致肺癌的个体易感性
人们对香烟中各种有害物质耐受性和清除率不同，对致癌物质的活化及解毒能力也存在很大个体差异，如培养的人肺组织对烟草专一性亚硝胺的活化能力个体间可相差100倍。体内参与代谢活化致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。如细胞色素氧化酶类的芳烃羟化酶(AHH)，主要功能是将致癌物质多环芳烃类化合物(如BaP)氧化为环氧化物(如BPDE)，进而转变为终致癌物。AHH的活性因人而异，肺癌患者组织中AHH活性与吸烟量呈正相关，有报道此酶活性高者比低者患肺癌的危险高30多倍。AHH含量和活性越高的个体，患肺癌的易感性越强。
细胞P-450(CYP)色素系统中还包括CYP1 A1、A2；CYP2E、3A等多种酶。多环芳烃化合物(PAH)可诱导P-450基因活性，提高这些酶的表达水平，再将PAH类致癌物代谢成终致癌物。CYP基因存在多肽性，这种多肽性又有遗传学差异。国外有研究证明，人群中约10%的人CYP4501A1基因为高诱导基因型(C型，Val/Val型)，他们体内的CYP4501A1活性易被PAH诱导，从而具有较高的活化PAH的能力，可能易发生癌变。吸烟人群中Val/Val型的人患肺癌的危险性高达4.8，是非Val/Val型人的2.2倍，表明其对肺癌的遗传易感性较高。
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郑素华等(1999)对北京市1990～1993年的513例肺癌作病理流行病学研究，结果进一步证实，吸烟者患肺鳞癌和小细胞癌的危险性较大，且女性(OR=5.29)明显高于男性(OR=4.64)。近年来的流行病学和生化研究发现，男女性对烟草致癌物质的敏感性有差异。Davis指出，女性吸烟多有特殊方式，即深吸、勤吸，这可能是对她们肺癌死亡率快速上升的一种解释；否则，也许是女性的身体结构对吸烟的危害性更为敏感。Zang等将1889例(男性1108例，女性781例)各型肺癌，与2070例非吸烟相关的其它疾病作对照研究，计算吸烟累计指数，进行相对危险性(RRs)比较。结果在≥55岁年龄组中，从不吸烟的女性肺癌患者多于男性，尤其是鳞癌。而在小细胞癌及腺癌组剂量依赖差异率女性比男性高1.2～1.7倍。在外部因素如体重、身高等校正后亦无改变，进一步证实女性对烟草致癌物质易感性更强。其原因目前考虑与男女对尼古丁代谢的差异、男女性细胞色素P-450酶功能不同、雌激素的影响等有关。
3 预防
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3.1 肺癌发生的保护因素
针对烟草致肺癌这一危险因素，经过大量研究也发现了一些对肺癌的发生有保护作用的因素。①蔬菜摄入量较大对肺癌的发生有较强抑制作用。来自瑞典的一项研究显示，蔬菜摄入是一个主要的保护因素。Lee等报告，上叶肺癌与黄(橙)色蔬菜和维生素摄入呈负相关，是上叶肺癌的独立预测因素之一，推测经血循环到达肺部的食源性保护性物质，与吸入的烟草致癌物质之间的平衡对肺上叶更不利，从而造成吸烟者肺癌更易发生在肺上叶。②饮茶可能对肺癌的发生有保护作用。Ohno等的研究显示，饮茶对肺癌的发生有预防作用,饮茶量越大，患肺癌的危险性越小。③化学预防物质：一是维生素类物质，如β-胡萝卜素、13-顺维生素A酸、全反式维生素A酸、维生素软脂酸、4-氮-羟苯基视黄酰胺等，对肺癌的发生有预防和治疗作用。二是N-乙酰半胱氨酸(NAC)和异硫氰酸盐，能增加致突变剂的分解和致癌物解毒、排泄作用，减少DNA损伤并促进其修复。④身体偏胖和食量较大是肺癌发生的保护因素。Kabat等研究发现，肺癌与肥胖呈负相关，体重指数<28的男性及女性发生肺癌的相对危险性远高于肥胖者，这可能与某些营养成分和食源性保护成分摄入减少有关。
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3.2 必须严格控制吸烟
