动静脉插管体外循环顺铂加温灌注化疗下肢恶性肿瘤的保肢治疗研究
作者：李世德 杨渊 黄成彬 陈前芬
单位：广西医科大学一附院骨科
关键词：顺铂；加温灌注；恶性肿瘤；保肢治疗
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
摘要 目的：探讨顺铂加温灌注化疗对下肢恶性肿瘤的杀伤作用及其对保肢、提高5年生存率的价值。方法：体外循环机连接股动静脉插管，加入顺铂200mg，持续加温灌注60min。灌注2至3周后行肿瘤大块切除或肿瘤骨段切除重建术。结果：疼痛消失，肿瘤缩小，关节功能改善。X线示肿瘤阴影缩小，边界清楚，密度增高；病理检查可见肿瘤细胞广泛坏死，胞浆和胞核消失。随访22例，时间1个月至5年，平均2年3个月，无局部复发，肺部转移死亡2例，带肺转移瘤生存1例，无瘤生存19例。结论：体外循环顺铂加温灌注化疗对肿瘤细胞具有很大的杀伤作用，可明显缓解局部疼痛，使肿瘤缩小，是保肢治疗的一个有效方法 。
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Study of the extrimites salvage surgery with Shubo and hyperthermia perfusion for limbs malignant tumors.
Li Shide, Yang Yuan, Huang Chengbing, et al. Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University (Nanning 530021)
Abstract Purpose: to study the therapeutic efficacy of Shubo using isolation limb perfusion(ILP) with hyperthermia for malignant tumors. Methods:23 patients received ILP. The Shubo 200mg was injected in the arterial line, under hyperthermic conditions (42℃ to 43℃) for 60minutes. Results:22 of 23 cases showed pain subsidence, tumor mass remission and joint motion improvement. one patient died of kidney failure after ILP. Necrosis of the tumour tissue occurred in 90%～97%. Twenty-two cases were followed up for 2.6 years(range, 1 to 60 months). In followed patients, twenty cases were alive(1 of 20 patient was alive with metastatic tumour of lung) and 2 cases died of metastatic tumour of lung. none patient had recurrence of tumour. Conclusion: this study suggested that Shubo and ILP for lower extrimites malignant tumors may achieve good efficacy under hyperthermic conditions(42℃ to 43℃).
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Key words Shubo; Isolation limb perfution; Malignant tumors; Treatment of extrimites salvage surgery.
下肢恶性肿瘤的传统治疗方法是以截肢为主，给患者留下终身缺陷。近年来随着化疗、放疗、手术等综合治疗方法的改进，特别是高温治疗取得的进展，使截肢的病人大为减少，提高了患者的生存质量和5年生存率。我科自1993年3月至1997年3月应用体外循环加温顺铂灌注化疗下肢恶性肿瘤23例，现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1一般资料：本组23例，男15例，女8例。年龄15～35岁。平均年龄18岁。骨肉瘤11例，恶性纤维组织细胞瘤5例，滑膜肉瘤4例，尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、恶性黑色素瘤各1例。其中股骨远端11例，胫骨近端9例，月 国窝、腓骨中段、足底各1例。全部病例均经病理活检确诊。
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1.2 加温灌注方法：①全麻平卧位，于患肢股骨大转子顶部打入一枚斯氏钉，外露5cm，在其上方至大腿根部扎气囊止血带。取腹股沟下方切口，游离股动静脉，阻断血管上下端，切开血管壁，分别插入聚乙烯管(动脉端管内径5mm，静脉端管内径8mm)，接通体外循环机。②止血带充气600mmHg，肿瘤以远的肢体用纱布、躯血带包扎。③在肿瘤组织内插入一多功能测温器作温度监测。④转动体外循环机，逐渐加温，当患肢温度达到39℃时，从氧合器加入顺铂200mg，灌注温度42～43℃。持续灌注60min，放弃全部机血及灌注液，并以低分子右旋糖酐500ml，生理盐水1000ml，5%碳酸氢钠200ml，20%甘露醇200ml+地塞米松20mg作肢体灌注区灌洗，灌洗完毕后拨管，依次缝合股静脉，股动脉血管壁，恢复患肢血液循环。
