米非司酮研究新进展
作者：袁曼虹
单位：南宁市第一人民医院
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
抗孕激素药物米非司酮十多年来已成为计划生育领域中的科研热点。此药从最早的催经止孕，用于早孕流产发展到房事后紧急避孕，现在发展到用于中、晚期妊娠、产科正常足月引产，胎死宫内引产，子宫肌瘤，子宫内膜异位症等的治疗。因为临床使用的范围越来越广，因此国内外学者开始了对此药安全性的进一步深入研究。本文从临床应用及基础研究，以及有待解决的问题作一综述。
1 临床应用
1.1终止妊娠：米非司酮是作用于受体水平的抗孕酮药物，它本身无孕激素、雌激素、睾酮和抗雌素的活性，通过与孕酮受体(PR)结合而起到阻断孕酮的作用，主要作用于子宫内膜的孕酮受体(PR)，引起脱膜和绒毛变性，导致出血和体内绒毛膜促性腺激素(HCG)水平下降，继发黄体溶解，内源性前列腺素释放促进宫缩和宫颈软化(1)。利用这一原理80年代国外用于终止早孕。我国于1986年卫生部批准米非司酮进入临床试验(2)。并取得显著的效果。1994年后又发展到用作中期妊娠引产(3，4，5)。近两年文献报道用于晚期及足月妊娠引产，成功率也很高(6，7)。并通过观察应用米非司酮后胎儿脐动脉收缩期血流速度峰值与舒张期血流速度峰值S/D值变化来反映其对足月胎儿——胎盘单位血流灌注的影响，得出的结论是对胎盘血流动力学无显著影响。
, 百拇医药
1.2 房事后避孕：米非司酮作用于子宫内膜同时也作用于下丘脑和脑垂体，抑制黄体生成素(LH)峰，阻止排卵或使黄体溶解(8)。因此，临床上将米非司酮应用于未采用避孕方法或临时避孕失败(如避孕套破裂)的妇女，作为一种房事后避孕药(9)。米非司酮用作紧急房事后避孕，可单独使用也可与米索配伍，可低剂量也可高剂量顿服。服药时间在房事后72小时内(1)。用于紧急房事后避孕效果优于口服雌孕激素、丹那唑及紧急放置宫内节育器等措施，在计划生育领域开辟避孕新的前景(10)。
1.3 妇科领域的应用：随着米非司酮在计划生育，产科等临床的广泛应用，近几年来国内外又开始了此药在妇科领域中应用的探讨。米非司酮治疗更年期综合征、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、依赖孕激素的肿瘤如乳房癌、子宫癌等(11)。通过临床的研究表明，米非司酮的作用不只是单纯抗孕酮的作用，它对下丘脑——垂体——卵巢——子宫均有作用。米非司酮既能作用于下丘脑抑制促性腺激素释放激素(LHRH)分泌、影响促卵泡成熟素(FSH)、黄体生成素(LH)分泌，又能直接作用于垂体，抑制FSH、LH的释放(12)。米非司酮对卵巢功能的影响，主要是抑制卵泡的发育和延迟排卵，并使卵巢的颗粒细胞凋亡，造成DNA的片断化反应而增加闭锁卵泡数，从而加速了卵巢残存卵泡的萎缩。所以用米非司酮治疗更年期功能性子宫出血取得了明显的效果(13)。米非司酮能阻滞子宫内膜发育，通过抑制卵巢功能诱发异位子宫内膜萎缩，治疗子宫内膜异位症(1)。近年来大量的临床观察表明，孕激素在子宫肌瘤的生长过程中可能起重要的促进作用。在黄体期肌瘤的有丝分裂相增加，在妊娠期肌瘤常迅速长大。孕激素在调控子宫肌瘤表皮生长因子(ECF)基因表达方面起主要作用，它能升调ECF及其受体的表达(14，15)。米非司酮抑制子宫肌瘤组织中ECF的基因表达，可能是该药治疗子宫肌瘤的作用机理。Reinsch(16)用彩色阴道多普勒超声证实米非司酮明显减少子宫动脉血流，增加血管阻力可能是子宫肌瘤萎缩的原因。
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2 基础研究