吸烟导致肺癌的发病率和死亡率不断上升已是公认的事实，控制肺癌最有效的方法就是控制吸烟并根除烟草制品。为降低吸烟致死的人数和阻止新烟民的产生，美国国家癌症政策委员会采取了香烟提价；政府调节管理；烟草控制计划；推行戒烟方案等7项措施。英国烟草与健康学术研究委员会也向政府建议，限制在公共场所吸烟。我国的烟草、卷烟产量及吸烟人数均居世界首位，如不积极有效地控制烟草蔓延，几十年后，吸烟所致各种疾病(包括肺癌)将会严重影响我们中华民族的素质。医务人员是健康的卫士，本身是否吸烟对病人及其家属影响极大。美、英、奥、新、加等国男医生吸烟率从1950年的>60%已下降到现在的10%～15%，而我国男医生吸烟率1984年为56.74%，1989年为66%，已后逐年升高。主要原因一是我国对吸烟影响健康的知识宣传起步较晚，教育未跟上；二是吸烟与严重疾病形成之间有20年～30年的滞后期，加上吸烟已成为社会习俗，极易使人产生错觉。因此，医务人员应率先深刻认识烟草的危害，从坚持不吸烟或戒烟做起，劝导吸烟患者戒除嗜烟陋习，实为我国预防肺癌等癌症和疾病的一项迫切任务。, 百拇医药
单位：湖北三峡学院医学院病理解剖学教研室(宜昌 443003)
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吸烟致肺癌的研究进展
吸烟(包括环境性吸烟，或称被动吸烟)是人类已知的最重要的致癌因素之一。根据WHO的报告，全球约1/3的(11亿)成年人吸烟，其中2亿为女性。约1/3的癌症与吸烟有关，其中80%～90%的肺癌发生与吸烟关系更密切。最近的研究资料表明，美国1995年约15.7万人死于肺癌，特别是女性肺癌死亡率明显上升。在英国，吸烟使每年死于肺癌者增加数百人。目前，我国有3亿多吸烟者和4亿多被动吸烟者，且青少年吸烟率迅速上升，已成为世界上因吸烟致死人数最多的国家，其中肺癌死亡率正以每年4.5%～10%的速度递增。到2030年，我国将有170万中老人死于肺癌。因此，控制吸烟对减少和预防肺癌的发生十分重要。本文主要介绍吸烟所致肺癌的流行病学、致癌机制和预防方面的进展。
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1 流行病学
吸烟是发生肺癌的基本病因和主要危险因素，近年来国内外新的研究结论进一步证明了这一问题。尽管香烟制造采用了过滤嘴、低焦油等措施，但吸烟导致肺癌的危险性仍不断增加。如对美国、英国、加拿大等国100万以上人群进行的7次大规模调查统计资料显示，吸烟者肺癌的发病率是不吸烟者的10.8倍。肺癌的死亡率不吸烟者为12.8/10万；每日吸烟<10支者为95.2/10万,日吸烟>20支者为235.4/10万,比不吸烟者高18.4倍。在美国，死于与吸烟有关的疾病中，肺癌已超过心脏病，成为最大的致死因素。特别是女性肺癌，80年代末患病率明显上升，这与女性吸烟人数(大多数为年轻姑娘)快速增加有关。从60年代到80年代，女性死于肺癌的人数上升了6倍，几乎比男性高1倍，自1987年起居美国妇女癌症死亡的首位。我国肺癌的发病率1975年～1990年以每年11.9%的速度递增。新近几项大的流行病学调查结果显示，在28个城市中，无论男性还是女性，吸烟者的肺癌死亡率均为非吸烟者的3倍，癌症总死亡危险度均较非吸烟者高50%。如上海市吸烟者与不吸烟者肺癌死亡率之比为10：1，且市区的肺癌死亡率明显高于郊县。武汉市自1988年以来，肺癌一直居全部死因的首位。对该市肺癌危险因素的病例对照研究结果表明，吸烟与肺癌密切相关，是导致肺癌最主要的危险因素之一。
