低分子肝素与普通肝素在血液透析中的对比研究
作者：磨红 袁伟杰
单位：南宁市第二人民医院肾内科；上海长海医院肾内科
关键词：低分子肝素；普通肝素；血液透析
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
摘要 为探讨低分子肝素(clexane)在血液透析中的疗效及安全性，将20例血液透析患者分成两组，一组透析中使用clexane抗凝，另一组使用普通肝素抗凝。分别观察用药前后血小板、血脂、出凝血时间及肝、肾功能等血液指标变化和透析器容积下降率，透析器及管路凝血情况。结果表明clexane既能有效抗凝，又能降低血脂，升高血小板。提示clexane使用安全、方便、特别适用于有出血倾向、高脂血症患者，可代替普通肝素长期应用。
Comparison of effect between low molecular weight heparin and standard heparin during hemodialysis
, http://www.100md.com
Mo Hong. Department of Nephrology, The Second People's Hospital of Nanning, Guangxi (Nanning 530031). Yuan Weijie.Department of Nephrology, Changhai Hospital, Second Military Medical University(Shanghai 200433)
Abstract To evaluate the efficacy and safety of low molecular weight heparin (Clexane) for hemodialysis patients. Methods: Twenty patients were arranged into two groups, Clexane were used for patiends in Group I and standard heparin in Group Ⅱ. Peripheral blood platelet count, blood lipids, liver and renal function, bleeding and clotting time of the patients, the dialyser volume, extracorporeal blood conduit were observed before and after dialysis. Results: The anticoagulant effects of clexane is very well. Patients treated with clexane had decreased blood lipids and increased platelets counts. We concluded that clexane is safe, convenient and particularly advisable for uremia patients with bleeding tendency or hyperlipoidemia. Clexane could be used to replace standard heparin for those patients on long-term hemodialysis.
, 百拇医药
Key words Low molecular weight heparin; Standard heparin; Hemodialysis.
血液透析(HD)目前使用最广泛的抗凝剂是普通肝素(SH)，然而SH的抗凝作用会增加出血的危险性，长期使用可导致骨质疏松和高脂血症(1)。低分子肝素(LMWH)系一类新型抗凝药物，与SH相比具有抗凝作用强，出血危险性小等优点，最近我们比较了clexane(CX)及SH在HD抗凝中的疗效及安全性，现报告如下。
1 材料与方法
1.1病例选择：20例维持性HD患者内生肌酐清除率均<10ml/min，男13例，女7例，平均年龄49.5±13.7岁，干体重55.2±8.5kg。透析时间3月～14年，且已维持充分HD2周以上，病情稳定，无高凝及出血倾向。
1.2 HD疗法：使用百特1550型透析机，CA-110及CA-170型醋酸纤维素膜中空纤维透析器。血流量200～250ml/min，透析液流量500ml/min。行标准碳酸氢盐透析，每周透析2次，每次5小时，所有透析器复用4次。
, 百拇医药
1.3 肝素使用方法：SH采用上海生物化学制药厂生产，为常规个体化抗凝剂量，HD结束前1小时停用。LMWH采用法国罗纳普郎克乐安公司提供的CX，规格：2000u/20mg，HD前一次性静脉注射60mg或40mg，不用维持量。
1.4 研究方法：患者分为两组。SH组(10例)：均在8次(4周)HD中，按上述要求应用SH；CX组(10例)：要求血小板(BPC)<80×109/L，先应用CX60mg/次，共8次。4周后另选5例改用CX40mg/次，共4次。
1.5 观察项目指标：(1)观察穿刺点压迫时间，皮肤粘膜、上消化道等器官有无出血，有无皮疹，头痛等副作用；(2)观察每次HD透析器、管路凝血情况及静脉压变化；(3)每次HD后测透析器容量，计算透析器容积下降率；(4)每2周抽血查出血时间(BT)、凝血时间(CT)、BPC、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、谷丙转氨酶(GPT)、血透前后肌酐、尿素氮等。
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1.6 统计学处理：计量资料进行配对或不配对t检验，计数资料行卡方检验，P<0.05为相差显著。
