曲美他嗪的心肌保护机制及临床应用
作者：卢军
单位：广西区人民医院心内科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol 王风审校
近年来的动物实验和临床资料显示，把能量来源从脂肪代谢转化为糖代谢是治疗心肌缺血一种有效方法。与传统的抗心肌缺血药物不同，曲美他嗪(trimetazidine,TMZ)通过改善心肌的能量代谢，却不对血流动力学产生任何负面影响，不产生正/负性肌力作用，使心肌缺血症状得以缓解，尤其是对已经使用最大可耐受传统药物治疗后仍有症状的患者，这种药物可能特别有效。
1 缺血心肌的能量代谢与TMZ的调节作用
心肌的能量储备非常少，但能够利用多种能源物质产生能量，主要的能源物质是葡萄糖和脂肪酸。心肌缺血时，葡萄糖的摄取率决定于心肌血流灌注下降的严重程度，缺血不严重时摄取率增加，而严重缺血时摄取率降低(1)。在低血流灌注时，主要负责心肌内葡萄糖转运的葡萄糖转运器(GKUT-1和GLUT-4)从细胞内池向肌浆膜转移，增加了细胞膜对葡萄糖的通透性，这就弥补了由于缺血而引起的跨肌膜葡萄糖转运能力下降的不足，使葡萄糖摄取明显增加，从而增加了糖酵解速率并为缺血心肌提供一定的保护(2)。另一方面，糖酵解速率增加所产生的大量产物——乳酸和质子，在严重缺血或再灌注时可以造成心肌的缺血性损伤。心肌能量代谢的另一个途径是脂肪酸氧化。无论在轻—中度缺血或再灌注时，脂肪酸氧化都是心肌能量的主要来源，这一结果反而使葡萄糖氧化率明显受抑制，造成(高)糖酵解率与(低)葡萄糖氧化显著分离，同样造成糖酵解产物对心肌的损伤(3)。Lopaschuk等(4)研究发现，刺激葡萄糖氧化或通过抑制脂肪酸氧化可以直接使心功能明显增加。他们认为TMZ能增加葡萄糖氧化，该途径是通过直接或者经抑制脂肪酸氧化或降低线粒体内乙酰辅酶而间接刺激增加葡萄糖氧化限速酶而刺激心肌葡萄糖氧化。Fantini等(5)对鼠心肌的研究则说明TMZ是通过降低乳酸脱氢酶的释放，明显降低脂肪酸氧化，但并不改变葡萄糖氧化，认为TMZ的心肌保护作用与糖利用无关。总之，TMZ可在细胞水平发挥抗心肌缺血的功能，这种细胞保护作用是通过降低利用的脂肪酸提供能量而产生的。无论是在分离的心室肌细胞还是在完整的鼠心均显示TMZ可显著增加磷脂的合成而不影响其他脂质的代谢。由此，脂肪酸更多地合成为磷脂而参与细胞结构的组建。TMZ的细胞保护作用可能在于能够引导脂肪酸通过合成新的磷脂分子而减少其因参与竞争性氧化供能所造成的低效率高氧耗的抗心肌缺血作用。
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2 TMZ对缺氧细胞酸中毒的调节(6，7)
心肌缺血时，由于无氧糖酵解增强及血流冲洗作用停滞，酸性代谢产物在细胞内聚积，细胞内pH明显下降，当恢复血流灌注后心肌的细胞内pH可迅速恢复正常，同时却伴随着缺血心肌损伤的加重。这是由于再灌注恢复时，激活了Na+-H+交换，在排出细胞内H+的同时，使大量Na+进入细胞内，激活Na+-Ca2+交换，导致细胞内Ca2+超负荷，从而加重缺血心肌的损害。这种现象与心肌再灌注损伤过程极为相似，彼此间有着密切的联系。TMZ能减缓细胞内H+的排出，这种对细胞内酸负荷的调节作用与TMZ的应用时间和剂量成正比，其机制首先是通过对细胞内缓冲剂的改善——细胞内缓冲剂的改善与细胞内pH的减少呈粗略的线性关系，而只有在长时间、大剂量情况下，TMZ才对Na+-H+交换起抑制作用。
, 百拇医药
3 TMZ对顿抑心肌的影响
Birand(8)和Vedrinne(9)等分别对经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和冠状动脉搭桥术(CABG)后的病人进行连续的心脏超声监测，观察TMZ对心肌再灌注治疗后病人心功能的改变，结果发现使用TMZ后左室收缩功能均有明显改善。无论是动物实验或临床观察资料均说明TMZ能改善心脏的射血功能。心肌收缩功能的降低是急性心肌梗塞溶栓治疗、PTCA、CABG和心脏移植术后心肌顿抑的表现，心肌顿抑是伴随心肌缺血或再灌注损伤而产生的良性心肌功能障碍，也可见于不稳定型心绞痛和缺血性心肌病，其产生机制可能与“氧自由基”或“钙超载-收缩蛋白降解”有关。无论何时，心肌产生ATP以满足心肌能量需求的能力都是决定心脏功能最关键的因素。