POEMS综合征研究现状
作者：罗佐杰 蒙碧辉 秦映芬
单位：广西医科大学第一临床医学院内分泌科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
POEMS综合征(又名Crow-Fukase Syndrome)是以多发神经病变(Polyneuropathy)、器官肿大(Organomegaly)、内分泌病变(Endocrinopathy)、产生M-蛋白(M-protein)、皮肤病变(Skin changes)为主要特征的一种累及多系统的疾病。1956年由Crow首先报道，具有多发性神经炎伴骨髓瘤、皮肤色素沉着、水肿、肝脾肿大、CSF蛋白增多等特点。1968年Fukase对本症群进一步系统研究。被病命名为Crow-Fukase综合征。而用本症主要特征的首写字母缩写命名的POEMS综合征更能反映疾病的特点，有利于认识本病复杂的临床表现，故较为常用。发病年龄10～80岁，以青壮年居多，临床少见。国内1987年始有报道，至今已超过70例。临床表现复杂，极易误诊误治。有作者认为本病在临床上并非少见，诊断率不高可能与对POEMS综合征认识不足有关(1)。
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1 病因研究
病因和发病机理尚未完全明了(2，3，4)，目前认为是与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关的自身免疫性多系统损害性疾病；有认为第22号染色体上对M-蛋白编码的基因在发病中起了重要作用，亦有文献认为与HLA-KR3单倍型有关。最近研究发现IL-1β、IL-6、TNF-α明显升高，治疗后下降，推测这些细胞因子在发病中起了一定作用(2，4，5)。Tuite PJ等(6)研究发现存在VitB12缺乏。Okura H等发现本症有不明原因VitB1缺乏。Saida K等(7)研究证明本症活动期TAT(thrombin-antithrombin complexes)增多，小血管周围有HLA-DR阳性的炎症细胞浸润，提示血管内皮细胞异常和慢性血管内凝血在本症起病中起着重要作用。Rose C等(2)用原位杂交方法证实本症淋巴结有表达IL-1β、IL-6、TNF-α等因子的mRNA；皮肤真皮层有表达TNF-α的mRNA；浆细胞染色体突变并有CD19和CD56抗原表达。
, 百拇医药
2 临床特点及机理
多发神经病变见于全部病例，为周围感觉运动神经病变，很少累及颅神经，可有视乳头水肿，CSF出现蛋白细胞分离现象。临床上类似格林-巴利综合征，腓神经活检显示段性脱髓鞘和轴突变性(8)。Adams D等(9)进行神经活检超微结构研究，发现免疫球蛋白沉积于神经内膜，末梢神经尤为明显，免疫标记的M-蛋白出现在神经的 磷脂鞘膜、Schwann's细胞和神经内膜，提示M-蛋白成分在神经纤维损伤中起作用。
器官肿大，以肝肿大多见，脾肿大约占1/3，可有全身淋巴结肿大，淋巴组织异常增生或类Castleman's病。Fushini T等(10)研究发现本症人类肝细胞生长因子(human hepatocyte growth factor,h-HGF)升高，可促进肝细胞的增生。作者发现1例患者肝肿大明显，而肝穿活检未发现异常病理改变，推测与h-HGF有关。Shimizu N等(11)经左心室活检证实本症可有肥厚性心肌病。
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内分泌病变表现为慢性功能低下，可能由于FSH、LH不足造成性腺功能低下，导致男性阳萎、女性化乳房，女性闭经：Shichiri M(12)报告2例POEMS综合征FSH增高，而患者有正常性功能和生育功能，LRH兴奋试验后FSH反应迟钝，LH呈正常反应。糖耐量异常；可有垂体前叶功能障碍，原发甲状腺功能减退，肾上腺皮质功能低下(13)；雌激素、PRL可增高，PRL升高可能由颅内高压引起下丘脑功能紊乱与多巴胺通路受抑制有关；部分有高血钙；Monika等(14)发现一种特殊的致病抗体族，这种异常的IgGλ抗体以下丘脑-垂体轴的相关结构为靶组织，从而导致了次级内分泌腺功能低下。
M-蛋白和骨髓异常，血清蛋白电泳可检出M-蛋白，多为IgG或IgA。M-蛋白成分轻链多为λ型，少为k型，部分查出本周蛋白。Rose C等(3)指出骨髓浆细胞增生常常少于15%；约50%为轻度增生(2.1%～5%)，8.5%呈中度增生(5.1%～10%)，5%呈重度增生(10%)，1/3患者可正常，免疫组化提示分泌λ轻链增多，少数为k型。骨骼影像学显示弧立性或多灶性骨病变，可表现为骨硬化型、融骨型和混合型；躯干、骨盆骨、四肢近端受累多见，部分仅有M-蛋白而无骨髓瘤，称为不伴骨髓瘤的POEMS综合征(15)，极少数合并髓外浆细胞瘤。
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皮肤改变可表现为色素沉着(8)，皮肤干燥、增厚，多毛症、雷诺现象、皮肤小血管增生、下肢常见凹陷性水肿，半数有杵状指。
其他表现：胸腔、腹腔、心包积液；发热、血沉增快、多汗；肺动脉高压、皮肤坏死(2，16)；微小病变型肾小球肾炎、血小板增多和红细胞增多(3)，约10%患者出现贫血；Lespit P等(17)报道9例中有4例出现急性动脉闭塞现象(acute arterial obliteration AAO)，经血管造影和组织病理证实为血栓形成和动脉粥样硬化，然而这些病人缺乏动脉粥样硬化的危险因素。