米非司酮的临床应用越来越广泛，但对其的安全性，对服药者的子代是否有影响，特别是对服米非司酮终止妊娠失败后，又继续妊娠的胎儿发育是否有影响等问题，在国内外医学界仍是一个关注的热点，并欲通过动物实验解答这些疑点。Chen SH(17)用米非司酮抑制大鼠排卵，授精和孕期胚胎发育体内外的研究，结果为米非司酮明显抑制排卵、授精和胚胎发育。提出此药在胚胎发育中充当着重要角色。蒋长松等(18)用比预期临床用药高50倍以上的剂量的利洛司酮对猕猴进行长期毒性实验的研究，实验表明利洛司酮对猕猴没有明显毒性作用，但未做胚胎方面的研究。Rons J——C(19)报道2例服米非司酮流产未成功又决定继续妊娠的孕妇，其中1例分娩健康婴儿，1例孕17周时超声扫描显示多发畸形而引产，此畸形是由于中后轴中胚层的发育缺陷所致，该综合症的诱发时间为妊娠36天左右。一般认为，米非司酮对家兔有致畸作用，但对其他物种无致畸作用。孕妇服过米非司酮但未流产的胎儿可否继续正常发育，报道的例数不多，然而米非司酮的致畸作用不能排除。Thonncall P(20)指出米非司酮有致畸作用，故应提醒药流失败者应采取其他措施中断妊娠。此两份资料提供的服药时间在妊娠35～45±5天。米非司酮除了作用于女性的房事后紧急避孕外，香港有学者用此药对雄性猴精子的作用进行研究中发现精子活力消失、顶体发育不良或畸形(21)。
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3 有待进一步研究问题
抗孕激素药物米非司酮的问世，使人们对生殖生理的基本规律有了进一步了解，为人类控制和调节生育提供了一种安全可靠的新方法。但因此药及其代谢产物可通过胎盘到达胎儿体内，因此，国内外对米非司酮用于足月妊娠引产持慎重态度。虽然通过观察用米非司酮后药物经胎盘进入胎儿体内的数量极微。但是否会影响胎儿宫内营养物质的摄取，仍需从 病理方面进一步证实(3)。特别是用于房事后紧急避孕、抑制排卵、抗着床等避孕措施。用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科方面的治疗，万一避孕及治疗失败而妊娠的妇女能否继续妊娠，是否会影响胚胎的早期发育?是否会使胎儿致畸?等等，都需要进一步作胎儿细胞形态结构的基础研究。
参考文献
[1]王莉莉，奚其蔡综述.国内外米非司酮的应用及探索.实用妇产科杂志 1997；13(2)：72
, 百拇医药
[2]杜显昆，黄紫容，郑怀美.抗孕激素Ru486单用及其与16、1622甲基——反应——与前列腺素E1甲酯合用的抗早孕临床观察.上海医科大学 1989；16(1)：110
[3]周爱军，李 红，程利南，等.口服米非司酮与米索前列醇终止9～22周妊娠51例的临床观察.上海医科大学学报 1994；21(5)：344
[4]董令贴，肇桂荣，初 华，等.米非司酮配伍米索前列醇中期引产249例分析.中国实用妇科与产科杂志 1995；11(6)：373
[5]高佩佩，张 燕.口服米非司酮配伍米索前列醇终止10～16周妊娠44例的临床观察.生殖与避孕 1995；15(1)：66
[6]姜学智，王 宏，张振钧.米非司酮用于足月妊娠引产时脐动脉血流的测定.中华妇产科杂志 1997；32(12)732
, 百拇医药
[7]袁曼虹，林珏英，李惠珍，等.米非司酮配伍米索前列醇用于晚期妊娠引产的临床应用研究 广西医科大学学报 1997；14(2)：101
[8]吴学浙，邵敬新，庄留琪等.米非司酮合并米索前列醇房事后避孕临床多中心研究.生殖与避孕 1994；14(6)：439
[9]程利南综述.米非司酮生育调节研究新进展.生殖与避孕 1994；14(2)：83
[10]宋 思综述.紧急事后避孕法的进展.国外医学计划生育分册 1994；13(2)：66