心肌在缺血或再灌注中产生过量的氧自由基，导致局部心肌细胞的线粒体和线粒体DNA损伤，合成ATP减少，不能保证Ca2+转运所需的能量(10)，使内环境Ca2+不能维持在有规律变化的稳定水平，致使心肌细胞兴奋-收缩偶联过程中的某一环节异常而影响了心肌收缩功能。TMZ在缺血状态下并不直接起抗氧化、清除氧自由基的作用(6)，而是通过其他可能的途径来抵御或减轻氧自由基对心肌细胞的损伤。虽然已经证明TMZ能改善心肌细胞兴奋时的可利用的“瞬时钙”(Calcium transient)(10)——这种规律变化的细胞内Ca2+浓度应该是适量的，增多或减少均会造成心肌细胞收缩功能障碍，但现有的研究认为顿抑的心肌组织中“瞬时钙”是基本正常的(11)，有可能是心肌收缩蛋白对钙的反应性降低导致心肌顿抑。总之，TMZ保护顿抑心肌，改善心脏收缩功能的机制尚不清楚，可能是增加了葡萄糖氧化直接改善缺血的心肌功能。
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4 TMZ治疗稳定性心绞痛
经临床研究，主要是运动心电图检查发现，TMZ并不通过改变血流动力学，尤其是心肌的供/需氧比而发挥抗心肌缺血作用。多项研究表明，TMZ可显著延长心绞痛患者运动总时间、出现心绞痛时间和达到ST段压低1mm时间，提示TMZ能提高心肌耐缺氧能力。欧洲TEMS研究Holter记录分析显示(12)，TMZ能使心肌缺血发作次数显著减少，伴随着症状性心肌缺血的减少，硝酸甘油服用量亦相应减少，而普萘洛尔对照组则无有意义的改变，但总疗效两组间无显著性差异。该研究同时显示TMZ与普萘洛尔均不减少无症状心肌缺血的发生。说明TMZ的抗心肌缺血的疗效与普萘洛尔相似，甚至略优于后者，联合应用这两种药物的附加效应优于二硝酸异山梨醇酯与普萘洛尔合用。临床观察也同样提示TMZ与Ca2+通道阻滞剂(如硝苯地平、硫氮?酮等)具有相似的疗效，联合应用能提高疗效(13)。
5 其他
, 百拇医药
Papadopoulos等(14)在急性心肌梗塞治疗中发现，TMZ能明显减少再灌注心律失常的发生，特别是减少持续性室性心动过速和心室纤颤的发生。Noble等(15)用兔制造的急性心肌梗塞模型的研究中发现，预先服用TMZ能有效地缩小心肌梗塞的范围。TMZ还能使PTCA术后患者心脏副交感神经兴奋性增强，心率变异性升高(8)。
6 结语
TMZ具有确切的抗心肌缺血、保护心肌细胞、改善心功能的作用，由于不影响血液动力学，所以无明显的副作用，治疗的可接受性好，是值得关注的治疗心肌缺血或再灌注损伤的新药，目前欧洲国家正对其进行更深入的研究，以期作出更恰当的评价。
参考文献
[1]Stanley WC,Lopaschuk GD,Hall JL,et al.Ragulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions.Potential for pharmacological interventions.Cardiovasc Res 1997；33(2)：243
, 百拇医药
[2]Yound Lh,Renfu Y,Russell R,et al.Low-flow ischemia leads to translocation of canine heart GLUT-4 and GLUT-1 glucose transporters to the sarcolemma in vivo.Circulation 1997；95：415
[3]Gary DH,William CS.Glucose metabolism in the ischemic heart.Circulation 1997；95(2)：313
[4]Lopaschuk GD,Belke DD,Gamble J,et al.Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease.Biochim Biophys Acta 1994；1213：263
, http://www.100md.com
[5]Fantini E,Demaison L,Sentex E,et al.Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation.J Mol Cell Cardiol 1994；26(8)：945
[6]黄 杰.Na+-H+交换在心肌缺血再灌注损伤中的作用.心血管病学进展 1997；18(4)：228