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为探讨中青年人早患肺癌的危险因素，Kreienbroch等对德国的两组人群作病例对照研究发现，≤45岁的中年男性肺腺癌(41%)较55～69岁的老年男性(28%)多见，两组中女性肺腺癌发病率差异不显著。其次，中青年组中有家族性肺癌史者患肺癌的危险性增加，中年组中直系亲属有患肺癌者，其发生肺癌的机会增加2.6倍，尤其是其亲属中有<46岁的吸烟相关性肺癌者，则其患肺癌的危险性增加5.6倍，而老年组均无此相关性。研究结论是，中青年人患肺癌的主要危险因素是遗传和吸烟，遗传上的促发因素结合吸烟这一主要危险因素构成了早年患肺癌的原因。美国黑人吸烟者患肺癌的比每天吸同等量香烟的白人男子多60%。对一组12000名至少吸烟20年的成年男性，进行5～10年的前瞻性研究发现，喜欢吸薄荷味香烟的黑人男子，患肺癌的危险性比白人男子增加45%，但在女性则无此差异。对前者的解释是这种薄荷味香烟比一般香烟含更多的致癌物质。Tucker等对一组611例(来自多个研究所)治疗后长期存活的肺小细胞癌的治疗资料和吸烟史等进行统计分析，发现接受胸部照射并继续吸烟的患者，发生第二个原发癌的危险性增加(相对危险性为21)；而接受过烷化剂治疗且继续吸烟的患者，发生第二个原发癌的危险性增加19倍。
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有流行病学数据表明，妊娠妇女被动吸烟，将使她们的子女患癌的危险性增加。Blot等的调查结果证明，家庭或工作场所的成年非吸烟(被动吸烟)者，患肺癌的危险率确实有所升高，并随着在烟雾环境中的暴露程度而呈上升趋势。但来自西欧新的资料显示，在被动吸烟者中，肺癌危险率大致增加20%左右。认为被动吸烟是一个轻微的肺癌诱发因素，且导致肺癌的危险性会随着在烟雾环境暴露的终止而降低。这意味着减少吸烟不但使吸烟者受益，也可使与他们一起生活和工作的人们受益。
2 致癌机制
烟草中含多种有害成分，当烟草加工或吸烟时，可产生多种致癌物质。目前认为它们主要通过以下机制引起肺癌。
2.1 NNK致ki-ras原癌基因活化
在吸烟和烟草加工中，烟碱(nicotine)被亚硝基化成烟草专一的有致癌作用的亚硝胺，其中4-(甲基亚硝胺基)-3-吡啶-1-丁酮(NNK)是最强的致癌物质，能诱发小鼠的肺肿瘤。NNK由微粒体细胞色素P450酶类代谢活化，两条主要的代谢途径是：①NNK中与N相连的-亚甲基碳羟化，生成的甲基偶氮氢过氧化物(CH3-N=N-OH)，可使肺细胞的DNA甲基化，产生O6-甲基鸟嘌呤(O6-mG)等，使之似A-T碱基对，造成DNA复制的精确性丧失，致Ki-ras原癌基因活化。②NNK -甲基碳的羟化，生成甲醛及4-(3-吡啶)-4-氧化丁基偶氮氢过氧化物，使肺细胞DNA吡啶氧代丁基化，形成巨大DNA加合物，也可使小鼠、地鼠肺ki-ras基因活化，导致肺泡Ⅱ类细胞或Clara细胞增殖失控，进而发展为癌。
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2.2 苯并芘致抑癌基因p53突变
苯并芘(BaP)是香烟燃烧产生的最强的致突变原和主要的致癌物质之一。每支烟含BaP 20ng～40ng，当它被吸入肺后经代谢，部分活化为终致癌物—苯并芘二醇环氧化物(BPDE)，并与DNA结合形成BPDE-DNA加合物。Denissenko等研究发现，正是BPDE-DNA加合物损伤了重要的抑癌基因p53。它们分布的热点为密码子157、248、273，这三处的鸟嘌呤位发生强选则性加合物形成，大部分为G-T颠换。这与吸烟者肺癌p53突变频率(来自p53突变数据库)相一致，肺癌p53突变热点也是上述3个密码。两个热点的一致性，表明BaP代谢物参与了人肺细胞的转化，靶加合物形成是促成肺癌p53基因突变的主要因素。近年来，国内学者也对吸烟与非吸烟者DNA加合物的形成水平作了定量检测研究，结果显示无论男性或女性，吸烟组肺癌PAH(多环碳氢化合物)-DNA加合物的形成水平显著高于非吸烟组肺癌病人。吸烟量与DNA加合物形成水平之间也有显著相关性，吸烟量大者PAH-DNA加合物形成水平高。提示日吸烟量少或吸烟时间短，而DNA加合物水平高者，其发生肺癌的危险性大。因此，检测DNA加合物水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。
