急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
作者：周建生
单位：广西医科大学一附院血液科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性白血病，临床以严重出血为特征，联合化疗易诱发或加重DIC，早期死亡率可达30%～40%。(1)1988年我国学者王振义首次报道(2)用全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗APL，不仅取得了很高的完全缓解(CR)率，而且不诱发DIC，不引起骨髓抑制，开辟了一条有别于联合化疗诱导治疗APL的新途径。ATRA随即在世界范围内被广泛用于APL的诱导治疗。现对近年APL的治疗情况作一综述。
1 诱导缓解治疗
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1.1ATRA诱导治疗APL
1.1.1 ATRA诱导治疗APL的分子基础 染色体检查发现90%～95%的APL出现染色体易位：t(15∶17)(q22∶q21)(1)，易位使位于第15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因和第17号染色体的维甲酸受体α(RARα)基因发生融合，形成PML-RARα融合基因，表达PML-RARα(3)。APL细胞可能由于RARα和PML融合使RARα的某一结构缺失，使RARα和维甲酸(RA)的结合能力下降，显性抑制RARα的正常功能，使早幼粒细胞分化受阻，这在APL的发病学上有重要意义，是APL的特异标志(3)。用ATRA治疗时，ATRA的超生理浓度下与PML-RARα结合，增加了PML-RARα与ATRA的结合，恢复了PML-RARα与RARα相似的功能，调控靶基因的表达，使早幼粒细胞向成熟细胞分化(4)。
1.1.2 ATRA诱导治疗APL的疗效 ATRA诱导治疗APL可取得85%以上的CR率，平均达CR时间约40天左右(2～7)，使用ATRA总量约1200～5280mg(1)。ATRA治疗APL不仅CR率高，而且具有不引起骨髓抑制，不促发DIC，费用低廉，使用方便等优点，是目前公认的诱导治疗APL首先药物。
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1.1.3 ATRA的副作用及处理 随着ATRA的广泛使用，ATRA引起的副作用日益引起重视，其中最常见的副作用是ATRA治疗后白细胞增多。国内一组ATRA治疗544例APL的报告(5)显示无论单用或合并化疗，各有85%的患者出现白细胞增多，平均较治疗前高20.17和12.24倍。过多的白细胞可引起白细胞滞留综合征，可诱发脑出血，脑梗塞、呼吸窘迫而死亡(8)。在ATRA治疗白细胞增高时加用细胞毒药物可治疗和预防白细胞滞留综合征(6)。1992年Frankel提出(9)“维甲酸综合征”，表现在用ATRA治疗2～21天后出现发热、呼吸困难，体重增加，胸片见肺间质浸润。白细胞不一定增高。病人可死于广泛白血病浸润所致的多器官功能衰竭。暂停ATRA，并用大剂量地塞米松治疗可取得良效。ATRA治疗尚可引起高组胺血症(10)，高颅压综合征(7)，肝功能损害，皮肤脱屑(1)等毒副作用，经对症处理均可取得良好效果，因此在使用ATRA治疗APL时，及时发现并处理ATRA引起的各种毒副作用有利于充分发挥ATRA的治疗作用，提高APL的CR率。
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1.2 砷剂诱导治疗APL
1992年孙鸿德等(11)首先报道应用癌灵一号(主要成分为三氧化二砷，As2O3)治疗32例APL，CR率达65.5%。50%存活5年以上，18.8%10年以上。张鹏等(12)用As2O3注射液治疗72例APL，其中初治30例，CR率为73.3%，复发及难治42例，CR率达52.3%。黄世林等(13)用复方青黛片(主要成分为硫化砷)治疗APL60例，CR率达98.3%。砷剂治疗APL不仅对初治病例取得较高的CR率，不引起骨髓抑制，不促发DIC，而且对用ATRA或联合化疗治疗复发者，或难治者亦有很好的疗效(12，14)。这提示砷剂对APL的作用机理有别于ATRA和联合化疗。初步的研究表明砷剂对APL的治疗作用可能主要是通过促进早幼粒细胞的凋亡实现的。表现在砷剂治疗有效的APL中出现粒细胞退行性变，细胞肿胀，空泡变性，核染色质固缩，凝集不均及核碎裂——“凋零小体”(12，13)，经As2O3处理的APL细胞株NB4细胞出现染色质浓缩，核碎裂并出现凋亡小体等显示凋亡特征的形态学改变，基因组DNA电泳可见明显的DNA降解，并使抗凋亡的bc1-2基因表达下调，bc1-2蛋白减少，bc1-2/bax比值减少，致使NB4细胞凋亡加快，As2O3对NB4细胞促凋亡使用具有特异性(15)。
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现有资料表明(11～14)治疗剂量下砷剂毒副作用主要表现为消化道反应，如上腹不适，腹胀，轻度腹泻等，经对症处理减轻或消失，不需停药，部分病人出现肝、肾功能异常，胸水，腹水，停药后肝、肾功能可恢复正常，胸水，腹水消失，未发现慢性砷中毒的病例。
砷剂治疗APL目前仍处于初步阶段，有待更多研究资料进一步评价其疗效和毒副作用。
2 缓解后治疗