3 诊断
POEMS综合征诊断尚无统一标准，目前多采用Nakanishi提出的标准：凡具有该综合征三项临床特征便可诊断，但多发周围神经病变及异常免疫球蛋白血症最为重要。孙斌、陈小飞等指出：与日本及欧美国家相比，我国POEMS综合征有如下特点：(1)视乳头水肿发生率高；(2)脾大易见而淋巴结肿大少见；(3)男性内分泌改变以阳萎多见而女性化乳房少见；(4)部分病人伴有闭塞性血管病；(5)伴有骨骼改变者M-蛋白阳性率(16.6%)明显低于国外(76%)(18，19)。
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作者认为，虽然具备POEMS综合征三项临床特征可诊断，多发周围神经病变及异常免疫球蛋白血症最为重要。但国内外报告M-蛋白仅占全部病例1/3～2/3，不宜把M-蛋白列为必备条件。因此，作者提出如下诊断标准：多发性周围神经病变为必备临床特征，同时具备其余2项或2项以上临床特征，又无其它疾病证据时，可以考虑POEMS综合征。对于可疑病例，应全面系统检查，包括必要的血液学、骨髓穿刺、骨髓活检+免疫组化、血清球蛋白及抗体测定等，以求确诊。本症临床表现多样，各种征象并非同时出现，应注意与结缔组织病如硬皮病、SLE，多发性骨髓瘤、骨转移瘤、骨斑点症、格林-巴利综合征、肝硬化、慢性肾功能不全、Addison's病等鉴别。
4 治疗
治疗上目前主要用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂
(Melphalan、CTX、6-MP等)可使病情明显改善，但易复发；对弧立骨髓病灶行放疗、化疗或手术切除浆细胞瘤，疗效较肯定，对多发骨损害者效果不佳。Enevoldson等(20)报道用抗雌激素药物Tamoxifen后各种症状得以改善。我院1例用TP(Tmoxifen、Prednison)方案能使症状控制，与文献报道一致。Kuwabara S等(21)用长疗程MP(Melphalan+Prednisonlone)化疗方案治疗取得良好疗效。Authier FJ等(5)用全反式维甲酸(Tretinoin)可使血小板、异常免疫球蛋白、IL-1β、IL-6、INF-α等相应下降，病情好转。提示Tretinoin对IL-1β、IL-6、INF-α分泌有降调节作用，可作为本症治疗药物。对难治性病例，可结合应用Prednisolone、人白细胞干扰素和抗血栓药物(7)。张茹(22)用COP(CTX、Vincristine、Prednison)方案亦使症状缓解。詹淑琴等(23)对血睾酮明显减低的男性患者经激素治疗无效，使用雄激素替代治疗后，全身症状得到改善，说明减少相对过剩的雌激素的作用，能促使雌雄激素平衡，有利于改善水肿、浆膜腔积液、色素沉着、多毛等症状。血浆置换法适用于某些危重病人，但效果不佳。因此，作者提出本症应采用综合治疗措施：主要用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂；对弧立骨髓病灶行手术切除、放疗及化疗为首选方案；抗雌激素药物(Tamoxifen)和全反式维甲酸(Tretinoin)可作为常规治疗药物；有闭塞性血管病倾向者用抗血栓药物；睾酮水平明显低者可用雄激素替代治疗；对症治疗和支持疗法。
, 百拇医药
预后：呈慢性经过，总病程3～13年，5年生存率约60%，病情大多有波动，多死于恶病质，神经病变，心衰等并发症。(3)。
参考文献
[1]桂秋萍，许红民，黄克维.Crow-Fukase综合征：尸检病例报告及文献复习.诊断病理学杂志 1996；3(4)：198
[2]Rose C,Zandecki M,Copin MC,at el.POEMS syndrome:report on six patients with unusual clinical signs,elevated levels of cytokines,macrophage involvement and chromosomal aberrations of bone marrow plasma cells.Leukemia 1997；11(8)：1318
, 百拇医药
[3]Rose C,Mahieu M,Hachulla E,at el.POEMS syndrome.Rev Med Interne 1997；18(7)：553
[4]Gherardi RK,Belec L,Soubrier M,at el.Overproduction of proinflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome.Blood 1996；87(4)：1458
[5]Authier FJ,Belec L,Levy Y,at el.All-trans-retinoin acid in POEMS syndrome.Therapeutic effect associated with decreased circulating levels of proinflammatory cytokines.Arthritis Rheum 1996；39(8)：1423