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2.3 染色体3p上的FHIT抑癌基因突变
几乎100%的小细胞肺癌(SCLC)和70%～80%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现有染色体3p的缺失，甚至在癌前病变中已存在。最近在染色体3p14 2区的脆性位点(FRA3B)，鉴定出一个抑癌基因，即FHIT(脆性组氨酸三合一基因)，在80%的肺癌中有突变，可能是导致肺癌基因改变中的最初环节。这一发现有可能解释为何有的人吸烟会发生肺癌，而有的人却不发生，可能与该基因的易感性有关。在88%的目前吸烟者和45%的以往吸烟者的支气管上皮细胞内，也发现有染色体3p14的LOH。利用分子分析FHIT基因和FRA3B的微卫星改变，发现80%吸烟者的肺癌中有FHIT基因的LOH，而在非吸烟者肺癌中只有22%。这些资料显示FHIT基因在吸烟者肺癌的发生中起关键作用，可能是烟草中致癌物质作用的靶分子，其等位基因缺失可能是最早的分子变化，随后才有9p(CDKN2)，17p(p53)及ras等基因的改变，故3p被看作肺癌发病过程中的“看门人”。
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2.4 吸烟致染色体畸变和微核形成
烟草中的致癌物质可引起染色体畸变。北欧一研究小组报告，吸烟使染色体畸变率增加10%～20%。国内学者报告SCLC吸烟者染色体数目异常率达44%，结构畸变数达33%，分别显著高于健康吸烟者和非健康非吸烟者。Giorgio等研究指出，吸烟致微核(是在诱变因子作用下细胞间期的核损伤类型)细胞率增加25%。金银龙等(1997)报告了男性吸烟者遗传物质损伤情况，吸烟组淋巴细胞超倍体细胞率、染色单体和染色体型畸变率、细胞总畸变率、微核率、微核细胞率均显著高于非吸烟组。
2.5 烟草中的放射性元素致癌
据有关专家测定，每天抽1包烟者,其支气管某些部位每年要经受50～65 mSv的辐射，相当于150次～300次x线胸透接受的总射线，比允许辐射剂量每人每年5 mSv高出9倍～10倍。1只烟所吸进的210钋，其产生的高强度 射线，几乎相当于吸烟者24小时内接受的全部自然辐射量。它可直接损伤细胞DNA，导致细胞恶性转化，同时也破坏人体抗癌、抗毒和其它免疫功能。
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2.6 吸烟致肺癌的个体易感性
人们对香烟中各种有害物质耐受性和清除率不同，对致癌物质的活化及解毒能力也存在很大个体差异，如培养的人肺组织对烟草专一性亚硝胺的活化能力个体间可相差100倍。体内参与代谢活化致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。如细胞色素氧化酶类的芳烃羟化酶(AHH)，主要功能是将致癌物质多环芳烃类化合物(如BaP)氧化为环氧化物(如BPDE)，进而转变为终致癌物。AHH的活性因人而异，肺癌患者组织中AHH活性与吸烟量呈正相关，有报道此酶活性高者比低者患肺癌的危险高30多倍。AHH含量和活性越高的个体，患肺癌的易感性越强。
细胞P-450(CYP)色素系统中还包括CYP1 A1、A2；CYP2E、3A等多种酶。多环芳烃化合物(PAH)可诱导P-450基因活性，提高这些酶的表达水平，再将PAH类致癌物代谢成终致癌物。CYP基因存在多肽性，这种多肽性又有遗传学差异。国外有研究证明，人群中约10%的人CYP4501A1基因为高诱导基因型(C型，Val/Val型)，他们体内的CYP4501A1活性易被PAH诱导，从而具有较高的活化PAH的能力，可能易发生癌变。吸烟人群中Val/Val型的人患肺癌的危险性高达4.8，是非Val/Val型人的2.2倍，表明其对肺癌的遗传易感性较高。