ATRA诱导治疗APL达CR后，继续使用ATRA会使ATRA血浆度下降(16)，易导致早期复发(7，16，17)，故需巩固，强化和维持治疗。砷剂治疗APL达CR后亦必须进行缓解后巩固，强化和维持治疗(13)。从疗效看APL达CR1期间进行异基因骨髓移植(allo-BMT)的效果最好(18)，但因allo-BMT受诸多因素的影响，难以成为APL缓解后治疗的常规方法，故探索不同的化疗药物组成不同的联合化疗方案对APL的缓解后治疗有着十分重要的意义。国内一组481例APL完全缓解后的随访报告(17)显示：APL缓解后采用标准方案(HA或DA方案)，ATRA及6MP+MTX序贯重复治疗，3年生存概率为0.768±0.062，明显高于标准方案和ATRA序贯重复治疗组和单用标准方案治疗组。这显示6MP和MTX配伍可能会提高长期存活率(19)。有报道(6)在初治APL中ATRA治疗后加用DA方案强化治疗，比单用DA方案诱导及强化治疗取得更高的无病存活率。
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APL具有特征的PML-RARα融合基因，这为APL达CR后进行微量残留白血病的检测提供了条件。Miller(20)用RT-PCR方法检测20例接受巩固化疗的APL的PML-RARαmRNA，结果示19例阴性，1例阳性，阳性者于CR后12个月复发，19例阴性者，随后有3例转为阳性并复发。余下16例阴性者随访24个月以上仍处于CR，认为连续监测PML-RARα融合基因，可及早发现复发趋势，对持续阳性者加强抗白血病治疗，可延长缓解期，对缓解期APL进行PML-RARα融合基因的监测可使抗白血病的治疗更具有针对性，Avvisatic(21)认为经AIDA方案(ATRA+去甲氧柔红霉素)诱导缓解并进行3个疗程的巩固化疗者，若RT-PCR检查PML-RARα融合基因阴性者可停止化疗，若持续阳性则提示复发，需进一步治疗，吴氏(22)认为持续缓解3年以上，PML-RARα融合基因阴性者，可放松治疗。
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3 结语
APL因其特异的分子学改变及对ATRA、砷剂治疗的良好反应，引起人们对其发病机理及治疗机制研究的重视。如何进一步阐明砷剂的治疗机制，如何进一步提高APL的长期存活率，减少复发是目前需要解决的迫切问题。
参考文献
[1]陆道培主编.白血病治疗学.北京科学出版社，1992：521
[2]Huang ME,Ye YC,Chen SR,et al.Use of all transretinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia.Blood 1988；72：567
[3]Grignaini F,Fagioil M,Alcalay M,et al.Acute promyelocytic leukemia,from genetics to treatment of APL.Blood 1994；83：10
, 百拇医药
[4]Warrell RP,de The H,Wang Z Y,et al.Acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med 1993；327：17
[5]孙关林，黄永光，常晓芬等.全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血病的临床研究.中华血液学杂志 1992；13：135
[6]Fenau P,Castaigne S,Dombret H,et al.All transretinoic acid followed by intensive chemotherapy give a high complete remission rate and may prolong remission in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia:a pilot study on 26 cases.Blood 1992；80：2176
, http://www.100md.com
[7]Warrell RP Jr,Frankel SR,Miller WH Jr,et al.Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with retinoin(all-trans retinoic acid).N Engl J Med 1991；324：1385
[8]Castaigne S,Chomienne C,Dariel MT,et al.All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for APL,I clinical result.Blood 1990；76：1704
[9]Frankel SR,Earley A,Lauwers G,et al.The“retinoic acid syndrom”in acute promyelocytic leukemia.Ann Intern Med 1992；117：292
, http://www.100md.com
[10]Koike T,Tatewaki W,Aoki A,et al.Severe symptoms of hyperhistaminemia after the treatment of acute promyelocytic leukemia with retinoin(all-trans retinoic acid).N Engl J Med 1992；327：385
[11]孙鸿德，马 羚，胡晓晨等.癌灵一号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例.中国中西医结合杂志 1992；12：170
[12]张 鹏，王树叶，胡龙虎等.三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72例.中华血液学杂志 1996；2：58
[13]黄世林，郭爱霞，向 阳等.复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究.中华血液学杂志 1995；16：26