2 结果
2.1 20例患者共进行180例次HD，均顺利完成5小时透析，未发现明显的出血并发症及头痛等副作用，穿刺点压迫时间无明显差别。
2.2 透析器、管路、滤网凝血发生率：SH组为23.8%(19/80)、CX60mg组为12.5%(10/80)、CX40mg组为25.0%(5/20)。以CX60mg组最低，与SH组比较有非常显著差异(P<0.01)；HD进行4小时后各组静脉压变化：SH组为99±36mmHg，CX60mg组为76±22mmHg，CX40mg组为81±23mmHg，CX组与SH组比较无显著性差异(P>0.05)。
2.3 透析器复用4次后空纤容积下降率：SH组为14.9±2.6%，CX60mg组为10.5±1.4%，CX40mg组为13.3±3.8%，以CX60mg组下降最少，与SH组比较有显著性差异(P<0.05)。
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2.4 治疗4周后两组间BT、CT、Hb、WBC、GPT及透前、透后肌酐、尿素氮变化无明显差异。SH组TG从0.94±0.21mmol/L上升至1.02±0.24mmol/L，TC从3.58±1.13mmol/L升至4.02±1.35mmol/L(P<0.05)，BPC从154.4±24.4×109/L降至135.8±21.5×109/L(P<0.01)；CX60mg组TG从1.15±0.28mmol/L降至0.99±0.16mmol/L，TC从3.94±1.02mmol/L降至3.31±1.22mmol/L(P<0.05)，BPC从60.8±7.3×109/L升至65.2±9.2×109/L，其中TC变化两组比较有显著性差异(P<0.05)。
3 讨论
LMWH系将SH用不同方法分解提取分子量4000～6000的肝素，CX平均分子量为4300，是LMWH中的一种，与SH比较有其特点：(1)抗Xa/抗Ⅱa比例不同，SH为1∶1，而CX为4∶1(2)，CX是通过抗Xa活性来发挥抗凝作用的，其抗凝活性明显高于SH，其生物利用度也高达98%，而SH只有30%；(2)血浆半衰期不同，CX抗Xa活性血浆半衰期为4.4小时，SH为1～2小时，在机体内SH清除靠内皮细胞、网状内皮系统和肾脏，而LMWH只靠肾脏代谢，因此肾功能不全患者SH的代谢几乎不受影响，LMWH的作用则明显延长，而HD一般需要4～5小时，所以LMWH单剂即能抗凝，且用量小，约相当于SH用量的2/3，抗凝效果却比SH更满意(3)。本文研究显示HD前一次性静脉注射CX40mg即达到持续应用SH5000～8000抗凝效果，以CX60mg效果最佳，且未见明显副作用。
, 百拇医药
SH的抗凝作用主要是通过抑制凝血酶活性来完成，同时常伴有BPC降低，因而凝血时间显著延长，临床出血倾向明显；LMWH主要是通过较强的抗Xa活性达到抗凝效果，而抗凝血酶活性较弱，BPC降低少见，凝血时间延长不显著，出血危险性也相对较低(4)。本研究SH组未见明显出血，考虑与所选择病例BPC正常，病情稳定有关。但HD4周后BPC下降非常显著。而CX组BPC低于正常值，但HD治疗中也未见明显出血倾向，4周后BPC有升高趋势。原因可能为分子量大的SH在其肝素分子上都有足够的部位可与血小板结合起作用，引起BPC减少，而CX分子量小，与血小板结合少，对血小板功能影响少，出血副作用也少，更适用于BPC减少、有出血倾向的病人HD抗凝。
本研究显示SH组TC、TG升高，CX组TC、TG降低，其中TC两组之间及前后比较有显著性差异。但Kronenherg等报道低分子肝素-Sandoparin不能降低HD患者血脂水平(5)。原因可能是Sandoparin分子量较大为5000～7000。肝素对脂代谢的影响主要由于降低脂蛋白酯酶活性，增加肝脏对脂蛋白脂酶的清除，使血脂蛋白脂酶浓度降低，反馈引起TC、TG、LDL胆固醇升高。Sandoparin及SH分子量较大，可能上述作用更明显，这表明不同片段的肝素对脂代谢影响不同，CX更适用于高脂血症患者。
, 百拇医药
参考文献
[1]Hafner G, Klingel R, Wandel E, et al. Laboratory control of minimal heparinization during hemodialysis in patients with a risk of hemorrhage. Blood Coagul Fibrilysis 1994;5:211
[2]潘健涛，叶家雄.低分子肝素在血液透析中的应用.中华泌尿外科杂志 1997；18(7)：430
[3]李文歌，陈香美.低分子量肝素在血液透析抗凝中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志 1995；4(3)：274
[4]Ljungberg B, Blomback M, Johnsson H, et al. A single dose of low molecular weight heparin fragment for anticoagulation during hemodialysis. Clin Nephrol 1987;27:31
[5]Kronenberg, F, Konig P, Lhotta K, et al. Low molecular weight heparin does not necessarily reduce lipids and lipoproteins in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1995;43(6):399, 百拇医药
单位：南宁市第二人民医院肾内科；上海长海医院肾内科
关键词：低分子肝素；普通肝素；血液透析