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郑素华等(1999)对北京市1990～1993年的513例肺癌作病理流行病学研究，结果进一步证实，吸烟者患肺鳞癌和小细胞癌的危险性较大，且女性(OR=5.29)明显高于男性(OR=4.64)。近年来的流行病学和生化研究发现，男女性对烟草致癌物质的敏感性有差异。Davis指出，女性吸烟多有特殊方式，即深吸、勤吸，这可能是对她们肺癌死亡率快速上升的一种解释；否则，也许是女性的身体结构对吸烟的危害性更为敏感。Zang等将1889例(男性1108例，女性781例)各型肺癌，与2070例非吸烟相关的其它疾病作对照研究，计算吸烟累计指数，进行相对危险性(RRs)比较。结果在≥55岁年龄组中，从不吸烟的女性肺癌患者多于男性，尤其是鳞癌。而在小细胞癌及腺癌组剂量依赖差异率女性比男性高1.2～1.7倍。在外部因素如体重、身高等校正后亦无改变，进一步证实女性对烟草致癌物质易感性更强。其原因目前考虑与男女对尼古丁代谢的差异、男女性细胞色素P-450酶功能不同、雌激素的影响等有关。
3 预防
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3.1 肺癌发生的保护因素
针对烟草致肺癌这一危险因素，经过大量研究也发现了一些对肺癌的发生有保护作用的因素。①蔬菜摄入量较大对肺癌的发生有较强抑制作用。来自瑞典的一项研究显示，蔬菜摄入是一个主要的保护因素。Lee等报告，上叶肺癌与黄(橙)色蔬菜和维生素摄入呈负相关，是上叶肺癌的独立预测因素之一，推测经血循环到达肺部的食源性保护性物质，与吸入的烟草致癌物质之间的平衡对肺上叶更不利，从而造成吸烟者肺癌更易发生在肺上叶。②饮茶可能对肺癌的发生有保护作用。Ohno等的研究显示，饮茶对肺癌的发生有预防作用,饮茶量越大，患肺癌的危险性越小。③化学预防物质：一是维生素类物质，如β-胡萝卜素、13-顺维生素A酸、全反式维生素A酸、维生素软脂酸、4-氮-羟苯基视黄酰胺等，对肺癌的发生有预防和治疗作用。二是N-乙酰半胱氨酸(NAC)和异硫氰酸盐，能增加致突变剂的分解和致癌物解毒、排泄作用，减少DNA损伤并促进其修复。④身体偏胖和食量较大是肺癌发生的保护因素。Kabat等研究发现，肺癌与肥胖呈负相关，体重指数<28的男性及女性发生肺癌的相对危险性远高于肥胖者，这可能与某些营养成分和食源性保护成分摄入减少有关。
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3.2 必须严格控制吸烟
吸烟导致肺癌的发病率和死亡率不断上升已是公认的事实，控制肺癌最有效的方法就是控制吸烟并根除烟草制品。为降低吸烟致死的人数和阻止新烟民的产生，美国国家癌症政策委员会采取了香烟提价；政府调节管理；烟草控制计划；推行戒烟方案等7项措施。英国烟草与健康学术研究委员会也向政府建议，限制在公共场所吸烟。我国的烟草、卷烟产量及吸烟人数均居世界首位，如不积极有效地控制烟草蔓延，几十年后，吸烟所致各种疾病(包括肺癌)将会严重影响我们中华民族的素质。医务人员是健康的卫士，本身是否吸烟对病人及其家属影响极大。美、英、奥、新、加等国男医生吸烟率从1950年的>60%已下降到现在的10%～15%，而我国男医生吸烟率1984年为56.74%，1989年为66%，已后逐年升高。主要原因一是我国对吸烟影响健康的知识宣传起步较晚，教育未跟上；二是吸烟与严重疾病形成之间有20年～30年的滞后期，加上吸烟已成为社会习俗，极易使人产生错觉。因此，医务人员应率先深刻认识烟草的危害，从坚持不吸烟或戒烟做起，劝导吸烟患者戒除嗜烟陋习，实为我国预防肺癌等癌症和疾病的一项迫切任务。, 百拇医药