[11]Van look PFA,at el.post-ovvulatory methods for fertility regulation.Annual Technical Report 1992；37，1993
, 百拇医药 [12]朱四军，赵白鸽，谢惠明.Ru486对下丘脑——垂体——卵巢——子宫内膜轴的功能影响.生殖与避孕 1995；15(4)：246
[13]王建华.米非可酮治疗更年期功能性子宫出血31例疗效观察.实用妇产科杂志 1998；14(2)：83
[14]杨幼林，郑淑蓉，张志文，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响.中华妇产科杂志 1998；33(1)：39
[15]孙 梅，朱国章，周丽蓉，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响.中华妇产科杂志 1998；33(4)：229
[16]Reinsch Re et al.Am J Obstet Gynecol 1994；170(6)：1623
[17]Chen SH,et al.Ru486 inhibit ovulation fertilization and early embryonic development in rabbits:in vivo end in vitro studies.Fertil Steril 1995；64(3)：627
[18]蒋长松，李 枫，刘子龙，等.利洛司酮对猕猴的长期毒性试验研究.实用医药杂志 1996；9(2)：1
[19]李树荣摘译.早孕期接触了mifepristone后的胎儿发育.国外医学计划生育分册 1992；11(3)：179
[20]刘梦梅摘译.法国——计划生育中心以Ru486和PG进行流产的369例分析.国外医学计划生育分册 1995；14(1)：45
[21]乌毓明综述.米非司酮在生育调节中的进展.国外医学计划生育分册 1993；12(1)：5, 百拇医药
单位：南宁市第一人民医院
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
抗孕激素药物米非司酮十多年来已成为计划生育领域中的科研热点。此药从最早的催经止孕，用于早孕流产发展到房事后紧急避孕，现在发展到用于中、晚期妊娠、产科正常足月引产，胎死宫内引产，子宫肌瘤，子宫内膜异位症等的治疗。因为临床使用的范围越来越广，因此国内外学者开始了对此药安全性的进一步深入研究。本文从临床应用及基础研究，以及有待解决的问题作一综述。
1 临床应用
1.1终止妊娠：米非司酮是作用于受体水平的抗孕酮药物，它本身无孕激素、雌激素、睾酮和抗雌素的活性，通过与孕酮受体(PR)结合而起到阻断孕酮的作用，主要作用于子宫内膜的孕酮受体(PR)，引起脱膜和绒毛变性，导致出血和体内绒毛膜促性腺激素(HCG)水平下降，继发黄体溶解，内源性前列腺素释放促进宫缩和宫颈软化(1)。利用这一原理80年代国外用于终止早孕。我国于1986年卫生部批准米非司酮进入临床试验(2)。并取得显著的效果。1994年后又发展到用作中期妊娠引产(3，4，5)。近两年文献报道用于晚期及足月妊娠引产，成功率也很高(6，7)。并通过观察应用米非司酮后胎儿脐动脉收缩期血流速度峰值与舒张期血流速度峰值S/D值变化来反映其对足月胎儿——胎盘单位血流灌注的影响，得出的结论是对胎盘血流动力学无显著影响。
, 百拇医药
1.2 房事后避孕：米非司酮作用于子宫内膜同时也作用于下丘脑和脑垂体，抑制黄体生成素(LH)峰，阻止排卵或使黄体溶解(8)。因此，临床上将米非司酮应用于未采用避孕方法或临时避孕失败(如避孕套破裂)的妇女，作为一种房事后避孕药(9)。米非司酮用作紧急房事后避孕，可单独使用也可与米索配伍，可低剂量也可高剂量顿服。服药时间在房事后72小时内(1)。用于紧急房事后避孕效果优于口服雌孕激素、丹那唑及紧急放置宫内节育器等措施，在计划生育领域开辟避孕新的前景(10)。