, 百拇医药
[6]Tuite PJ,Bril V.POEMS syndrome in a 24 year-old man associated with vitamin B12 deficiency and a solitary lytic bone lesion.Muscle Nerve 1997；20(11)：1454
[7]Saida K,kawakami H,Ohta M,al et.Coagulation and vascular abnormalities in Crow-Fukase syndrome.Muscle Nerve 1997；20(4)：486
[8]Fernandez Torre JL,Orizaola P,Figols J,at el.Osterosclerotic myeloma and polyneuropathy.Rev Neurol 1997；25(142)：883
, http://www.100md.com
[9]Adams D,Said G.Ultrastructural characterisation of the M Protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998；64(6)：809
[10]Fushimi T,Inoue A,Koh CS,at el.A study on the pathogenesis of hepatomegaly in patiens with Crow-Fukase syndrome.Rinsho Shinkeigaku 1996；36(4)：534
[11]Shimizu N,Goya M,Akimoto,al et.Cardiomyopathy in a case of Crow-Fukase syndrome.Jpn Heart J 1997；38(6)：877
, 百拇医药
[12]Shichiri M,Iwashina M,Imai T,al et.Abnormal FSH hypersecretion as an endocrinological manifestation of POEMS syndrome.Endocr J 1998；45(1)：131
[13]杨文英，洪 靖，郦筱能，等.伴肾上腺皮质功能低减的POEMS syndrome一例报告.北京医学 1996；18(5)：298
[14]Monika R,Marc D,Claus M.Specific antibody activity against neuroendocrine tissue in a case of POEMS syndrome with IgG gammopathy.Neurology 1998；38：614
[15]薛 爽，王国相，仝卫平.不伴骨髓瘤的Crow-Fukase综合征4例.中日友好医院学报 1995；9(2)：113
, 百拇医药
[16]Ribadeau DS,Tillie LI,Rose C.Pulmonary hypertension associated with POEMS syndrome.Eur Respir J 1996；9(8)：1760
[17]Lesprit P,Authier HJ,Gherardi R.Acute arterial obliteration:a new feature of the POEMS syndrome?Medicine Baltimore 1996；75(4)：226
[18]孙 斌，朱 克，昝世明.Crow-Fukase(POEMS)综合征：附6例报告并文献复习.解放军医学情报 1995；9(3)：132
[19]陈小飞，孙 斌.国内POEMS综合征50例临床分析.综合临床 1995；11(6)：291
, http://www.100md.com
[20]Enevoldsom TP,Harding AE.Improvement in the POEMS syndrome after administration of tamoxifen.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992；55(1)：71
[21]Kuwabara S,Hattori T,Shimoe Y.Long term melphalan-prednisolone chemotherapy for POEMS syndrome.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997；63(3)：385
[22]张 茹.Crow-Fukase综合征1例报告.综合临床医学 1997；13(2)：191
[23]詹淑琴，魏岗之.POEMS综合征24例临床分析.中华神经精神科杂志 1995；28(5)：309, http://www.100md.com
单位：广西医科大学第一临床医学院内分泌科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