, 百拇医药
[14]倪建华，陈国强，沈志祥等.静脉滴注三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析.中华血液学杂志 1997；18：250
[15]陈国强，朱 军，石学耕等.氧化砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究.中华血液学杂志 1997；18：25
[16]Muindi,Frankel SR,Miller WH Jr,et al.All-trans retinoic acid cause a progressive reduction in plasma drug concentration:lmplications for relapse and retinoic“resistance”in patients with acute promyelocytic leukemia.Blood 1992；79：299
[17]孙关林，周荣富，吴 文，等.481例急性早幼粒细胞白血病完全缓解后随访报告.中华血液学杂志 1994；15：411
, 百拇医药
[18]江 滨，王德炳，单福香，等.急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗及随访—附40例报告.中华血液学杂志 1995；16：247
[19]Avvisatic Br，Gate JWT,Mandeli F.Acute promyelocytic leukemia.Br J Haemotal 1992；81：315
[20]Miller WH Jr,Levinek,De Blasio A,et al.Detection of minimal residual disense in acute promyelocytic leukemia by a reverse transtription polymerase chain reaction.assay for the PML/RAR alpha fusion mRNA.Blood 1993；83：1689
[21]Avvisatic G,Lo-Coco F,Diverio D,et al.AIDA(all-trans retinoic acid idarubicin)in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia:a Gruppo ltaliano Mala ttie Ematologiche Maligne Dell' Adulto(GIMEMA)pilot study.Blood 1996；88：1390
[22]吴兴中，王学文，应江山等.PCR检测17例急性早幼粒细胞白血病缓解后微量残留白血病.中华血液学杂志 1994；15：359, 百拇医药
单位：广西医科大学一附院血液科
关键词：
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性白血病，临床以严重出血为特征，联合化疗易诱发或加重DIC，早期死亡率可达30%～40%。(1)1988年我国学者王振义首次报道(2)用全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗APL，不仅取得了很高的完全缓解(CR)率，而且不诱发DIC，不引起骨髓抑制，开辟了一条有别于联合化疗诱导治疗APL的新途径。ATRA随即在世界范围内被广泛用于APL的诱导治疗。现对近年APL的治疗情况作一综述。
1 诱导缓解治疗
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1.1ATRA诱导治疗APL
1.1.1 ATRA诱导治疗APL的分子基础 染色体检查发现90%～95%的APL出现染色体易位：t(15∶17)(q22∶q21)(1)，易位使位于第15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因和第17号染色体的维甲酸受体α(RARα)基因发生融合，形成PML-RARα融合基因，表达PML-RARα(3)。APL细胞可能由于RARα和PML融合使RARα的某一结构缺失，使RARα和维甲酸(RA)的结合能力下降，显性抑制RARα的正常功能，使早幼粒细胞分化受阻，这在APL的发病学上有重要意义，是APL的特异标志(3)。用ATRA治疗时，ATRA的超生理浓度下与PML-RARα结合，增加了PML-RARα与ATRA的结合，恢复了PML-RARα与RARα相似的功能，调控靶基因的表达，使早幼粒细胞向成熟细胞分化(4)。
1.1.2 ATRA诱导治疗APL的疗效 ATRA诱导治疗APL可取得85%以上的CR率，平均达CR时间约40天左右(2～7)，使用ATRA总量约1200～5280mg(1)。ATRA治疗APL不仅CR率高，而且具有不引起骨髓抑制，不促发DIC，费用低廉，使用方便等优点，是目前公认的诱导治疗APL首先药物。
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1.1.3 ATRA的副作用及处理 随着ATRA的广泛使用，ATRA引起的副作用日益引起重视，其中最常见的副作用是ATRA治疗后白细胞增多。国内一组ATRA治疗544例APL的报告(5)显示无论单用或合并化疗，各有85%的患者出现白细胞增多，平均较治疗前高20.17和12.24倍。过多的白细胞可引起白细胞滞留综合征，可诱发脑出血，脑梗塞、呼吸窘迫而死亡(8)。在ATRA治疗白细胞增高时加用细胞毒药物可治疗和预防白细胞滞留综合征(6)。1992年Frankel提出(9)“维甲酸综合征”，表现在用ATRA治疗2～21天后出现发热、呼吸困难，体重增加，胸片见肺间质浸润。白细胞不一定增高。病人可死于广泛白血病浸润所致的多器官功能衰竭。暂停ATRA，并用大剂量地塞米松治疗可取得良效。ATRA治疗尚可引起高组胺血症(10)，高颅压综合征(7)，肝功能损害，皮肤脱屑(1)等毒副作用，经对症处理均可取得良好效果，因此在使用ATRA治疗APL时，及时发现并处理ATRA引起的各种毒副作用有利于充分发挥ATRA的治疗作用，提高APL的CR率。