1.3 妇科领域的应用：随着米非司酮在计划生育，产科等临床的广泛应用，近几年来国内外又开始了此药在妇科领域中应用的探讨。米非司酮治疗更年期综合征、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、依赖孕激素的肿瘤如乳房癌、子宫癌等(11)。通过临床的研究表明，米非司酮的作用不只是单纯抗孕酮的作用，它对下丘脑——垂体——卵巢——子宫均有作用。米非司酮既能作用于下丘脑抑制促性腺激素释放激素(LHRH)分泌、影响促卵泡成熟素(FSH)、黄体生成素(LH)分泌，又能直接作用于垂体，抑制FSH、LH的释放(12)。米非司酮对卵巢功能的影响，主要是抑制卵泡的发育和延迟排卵，并使卵巢的颗粒细胞凋亡，造成DNA的片断化反应而增加闭锁卵泡数，从而加速了卵巢残存卵泡的萎缩。所以用米非司酮治疗更年期功能性子宫出血取得了明显的效果(13)。米非司酮能阻滞子宫内膜发育，通过抑制卵巢功能诱发异位子宫内膜萎缩，治疗子宫内膜异位症(1)。近年来大量的临床观察表明，孕激素在子宫肌瘤的生长过程中可能起重要的促进作用。在黄体期肌瘤的有丝分裂相增加，在妊娠期肌瘤常迅速长大。孕激素在调控子宫肌瘤表皮生长因子(ECF)基因表达方面起主要作用，它能升调ECF及其受体的表达(14，15)。米非司酮抑制子宫肌瘤组织中ECF的基因表达，可能是该药治疗子宫肌瘤的作用机理。Reinsch(16)用彩色阴道多普勒超声证实米非司酮明显减少子宫动脉血流，增加血管阻力可能是子宫肌瘤萎缩的原因。
, 百拇医药
2 基础研究
米非司酮的临床应用越来越广泛，但对其的安全性，对服药者的子代是否有影响，特别是对服米非司酮终止妊娠失败后，又继续妊娠的胎儿发育是否有影响等问题，在国内外医学界仍是一个关注的热点，并欲通过动物实验解答这些疑点。Chen SH(17)用米非司酮抑制大鼠排卵，授精和孕期胚胎发育体内外的研究，结果为米非司酮明显抑制排卵、授精和胚胎发育。提出此药在胚胎发育中充当着重要角色。蒋长松等(18)用比预期临床用药高50倍以上的剂量的利洛司酮对猕猴进行长期毒性实验的研究，实验表明利洛司酮对猕猴没有明显毒性作用，但未做胚胎方面的研究。Rons J——C(19)报道2例服米非司酮流产未成功又决定继续妊娠的孕妇，其中1例分娩健康婴儿，1例孕17周时超声扫描显示多发畸形而引产，此畸形是由于中后轴中胚层的发育缺陷所致，该综合症的诱发时间为妊娠36天左右。一般认为，米非司酮对家兔有致畸作用，但对其他物种无致畸作用。孕妇服过米非司酮但未流产的胎儿可否继续正常发育，报道的例数不多，然而米非司酮的致畸作用不能排除。Thonncall P(20)指出米非司酮有致畸作用，故应提醒药流失败者应采取其他措施中断妊娠。此两份资料提供的服药时间在妊娠35～45±5天。米非司酮除了作用于女性的房事后紧急避孕外，香港有学者用此药对雄性猴精子的作用进行研究中发现精子活力消失、顶体发育不良或畸形(21)。
, 百拇医药
3 有待进一步研究问题
抗孕激素药物米非司酮的问世，使人们对生殖生理的基本规律有了进一步了解，为人类控制和调节生育提供了一种安全可靠的新方法。但因此药及其代谢产物可通过胎盘到达胎儿体内，因此，国内外对米非司酮用于足月妊娠引产持慎重态度。虽然通过观察用米非司酮后药物经胎盘进入胎儿体内的数量极微。但是否会影响胎儿宫内营养物质的摄取，仍需从 病理方面进一步证实(3)。特别是用于房事后紧急避孕、抑制排卵、抗着床等避孕措施。用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科方面的治疗，万一避孕及治疗失败而妊娠的妇女能否继续妊娠，是否会影响胚胎的早期发育?是否会使胎儿致畸?等等，都需要进一步作胎儿细胞形态结构的基础研究。