1.3 灌注术后处理：①抬高患肢；②静脉点滴低分子右旋糖酐500ml/d，20%甘露醇200ml+地塞米松20mg/d，连续5天。③进行第2次化疗，时间10天；④灌注后2～3周根据病人情况分别作肿瘤大块切除、根治性切除、肿瘤骨段切除假体置换。
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1.4 治疗结果
1.4.1 全身反应：出现低血压3例，经过输血输液后恢复正常；血尿及肾功能衰竭死亡1例；发生恶心呕吐7例。
1.4.2 局部及区域反应：灌注区及远端肿胀11例，张力性水泡3例，4天后肿胀及疼痛开始缓解，1～2周消失，肿瘤缩小2.5～3cm，平均2.7cm，质地变硬，膝关节伸屈活动功能改善30～60度；腓总神经完全性损伤3例，合并不完全性胫后神经损伤2例。
1.4.3 X线片示原肿瘤软组织阴影缩小，边缘清楚，与正常组织之间有一透亮带，骨肿瘤可见密度增高。
1.4.4 组织学检查：(1)大体病理：手术观察到肿瘤体部有完整的纤维结缔组织膜包裹，与周围正常组织分界清楚，二者之间隙内有少量透明的渗出液。软组织肿瘤内有咖啡样、暗黑色的片状坏死组织和出血；骨肿瘤内呈米黄色风化后石灰状的组织，质脆，无活性。(2)镜下可见肿瘤细胞广泛坏死，胞浆和胞核消失，同时伴有成片的或散在的出血灶。偶可见50至150个活的肿瘤细胞。22例肿瘤坏死率为90%～97%，平均94.5%，达到Ayala分级中ⅢB级。
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1.4.5 疗效：灌注成功率95.65%，保肢成功率100%。随访22例，时间最长5年，最短1个月，平均2年3个月，无局部复发，肺部转移死亡2例，带肺转移瘤生存1例，无瘤生存19例，总存活率90.9%，转移率13%，病死率9%。其中生存5年以上2例。
2 讨论
2.1顺铂加温灌注化疗下肢恶性肿瘤的围手术期及组织学评价：Janse(1)加温并用苯氨基丙酸芥治疗了1例下肢顽固性恶性淋巴瘤，结果肿瘤奇迹般地消退，免去截肢的痛苦。Vaglinit(2)等人报告用CDDP加温灌注治疗11例本来按外科常规应该截肢晚期恶性骨肉瘤，同时静脉用高剂量的Methotrexate，经临床、放射学、组织学评价，均获得满意的保守治疗效果，73%的病例肿瘤坏死率在95%以上。夏贤良等人(3)报道应用顺铂高温灌注14例下肢骨肉瘤患者，所有病人疼痛消失，肿块缩小，肿瘤坏死率为90%以上。本组应用顺铂加温灌注，结合术前、后静脉滴注顺铂及手术治疗下肢恶性软组织肿瘤和骨肿瘤23例，灌注后2周，局部疼痛明显减轻或消失，肿块缩小平均达2.5cm，X线可见软组织阴影缩小，边界清楚，密度增高。病理可见肿瘤呈大片坏死的无活性组织，胞浆和胞核消失。除死亡1例外，22例均获得了满意的肿瘤二期切除，成功地达到了保肢目的。
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2.2 加温灌注化疗的并发症及防治：据报道加温灌注化疗的并发症有伤口渗血、肢体肿胀、皮肤红斑，部分患者有水泡、神经损伤、动脉栓塞、骨筋膜室综合症、严重者可发生肾功能衰竭而死亡。在本组病例中，22例均出现了不同程度的肢体肿胀，肢体周径平均增加2.5cm，但未发生骨筋膜室综合征。笔者观察到，术中灌注压恰当及过程顺利的病例，术后肢体发生肿胀的程度较轻，反之较明显。术后抬高患肢和使用利尿剂可在一至二周内使肿胀消退。5例出现完全性或不完全性胫后神经和腓总神经损伤，其症状体征均发生在灌注后第3天，其原因可能是由于神经纤维在灌注中受到热作用和化疗药的毒性作用，出现继发性的神经变性。经过药物、针灸、理疗等综合治疗，基本恢复正常3例，部分恢复2例。1例在灌注50分钟时出现血尿，术后出现肾功能衰竭死亡。原因可能是灌注液进入体循环，溶血反应与大剂量化疗药的毒性作用造成肾功能损害所致。为了防止这一并发症，后来作者采取在患肢股骨大转子顶部打入一枚斯氏钉，外露5cm，在其上方至大腿根部扎上一条经薰蒸消毒的气囊止血带，再用胶带扎紧，然后充气600mmHg，从而有效地阻断了灌注液进行体循环。并在灌注结束时应用液体灌洗肢体，减少灌注液和有毒物质的残留。术后继续用低分子右旋糖酐、甘露醇和一定量的地塞米松，持续1周。此后有效地防止了这一严重并发症的发生。
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2.3 加温灌注化疗下肢恶性肿瘤的随访评价：加温灌注化疗下肢恶性肿瘤术后临床症状、体征明显改善及其对保肢的作用已得到肯定，但其术后随访效果或生存情况尚有分歧。Vaglini(2)报告11例获得满意的保守治疗效果，无一例出现局部复发。而Rossi(4)用Adriamycin加温灌注治疗12例肢体晚期肉瘤，3例局部复发，4例远处转移。Filippo(5)报告单纯加温灌注加手术切除组的5～10年生存率为50.1%和31.7%，复发率为24%。加温抗肿瘤药灌注加手术切除组5～10年生存率为77.6%，无瘤生存率为57.8%。杨迪生(6)报告2年局部复发率为7.7%，2年以上存活率为80%，3年以上存活率为61.5%。本组随访22例，术后3年以上的9例目前尚全部存活，2至3年的1例已死亡。本组因病例少，尚未能说明其真正的远期疗效，但从现有的随访情况和其他文献报告的结果来看，笔者认为加温顺铂灌注在治疗下肢恶性肿瘤中起到重要作用，是多种治疗方式的第一步，对保肢有令人鼓舞的效果。
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参考文献