[7]Lagadic GD,Le PK,Feuvray D.Effects of trimetazidine on PHi regulation in the rat isolated ventricular myocyte.Br J Pharmacol 1996；117(5)：831
, http://www.100md.com
[8]Birand A,Kudaiberdieva GZ,Batyraliev TA,et al.Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disease after precutaneous transluminal angioplasty.Angiology 1997；48(5)：413
[9]Vedrinne JM,Vedrinne C,Bompard D,et al.Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery:a randomized,double-blind,placebo-controlled study with trimetazidine.Anesth Analg 1996；82(4)：712
, 百拇医药
[10]Ferrari R.The role of mitochondria in ischemic heart disease.J Cardiovasc Pharmacol 1996；28 suppl 1：S1
[11]高卫东，孙宝贵.缺血/再灌注后心肌顿抑的细胞分子机制.国外医学心血管疾病分册 1998；5(4)：200
[12]Jean MR,Detry MD,Philippe J,et al.Trimetazidine European multicenter study versns propranotol in stable angina pectoris:contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring.Am J Cardiol 1995；76(6)：8B
[13]Levy S.Conbination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease.Group of south of France investigators.Am J Cardiol 1995；76(6)：12B
[14]Papadopoulos CL,Kanonidis IE,Kotridis PS,et al.The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction.Int J Cardiol 1996；55(2)：137
[15]Noble MI,Belcher PR,Drake H AJ,et al.Limitation of infarct size by trimetazidine in the rabbit.Am J Cardiol 1995；76(6)：41B, 百拇医药
单位：广西区人民医院心内科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol 王风审校
近年来的动物实验和临床资料显示，把能量来源从脂肪代谢转化为糖代谢是治疗心肌缺血一种有效方法。与传统的抗心肌缺血药物不同，曲美他嗪(trimetazidine,TMZ)通过改善心肌的能量代谢，却不对血流动力学产生任何负面影响，不产生正/负性肌力作用，使心肌缺血症状得以缓解，尤其是对已经使用最大可耐受传统药物治疗后仍有症状的患者，这种药物可能特别有效。
1 缺血心肌的能量代谢与TMZ的调节作用
心肌的能量储备非常少，但能够利用多种能源物质产生能量，主要的能源物质是葡萄糖和脂肪酸。心肌缺血时，葡萄糖的摄取率决定于心肌血流灌注下降的严重程度，缺血不严重时摄取率增加，而严重缺血时摄取率降低(1)。在低血流灌注时，主要负责心肌内葡萄糖转运的葡萄糖转运器(GKUT-1和GLUT-4)从细胞内池向肌浆膜转移，增加了细胞膜对葡萄糖的通透性，这就弥补了由于缺血而引起的跨肌膜葡萄糖转运能力下降的不足，使葡萄糖摄取明显增加，从而增加了糖酵解速率并为缺血心肌提供一定的保护(2)。另一方面，糖酵解速率增加所产生的大量产物——乳酸和质子，在严重缺血或再灌注时可以造成心肌的缺血性损伤。心肌能量代谢的另一个途径是脂肪酸氧化。