参考文献
[1]王莉莉，奚其蔡综述.国内外米非司酮的应用及探索.实用妇产科杂志 1997；13(2)：72
, 百拇医药
[2]杜显昆，黄紫容，郑怀美.抗孕激素Ru486单用及其与16、1622甲基——反应——与前列腺素E1甲酯合用的抗早孕临床观察.上海医科大学 1989；16(1)：110
[3]周爱军，李 红，程利南，等.口服米非司酮与米索前列醇终止9～22周妊娠51例的临床观察.上海医科大学学报 1994；21(5)：344
[4]董令贴，肇桂荣，初 华，等.米非司酮配伍米索前列醇中期引产249例分析.中国实用妇科与产科杂志 1995；11(6)：373
[5]高佩佩，张 燕.口服米非司酮配伍米索前列醇终止10～16周妊娠44例的临床观察.生殖与避孕 1995；15(1)：66
[6]姜学智，王 宏，张振钧.米非司酮用于足月妊娠引产时脐动脉血流的测定.中华妇产科杂志 1997；32(12)732
, 百拇医药
[7]袁曼虹，林珏英，李惠珍，等.米非司酮配伍米索前列醇用于晚期妊娠引产的临床应用研究 广西医科大学学报 1997；14(2)：101
[8]吴学浙，邵敬新，庄留琪等.米非司酮合并米索前列醇房事后避孕临床多中心研究.生殖与避孕 1994；14(6)：439
[9]程利南综述.米非司酮生育调节研究新进展.生殖与避孕 1994；14(2)：83
[10]宋 思综述.紧急事后避孕法的进展.国外医学计划生育分册 1994；13(2)：66
[11]Van look PFA,at el.post-ovvulatory methods for fertility regulation.Annual Technical Report 1992；37，1993
, 百拇医药 [12]朱四军，赵白鸽，谢惠明.Ru486对下丘脑——垂体——卵巢——子宫内膜轴的功能影响.生殖与避孕 1995；15(4)：246
[13]王建华.米非可酮治疗更年期功能性子宫出血31例疗效观察.实用妇产科杂志 1998；14(2)：83
[14]杨幼林，郑淑蓉，张志文，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响.中华妇产科杂志 1998；33(1)：39
[15]孙 梅，朱国章，周丽蓉，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响.中华妇产科杂志 1998；33(4)：229
[16]Reinsch Re et al.Am J Obstet Gynecol 1994；170(6)：1623
[17]Chen SH,et al.Ru486 inhibit ovulation fertilization and early embryonic development in rabbits:in vivo end in vitro studies.Fertil Steril 1995；64(3)：627
[18]蒋长松，李 枫，刘子龙，等.利洛司酮对猕猴的长期毒性试验研究.实用医药杂志 1996；9(2)：1
[19]李树荣摘译.早孕期接触了mifepristone后的胎儿发育.国外医学计划生育分册 1992；11(3)：179
[20]刘梦梅摘译.法国——计划生育中心以Ru486和PG进行流产的369例分析.国外医学计划生育分册 1995；14(1)：45
[21]乌毓明综述.米非司酮在生育调节中的进展.国外医学计划生育分册 1993；12(1)：5, 百拇医药