[1]Jansen RF, Gell BN, Zee J, et al. Intractible cutaneous nonHodgkins lymphoma of the lower limb. Complete remission after sequential regional isolated hyperthermic perfusion and perfusion with L-phenylalanine-mustard. Cancer 1989;64(2):392
[2]Valgini M, Cascinelli N, Picci P, et al. Combined treatment of ostosarcoma of the limb at an advanced stage, including hyperthermic-antiblastic perfusion. Ital J Orthop Traumatol 1990;16(3):289
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[3]夏贤良，杨迪生，范顺武，等.下肢骨肉瘤高温隔离灌注化疗初步报告.中华骨科杂志 1994；14(11)：645
[4]Rossi CR, Vecchiato A, Pian PPL, et al. Adriamycin in hyperthermic perfusion for advanced limb sarcomas. Ann Oncol 1992;3 (supp1 2):111
[5]Fllippo F, Calabro AM. The role of hyperthermic perfusion as a first step in treatment of soft tissue sarcoma of the extrmities. World J Surg 1988;12(3):332
[6]杨迪生，范顺武，陶惠民等.高温隔离灌注化疗在下肢骨与软组织肉瘤保肢治疗中的价值与限度.中国矫形外科杂志 1997；4(5)：347～349, 百拇医药
单位：广西医科大学一附院骨科
关键词：顺铂；加温灌注；恶性肿瘤；保肢治疗
广西医学GUANGXI MEDICAL YIXUE1999年 第21卷 第4期 Vol
摘要 目的：探讨顺铂加温灌注化疗对下肢恶性肿瘤的杀伤作用及其对保肢、提高5年生存率的价值。方法：体外循环机连接股动静脉插管，加入顺铂200mg，持续加温灌注60min。灌注2至3周后行肿瘤大块切除或肿瘤骨段切除重建术。结果：疼痛消失，肿瘤缩小，关节功能改善。X线示肿瘤阴影缩小，边界清楚，密度增高；病理检查可见肿瘤细胞广泛坏死，胞浆和胞核消失。随访22例，时间1个月至5年，平均2年3个月，无局部复发，肺部转移死亡2例，带肺转移瘤生存1例，无瘤生存19例。结论：体外循环顺铂加温灌注化疗对肿瘤细胞具有很大的杀伤作用，可明显缓解局部疼痛，使肿瘤缩小，是保肢治疗的一个有效方法 。
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Study of the extrimites salvage surgery with Shubo and hyperthermia perfusion for limbs malignant tumors.
Li Shide, Yang Yuan, Huang Chengbing, et al. Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University (Nanning 530021)
Abstract Purpose: to study the therapeutic efficacy of Shubo using isolation limb perfusion(ILP) with hyperthermia for malignant tumors. Methods:23 patients received ILP. The Shubo 200mg was injected in the arterial line, under hyperthermic conditions (42℃ to 43℃) for 60minutes. Results:22 of 23 cases showed pain subsidence, tumor mass remission and joint motion improvement. one patient died of kidney failure after ILP. Necrosis of the tumour tissue occurred in 90%～97%. Twenty-two cases were followed up for 2.6 years(range, 1 to 60 months). In followed patients, twenty cases were alive(1 of 20 patient was alive with metastatic tumour of lung) and 2 cases died of metastatic tumour of lung. none patient had recurrence of tumour. Conclusion: this study suggested that Shubo and ILP for lower extrimites malignant tumors may achieve good efficacy under hyperthermic conditions(42℃ to 43℃).