POEMS综合征(又名Crow-Fukase Syndrome)是以多发神经病变(Polyneuropathy)、器官肿大(Organomegaly)、内分泌病变(Endocrinopathy)、产生M-蛋白(M-protein)、皮肤病变(Skin changes)为主要特征的一种累及多系统的疾病。1956年由Crow首先报道，具有多发性神经炎伴骨髓瘤、皮肤色素沉着、水肿、肝脾肿大、CSF蛋白增多等特点。1968年Fukase对本症群进一步系统研究。被病命名为Crow-Fukase综合征。而用本症主要特征的首写字母缩写命名的POEMS综合征更能反映疾病的特点，有利于认识本病复杂的临床表现，故较为常用。发病年龄10～80岁，以青壮年居多，临床少见。国内1987年始有报道，至今已超过70例。临床表现复杂，极易误诊误治。有作者认为本病在临床上并非少见，诊断率不高可能与对POEMS综合征认识不足有关(1)。
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1 病因研究
病因和发病机理尚未完全明了(2，3，4)，目前认为是与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关的自身免疫性多系统损害性疾病；有认为第22号染色体上对M-蛋白编码的基因在发病中起了重要作用，亦有文献认为与HLA-KR3单倍型有关。最近研究发现IL-1β、IL-6、TNF-α明显升高，治疗后下降，推测这些细胞因子在发病中起了一定作用(2，4，5)。Tuite PJ等(6)研究发现存在VitB12缺乏。Okura H等发现本症有不明原因VitB1缺乏。Saida K等(7)研究证明本症活动期TAT(thrombin-antithrombin complexes)增多，小血管周围有HLA-DR阳性的炎症细胞浸润，提示血管内皮细胞异常和慢性血管内凝血在本症起病中起着重要作用。Rose C等(2)用原位杂交方法证实本症淋巴结有表达IL-1β、IL-6、TNF-α等因子的mRNA；皮肤真皮层有表达TNF-α的mRNA；浆细胞染色体突变并有CD19和CD56抗原表达。
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2 临床特点及机理
多发神经病变见于全部病例，为周围感觉运动神经病变，很少累及颅神经，可有视乳头水肿，CSF出现蛋白细胞分离现象。临床上类似格林-巴利综合征，腓神经活检显示段性脱髓鞘和轴突变性(8)。Adams D等(9)进行神经活检超微结构研究，发现免疫球蛋白沉积于神经内膜，末梢神经尤为明显，免疫标记的M-蛋白出现在神经的 磷脂鞘膜、Schwann's细胞和神经内膜，提示M-蛋白成分在神经纤维损伤中起作用。
器官肿大，以肝肿大多见，脾肿大约占1/3，可有全身淋巴结肿大，淋巴组织异常增生或类Castleman's病。Fushini T等(10)研究发现本症人类肝细胞生长因子(human hepatocyte growth factor,h-HGF)升高，可促进肝细胞的增生。作者发现1例患者肝肿大明显，而肝穿活检未发现异常病理改变，推测与h-HGF有关。Shimizu N等(11)经左心室活检证实本症可有肥厚性心肌病。
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内分泌病变表现为慢性功能低下，可能由于FSH、LH不足造成性腺功能低下，导致男性阳萎、女性化乳房，女性闭经：Shichiri M(12)报告2例POEMS综合征FSH增高，而患者有正常性功能和生育功能，LRH兴奋试验后FSH反应迟钝，LH呈正常反应。糖耐量异常；可有垂体前叶功能障碍，原发甲状腺功能减退，肾上腺皮质功能低下(13)；雌激素、PRL可增高，PRL升高可能由颅内高压引起下丘脑功能紊乱与多巴胺通路受抑制有关；部分有高血钙；Monika等(14)发现一种特殊的致病抗体族，这种异常的IgGλ抗体以下丘脑-垂体轴的相关结构为靶组织，从而导致了次级内分泌腺功能低下。
M-蛋白和骨髓异常，血清蛋白电泳可检出M-蛋白，多为IgG或IgA。M-蛋白成分轻链多为λ型，少为k型，部分查出本周蛋白。Rose C等(3)指出骨髓浆细胞增生常常少于15%；约50%为轻度增生(2.1%～5%)，8.5%呈中度增生(5.1%～10%)，5%呈重度增生(10%)，1/3患者可正常，免疫组化提示分泌λ轻链增多，少数为k型。骨骼影像学显示弧立性或多灶性骨病变，可表现为骨硬化型、融骨型和混合型；躯干、骨盆骨、四肢近端受累多见，部分仅有M-蛋白而无骨髓瘤，称为不伴骨髓瘤的POEMS综合征(15)，极少数合并髓外浆细胞瘤。
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皮肤改变可表现为色素沉着(8)，皮肤干燥、增厚，多毛症、雷诺现象、皮肤小血管增生、下肢常见凹陷性水肿，半数有杵状指。
其他表现：胸腔、腹腔、心包积液；发热、血沉增快、多汗；肺动脉高压、皮肤坏死(2，16)；微小病变型肾小球肾炎、血小板增多和红细胞增多(3)，约10%患者出现贫血；Lespit P等(17)报道9例中有4例出现急性动脉闭塞现象(acute arterial obliteration AAO)，经血管造影和组织病理证实为血栓形成和动脉粥样硬化，然而这些病人缺乏动脉粥样硬化的危险因素。
3 诊断