无论在轻—中度缺血或再灌注时，脂肪酸氧化都是心肌能量的主要来源，这一结果反而使葡萄糖氧化率明显受抑制，造成(高)糖酵解率与(低)葡萄糖氧化显著分离，同样造成糖酵解产物对心肌的损伤(3)。Lopaschuk等(4)研究发现，刺激葡萄糖氧化或通过抑制脂肪酸氧化可以直接使心功能明显增加。他们认为TMZ能增加葡萄糖氧化，该途径是通过直接或者经抑制脂肪酸氧化或降低线粒体内乙酰辅酶而间接刺激增加葡萄糖氧化限速酶而刺激心肌葡萄糖氧化。Fantini等(5)对鼠心肌的研究则说明TMZ是通过降低乳酸脱氢酶的释放，明显降低脂肪酸氧化，但并不改变葡萄糖氧化，认为TMZ的心肌保护作用与糖利用无关。总之，TMZ可在细胞水平发挥抗心肌缺血的功能，这种细胞保护作用是通过降低利用的脂肪酸提供能量而产生的。无论是在分离的心室肌细胞还是在完整的鼠心均显示TMZ可显著增加磷脂的合成而不影响其他脂质的代谢。由此，脂肪酸更多地合成为磷脂而参与细胞结构的组建。TMZ的细胞保护作用可能在于能够引导脂肪酸通过合成新的磷脂分子而减少其因参与竞争性氧化供能所造成的低效率高氧耗的抗心肌缺血作用。
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2 TMZ对缺氧细胞酸中毒的调节(6，7)
心肌缺血时，由于无氧糖酵解增强及血流冲洗作用停滞，酸性代谢产物在细胞内聚积，细胞内pH明显下降，当恢复血流灌注后心肌的细胞内pH可迅速恢复正常，同时却伴随着缺血心肌损伤的加重。这是由于再灌注恢复时，激活了Na+-H+交换，在排出细胞内H+的同时，使大量Na+进入细胞内，激活Na+-Ca2+交换，导致细胞内Ca2+超负荷，从而加重缺血心肌的损害。这种现象与心肌再灌注损伤过程极为相似，彼此间有着密切的联系。TMZ能减缓细胞内H+的排出，这种对细胞内酸负荷的调节作用与TMZ的应用时间和剂量成正比，其机制首先是通过对细胞内缓冲剂的改善——细胞内缓冲剂的改善与细胞内pH的减少呈粗略的线性关系，而只有在长时间、大剂量情况下，TMZ才对Na+-H+交换起抑制作用。
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3 TMZ对顿抑心肌的影响
Birand(8)和Vedrinne(9)等分别对经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和冠状动脉搭桥术(CABG)后的病人进行连续的心脏超声监测，观察TMZ对心肌再灌注治疗后病人心功能的改变，结果发现使用TMZ后左室收缩功能均有明显改善。无论是动物实验或临床观察资料均说明TMZ能改善心脏的射血功能。心肌收缩功能的降低是急性心肌梗塞溶栓治疗、PTCA、CABG和心脏移植术后心肌顿抑的表现，心肌顿抑是伴随心肌缺血或再灌注损伤而产生的良性心肌功能障碍，也可见于不稳定型心绞痛和缺血性心肌病，其产生机制可能与“氧自由基”或“钙超载-收缩蛋白降解”有关。无论何时，心肌产生ATP以满足心肌能量需求的能力都是决定心脏功能最关键的因素。心肌在缺血或再灌注中产生过量的氧自由基，导致局部心肌细胞的线粒体和线粒体DNA损伤，合成ATP减少，不能保证Ca2+转运所需的能量(10)，使内环境Ca2+不能维持在有规律变化的稳定水平，致使心肌细胞兴奋-收缩偶联过程中的某一环节异常而影响了心肌收缩功能。TMZ在缺血状态下并不直接起抗氧化、清除氧自由基的作用(6)，而是通过其他可能的途径来抵御或减轻氧自由基对心肌细胞的损伤。虽然已经证明TMZ能改善心肌细胞兴奋时的可利用的“瞬时钙”(Calcium transient)(10)——这种规律变化的细胞内Ca2+浓度应该是适量的，增多或减少均会造成心肌细胞收缩功能障碍，但现有的研究认为顿抑的心肌组织中“瞬时钙”是基本正常的(11)，有可能是心肌收缩蛋白对钙的反应性降低导致心肌顿抑。总之，TMZ保护顿抑心肌，改善心脏收缩功能的机制尚不清楚，可能是增加了葡萄糖氧化直接改善缺血的心肌功能。
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4 TMZ治疗稳定性心绞痛