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
摘要 为探讨低分子肝素(clexane)在血液透析中的疗效及安全性，将20例血液透析患者分成两组，一组透析中使用clexane抗凝，另一组使用普通肝素抗凝。分别观察用药前后血小板、血脂、出凝血时间及肝、肾功能等血液指标变化和透析器容积下降率，透析器及管路凝血情况。结果表明clexane既能有效抗凝，又能降低血脂，升高血小板。提示clexane使用安全、方便、特别适用于有出血倾向、高脂血症患者，可代替普通肝素长期应用。
Comparison of effect between low molecular weight heparin and standard heparin during hemodialysis
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Mo Hong. Department of Nephrology, The Second People's Hospital of Nanning, Guangxi (Nanning 530031). Yuan Weijie.Department of Nephrology, Changhai Hospital, Second Military Medical University(Shanghai 200433)
Abstract To evaluate the efficacy and safety of low molecular weight heparin (Clexane) for hemodialysis patients. Methods: Twenty patients were arranged into two groups, Clexane were used for patiends in Group I and standard heparin in Group Ⅱ. Peripheral blood platelet count, blood lipids, liver and renal function, bleeding and clotting time of the patients, the dialyser volume, extracorporeal blood conduit were observed before and after dialysis. Results: The anticoagulant effects of clexane is very well. Patients treated with clexane had decreased blood lipids and increased platelets counts. We concluded that clexane is safe, convenient and particularly advisable for uremia patients with bleeding tendency or hyperlipoidemia. Clexane could be used to replace standard heparin for those patients on long-term hemodialysis.
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Key words Low molecular weight heparin; Standard heparin; Hemodialysis.
血液透析(HD)目前使用最广泛的抗凝剂是普通肝素(SH)，然而SH的抗凝作用会增加出血的危险性，长期使用可导致骨质疏松和高脂血症(1)。低分子肝素(LMWH)系一类新型抗凝药物，与SH相比具有抗凝作用强，出血危险性小等优点，最近我们比较了clexane(CX)及SH在HD抗凝中的疗效及安全性，现报告如下。
1 材料与方法
1.1病例选择：20例维持性HD患者内生肌酐清除率均<10ml/min，男13例，女7例，平均年龄49.5±13.7岁，干体重55.2±8.5kg。透析时间3月～14年，且已维持充分HD2周以上，病情稳定，无高凝及出血倾向。
1.2 HD疗法：使用百特1550型透析机，CA-110及CA-170型醋酸纤维素膜中空纤维透析器。血流量200～250ml/min，透析液流量500ml/min。行标准碳酸氢盐透析，每周透析2次，每次5小时，所有透析器复用4次。
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1.3 肝素使用方法：SH采用上海生物化学制药厂生产，为常规个体化抗凝剂量，HD结束前1小时停用。LMWH采用法国罗纳普郎克乐安公司提供的CX，规格：2000u/20mg，HD前一次性静脉注射60mg或40mg，不用维持量。
1.4 研究方法：患者分为两组。SH组(10例)：均在8次(4周)HD中，按上述要求应用SH；CX组(10例)：要求血小板(BPC)<80×109/L，先应用CX60mg/次，共8次。4周后另选5例改用CX40mg/次，共4次。
1.5 观察项目指标：(1)观察穿刺点压迫时间，皮肤粘膜、上消化道等器官有无出血，有无皮疹，头痛等副作用；(2)观察每次HD透析器、管路凝血情况及静脉压变化；(3)每次HD后测透析器容量，计算透析器容积下降率；(4)每2周抽血查出血时间(BT)、凝血时间(CT)、BPC、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、谷丙转氨酶(GPT)、血透前后肌酐、尿素氮等。
, 百拇医药
1.6 统计学处理：计量资料进行配对或不配对t检验，计数资料行卡方检验，P<0.05为相差显著。
2 结果