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1.2 砷剂诱导治疗APL
1992年孙鸿德等(11)首先报道应用癌灵一号(主要成分为三氧化二砷，As2O3)治疗32例APL，CR率达65.5%。50%存活5年以上，18.8%10年以上。张鹏等(12)用As2O3注射液治疗72例APL，其中初治30例，CR率为73.3%，复发及难治42例，CR率达52.3%。黄世林等(13)用复方青黛片(主要成分为硫化砷)治疗APL60例，CR率达98.3%。砷剂治疗APL不仅对初治病例取得较高的CR率，不引起骨髓抑制，不促发DIC，而且对用ATRA或联合化疗治疗复发者，或难治者亦有很好的疗效(12，14)。这提示砷剂对APL的作用机理有别于ATRA和联合化疗。初步的研究表明砷剂对APL的治疗作用可能主要是通过促进早幼粒细胞的凋亡实现的。表现在砷剂治疗有效的APL中出现粒细胞退行性变，细胞肿胀，空泡变性，核染色质固缩，凝集不均及核碎裂——“凋零小体”(12，13)，经As2O3处理的APL细胞株NB4细胞出现染色质浓缩，核碎裂并出现凋亡小体等显示凋亡特征的形态学改变，基因组DNA电泳可见明显的DNA降解，并使抗凋亡的bc1-2基因表达下调，bc1-2蛋白减少，bc1-2/bax比值减少，致使NB4细胞凋亡加快，As2O3对NB4细胞促凋亡使用具有特异性(15)。
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现有资料表明(11～14)治疗剂量下砷剂毒副作用主要表现为消化道反应，如上腹不适，腹胀，轻度腹泻等，经对症处理减轻或消失，不需停药，部分病人出现肝、肾功能异常，胸水，腹水，停药后肝、肾功能可恢复正常，胸水，腹水消失，未发现慢性砷中毒的病例。
砷剂治疗APL目前仍处于初步阶段，有待更多研究资料进一步评价其疗效和毒副作用。
2 缓解后治疗
ATRA诱导治疗APL达CR后，继续使用ATRA会使ATRA血浆度下降(16)，易导致早期复发(7，16，17)，故需巩固，强化和维持治疗。砷剂治疗APL达CR后亦必须进行缓解后巩固，强化和维持治疗(13)。从疗效看APL达CR1期间进行异基因骨髓移植(allo-BMT)的效果最好(18)，但因allo-BMT受诸多因素的影响，难以成为APL缓解后治疗的常规方法，故探索不同的化疗药物组成不同的联合化疗方案对APL的缓解后治疗有着十分重要的意义。国内一组481例APL完全缓解后的随访报告(17)显示：APL缓解后采用标准方案(HA或DA方案)，ATRA及6MP+MTX序贯重复治疗，3年生存概率为0.768±0.062，明显高于标准方案和ATRA序贯重复治疗组和单用标准方案治疗组。这显示6MP和MTX配伍可能会提高长期存活率(19)。有报道(6)在初治APL中ATRA治疗后加用DA方案强化治疗，比单用DA方案诱导及强化治疗取得更高的无病存活率。
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APL具有特征的PML-RARα融合基因，这为APL达CR后进行微量残留白血病的检测提供了条件。Miller(20)用RT-PCR方法检测20例接受巩固化疗的APL的PML-RARαmRNA，结果示19例阴性，1例阳性，阳性者于CR后12个月复发，19例阴性者，随后有3例转为阳性并复发。余下16例阴性者随访24个月以上仍处于CR，认为连续监测PML-RARα融合基因，可及早发现复发趋势，对持续阳性者加强抗白血病治疗，可延长缓解期，对缓解期APL进行PML-RARα融合基因的监测可使抗白血病的治疗更具有针对性，Avvisatic(21)认为经AIDA方案(ATRA+去甲氧柔红霉素)诱导缓解并进行3个疗程的巩固化疗者，若RT-PCR检查PML-RARα融合基因阴性者可停止化疗，若持续阳性则提示复发，需进一步治疗，吴氏(22)认为持续缓解3年以上，PML-RARα融合基因阴性者，可放松治疗。
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3 结语
APL因其特异的分子学改变及对ATRA、砷剂治疗的良好反应，引起人们对其发病机理及治疗机制研究的重视。如何进一步阐明砷剂的治疗机制，如何进一步提高APL的长期存活率，减少复发是目前需要解决的迫切问题。
参考文献
[1]陆道培主编.白血病治疗学.北京科学出版社，1992：521
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[5]孙关林，黄永光，常晓芬等.全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血病的临床研究.中华血液学杂志 1992；13：135
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[17]孙关林，周荣富，吴 文，等.481例急性早幼粒细胞白血病完全缓解后随访报告.中华血液学杂志 1994；15：411
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[18]江 滨，王德炳，单福香，等.急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗及随访—附40例报告.中华血液学杂志 1995；16：247
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