POEMS综合征诊断尚无统一标准，目前多采用Nakanishi提出的标准：凡具有该综合征三项临床特征便可诊断，但多发周围神经病变及异常免疫球蛋白血症最为重要。孙斌、陈小飞等指出：与日本及欧美国家相比，我国POEMS综合征有如下特点：(1)视乳头水肿发生率高；(2)脾大易见而淋巴结肿大少见；(3)男性内分泌改变以阳萎多见而女性化乳房少见；(4)部分病人伴有闭塞性血管病；(5)伴有骨骼改变者M-蛋白阳性率(16.6%)明显低于国外(76%)(18，19)。
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作者认为，虽然具备POEMS综合征三项临床特征可诊断，多发周围神经病变及异常免疫球蛋白血症最为重要。但国内外报告M-蛋白仅占全部病例1/3～2/3，不宜把M-蛋白列为必备条件。因此，作者提出如下诊断标准：多发性周围神经病变为必备临床特征，同时具备其余2项或2项以上临床特征，又无其它疾病证据时，可以考虑POEMS综合征。对于可疑病例，应全面系统检查，包括必要的血液学、骨髓穿刺、骨髓活检+免疫组化、血清球蛋白及抗体测定等，以求确诊。本症临床表现多样，各种征象并非同时出现，应注意与结缔组织病如硬皮病、SLE，多发性骨髓瘤、骨转移瘤、骨斑点症、格林-巴利综合征、肝硬化、慢性肾功能不全、Addison's病等鉴别。
4 治疗
治疗上目前主要用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂
(Melphalan、CTX、6-MP等)可使病情明显改善，但易复发；对弧立骨髓病灶行放疗、化疗或手术切除浆细胞瘤，疗效较肯定，对多发骨损害者效果不佳。Enevoldson等(20)报道用抗雌激素药物Tamoxifen后各种症状得以改善。我院1例用TP(Tmoxifen、Prednison)方案能使症状控制，与文献报道一致。Kuwabara S等(21)用长疗程MP(Melphalan+Prednisonlone)化疗方案治疗取得良好疗效。Authier FJ等(5)用全反式维甲酸(Tretinoin)可使血小板、异常免疫球蛋白、IL-1β、IL-6、INF-α等相应下降，病情好转。提示Tretinoin对IL-1β、IL-6、INF-α分泌有降调节作用，可作为本症治疗药物。对难治性病例，可结合应用Prednisolone、人白细胞干扰素和抗血栓药物(7)。张茹(22)用COP(CTX、Vincristine、Prednison)方案亦使症状缓解。詹淑琴等(23)对血睾酮明显减低的男性患者经激素治疗无效，使用雄激素替代治疗后，全身症状得到改善，说明减少相对过剩的雌激素的作用，能促使雌雄激素平衡，有利于改善水肿、浆膜腔积液、色素沉着、多毛等症状。血浆置换法适用于某些危重病人，但效果不佳。因此，作者提出本症应采用综合治疗措施：主要用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂；对弧立骨髓病灶行手术切除、放疗及化疗为首选方案；抗雌激素药物(Tamoxifen)和全反式维甲酸(Tretinoin)可作为常规治疗药物；有闭塞性血管病倾向者用抗血栓药物；睾酮水平明显低者可用雄激素替代治疗；对症治疗和支持疗法。
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预后：呈慢性经过，总病程3～13年，5年生存率约60%，病情大多有波动，多死于恶病质，神经病变，心衰等并发症。(3)。
参考文献
[1]桂秋萍，许红民，黄克维.Crow-Fukase综合征：尸检病例报告及文献复习.诊断病理学杂志 1996；3(4)：198
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[3]Rose C,Mahieu M,Hachulla E,at el.POEMS syndrome.Rev Med Interne 1997；18(7)：553
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[6]Tuite PJ,Bril V.POEMS syndrome in a 24 year-old man associated with vitamin B12 deficiency and a solitary lytic bone lesion.Muscle Nerve 1997；20(11)：1454
[7]Saida K,kawakami H,Ohta M,al et.Coagulation and vascular abnormalities in Crow-Fukase syndrome.Muscle Nerve 1997；20(4)：486
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[17]Lesprit P,Authier HJ,Gherardi R.Acute arterial obliteration:a new feature of the POEMS syndrome?Medicine Baltimore 1996；75(4)：226
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