经临床研究，主要是运动心电图检查发现，TMZ并不通过改变血流动力学，尤其是心肌的供/需氧比而发挥抗心肌缺血作用。多项研究表明，TMZ可显著延长心绞痛患者运动总时间、出现心绞痛时间和达到ST段压低1mm时间，提示TMZ能提高心肌耐缺氧能力。欧洲TEMS研究Holter记录分析显示(12)，TMZ能使心肌缺血发作次数显著减少，伴随着症状性心肌缺血的减少，硝酸甘油服用量亦相应减少，而普萘洛尔对照组则无有意义的改变，但总疗效两组间无显著性差异。该研究同时显示TMZ与普萘洛尔均不减少无症状心肌缺血的发生。说明TMZ的抗心肌缺血的疗效与普萘洛尔相似，甚至略优于后者，联合应用这两种药物的附加效应优于二硝酸异山梨醇酯与普萘洛尔合用。临床观察也同样提示TMZ与Ca2+通道阻滞剂(如硝苯地平、硫氮?酮等)具有相似的疗效，联合应用能提高疗效(13)。
5 其他
, 百拇医药
Papadopoulos等(14)在急性心肌梗塞治疗中发现，TMZ能明显减少再灌注心律失常的发生，特别是减少持续性室性心动过速和心室纤颤的发生。Noble等(15)用兔制造的急性心肌梗塞模型的研究中发现，预先服用TMZ能有效地缩小心肌梗塞的范围。TMZ还能使PTCA术后患者心脏副交感神经兴奋性增强，心率变异性升高(8)。
6 结语
TMZ具有确切的抗心肌缺血、保护心肌细胞、改善心功能的作用，由于不影响血液动力学，所以无明显的副作用，治疗的可接受性好，是值得关注的治疗心肌缺血或再灌注损伤的新药，目前欧洲国家正对其进行更深入的研究，以期作出更恰当的评价。
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[6]黄 杰.Na+-H+交换在心肌缺血再灌注损伤中的作用.心血管病学进展 1997；18(4)：228
[7]Lagadic GD,Le PK,Feuvray D.Effects of trimetazidine on PHi regulation in the rat isolated ventricular myocyte.Br J Pharmacol 1996；117(5)：831
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[8]Birand A,Kudaiberdieva GZ,Batyraliev TA,et al.Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disease after precutaneous transluminal angioplasty.Angiology 1997；48(5)：413
[9]Vedrinne JM,Vedrinne C,Bompard D,et al.Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery:a randomized,double-blind,placebo-controlled study with trimetazidine.Anesth Analg 1996；82(4)：712
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[12]Jean MR,Detry MD,Philippe J,et al.Trimetazidine European multicenter study versns propranotol in stable angina pectoris:contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring.Am J Cardiol 1995；76(6)：8B
[13]Levy S.Conbination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease.Group of south of France investigators.Am J Cardiol 1995；76(6)：12B
[14]Papadopoulos CL,Kanonidis IE,Kotridis PS,et al.The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction.Int J Cardiol 1996；55(2)：137
[15]Noble MI,Belcher PR,Drake H AJ,et al.Limitation of infarct size by trimetazidine in the rabbit.Am J Cardiol 1995；76(6)：41B, 百拇医药