2.1 20例患者共进行180例次HD，均顺利完成5小时透析，未发现明显的出血并发症及头痛等副作用，穿刺点压迫时间无明显差别。
2.2 透析器、管路、滤网凝血发生率：SH组为23.8%(19/80)、CX60mg组为12.5%(10/80)、CX40mg组为25.0%(5/20)。以CX60mg组最低，与SH组比较有非常显著差异(P<0.01)；HD进行4小时后各组静脉压变化：SH组为99±36mmHg，CX60mg组为76±22mmHg，CX40mg组为81±23mmHg，CX组与SH组比较无显著性差异(P>0.05)。
2.3 透析器复用4次后空纤容积下降率：SH组为14.9±2.6%，CX60mg组为10.5±1.4%，CX40mg组为13.3±3.8%，以CX60mg组下降最少，与SH组比较有显著性差异(P<0.05)。
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2.4 治疗4周后两组间BT、CT、Hb、WBC、GPT及透前、透后肌酐、尿素氮变化无明显差异。SH组TG从0.94±0.21mmol/L上升至1.02±0.24mmol/L，TC从3.58±1.13mmol/L升至4.02±1.35mmol/L(P<0.05)，BPC从154.4±24.4×109/L降至135.8±21.5×109/L(P<0.01)；CX60mg组TG从1.15±0.28mmol/L降至0.99±0.16mmol/L，TC从3.94±1.02mmol/L降至3.31±1.22mmol/L(P<0.05)，BPC从60.8±7.3×109/L升至65.2±9.2×109/L，其中TC变化两组比较有显著性差异(P<0.05)。
3 讨论
LMWH系将SH用不同方法分解提取分子量4000～6000的肝素，CX平均分子量为4300，是LMWH中的一种，与SH比较有其特点：(1)抗Xa/抗Ⅱa比例不同，SH为1∶1，而CX为4∶1(2)，CX是通过抗Xa活性来发挥抗凝作用的，其抗凝活性明显高于SH，其生物利用度也高达98%，而SH只有30%；(2)血浆半衰期不同，CX抗Xa活性血浆半衰期为4.4小时，SH为1～2小时，在机体内SH清除靠内皮细胞、网状内皮系统和肾脏，而LMWH只靠肾脏代谢，因此肾功能不全患者SH的代谢几乎不受影响，LMWH的作用则明显延长，而HD一般需要4～5小时，所以LMWH单剂即能抗凝，且用量小，约相当于SH用量的2/3，抗凝效果却比SH更满意(3)。本文研究显示HD前一次性静脉注射CX40mg即达到持续应用SH5000～8000抗凝效果，以CX60mg效果最佳，且未见明显副作用。
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SH的抗凝作用主要是通过抑制凝血酶活性来完成，同时常伴有BPC降低，因而凝血时间显著延长，临床出血倾向明显；LMWH主要是通过较强的抗Xa活性达到抗凝效果，而抗凝血酶活性较弱，BPC降低少见，凝血时间延长不显著，出血危险性也相对较低(4)。本研究SH组未见明显出血，考虑与所选择病例BPC正常，病情稳定有关。但HD4周后BPC下降非常显著。而CX组BPC低于正常值，但HD治疗中也未见明显出血倾向，4周后BPC有升高趋势。原因可能为分子量大的SH在其肝素分子上都有足够的部位可与血小板结合起作用，引起BPC减少，而CX分子量小，与血小板结合少，对血小板功能影响少，出血副作用也少，更适用于BPC减少、有出血倾向的病人HD抗凝。
本研究显示SH组TC、TG升高，CX组TC、TG降低，其中TC两组之间及前后比较有显著性差异。但Kronenherg等报道低分子肝素-Sandoparin不能降低HD患者血脂水平(5)。原因可能是Sandoparin分子量较大为5000～7000。肝素对脂代谢的影响主要由于降低脂蛋白酯酶活性，增加肝脏对脂蛋白脂酶的清除，使血脂蛋白脂酶浓度降低，反馈引起TC、TG、LDL胆固醇升高。Sandoparin及SH分子量较大，可能上述作用更明显，这表明不同片段的肝素对脂代谢影响不同，CX更适用于高脂血症患者。
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参考文献
[1]Hafner G, Klingel R, Wandel E, et al. Laboratory control of minimal heparinization during hemodialysis in patients with a risk of hemorrhage. Blood Coagul Fibrilysis 1994;5:211
[2]潘健涛，叶家雄.低分子肝素在血液透析中的应用.中华泌尿外科杂志 1997；18(7)：430
[3]李文歌，陈香美.低分子量肝素在血液透析抗凝中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志 1995；4(3)：274
[4]Ljungberg B, Blomback M, Johnsson H, et al. A single dose of low molecular weight heparin fragment for anticoagulation during hemodialysis. Clin Nephrol 1987;27:31
[5]Kronenberg, F, Konig P, Lhotta K, et al. Low molecular weight heparin does not necessarily reduce lipids and lipoproteins in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1995;43(6):399, 百拇医药