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Key words Shubo; Isolation limb perfution; Malignant tumors; Treatment of extrimites salvage surgery.
下肢恶性肿瘤的传统治疗方法是以截肢为主，给患者留下终身缺陷。近年来随着化疗、放疗、手术等综合治疗方法的改进，特别是高温治疗取得的进展，使截肢的病人大为减少，提高了患者的生存质量和5年生存率。我科自1993年3月至1997年3月应用体外循环加温顺铂灌注化疗下肢恶性肿瘤23例，现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1一般资料：本组23例，男15例，女8例。年龄15～35岁。平均年龄18岁。骨肉瘤11例，恶性纤维组织细胞瘤5例，滑膜肉瘤4例，尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、恶性黑色素瘤各1例。其中股骨远端11例，胫骨近端9例，月 国窝、腓骨中段、足底各1例。全部病例均经病理活检确诊。
, 百拇医药
1.2 加温灌注方法：①全麻平卧位，于患肢股骨大转子顶部打入一枚斯氏钉，外露5cm，在其上方至大腿根部扎气囊止血带。取腹股沟下方切口，游离股动静脉，阻断血管上下端，切开血管壁，分别插入聚乙烯管(动脉端管内径5mm，静脉端管内径8mm)，接通体外循环机。②止血带充气600mmHg，肿瘤以远的肢体用纱布、躯血带包扎。③在肿瘤组织内插入一多功能测温器作温度监测。④转动体外循环机，逐渐加温，当患肢温度达到39℃时，从氧合器加入顺铂200mg，灌注温度42～43℃。持续灌注60min，放弃全部机血及灌注液，并以低分子右旋糖酐500ml，生理盐水1000ml，5%碳酸氢钠200ml，20%甘露醇200ml+地塞米松20mg作肢体灌注区灌洗，灌洗完毕后拨管，依次缝合股静脉，股动脉血管壁，恢复患肢血液循环。
1.3 灌注术后处理：①抬高患肢；②静脉点滴低分子右旋糖酐500ml/d，20%甘露醇200ml+地塞米松20mg/d，连续5天。③进行第2次化疗，时间10天；④灌注后2～3周根据病人情况分别作肿瘤大块切除、根治性切除、肿瘤骨段切除假体置换。
, http://www.100md.com
1.4 治疗结果
1.4.1 全身反应：出现低血压3例，经过输血输液后恢复正常；血尿及肾功能衰竭死亡1例；发生恶心呕吐7例。
1.4.2 局部及区域反应：灌注区及远端肿胀11例，张力性水泡3例，4天后肿胀及疼痛开始缓解，1～2周消失，肿瘤缩小2.5～3cm，平均2.7cm，质地变硬，膝关节伸屈活动功能改善30～60度；腓总神经完全性损伤3例，合并不完全性胫后神经损伤2例。
1.4.3 X线片示原肿瘤软组织阴影缩小，边缘清楚，与正常组织之间有一透亮带，骨肿瘤可见密度增高。
1.4.4 组织学检查：(1)大体病理：手术观察到肿瘤体部有完整的纤维结缔组织膜包裹，与周围正常组织分界清楚，二者之间隙内有少量透明的渗出液。软组织肿瘤内有咖啡样、暗黑色的片状坏死组织和出血；骨肿瘤内呈米黄色风化后石灰状的组织，质脆，无活性。(2)镜下可见肿瘤细胞广泛坏死，胞浆和胞核消失，同时伴有成片的或散在的出血灶。偶可见50至150个活的肿瘤细胞。22例肿瘤坏死率为90%～97%，平均94.5%，达到Ayala分级中ⅢB级。
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1.4.5 疗效：灌注成功率95.65%，保肢成功率100%。随访22例，时间最长5年，最短1个月，平均2年3个月，无局部复发，肺部转移死亡2例，带肺转移瘤生存1例，无瘤生存19例，总存活率90.9%，转移率13%，病死率9%。其中生存5年以上2例。
2 讨论
2.1顺铂加温灌注化疗下肢恶性肿瘤的围手术期及组织学评价：Janse(1)加温并用苯氨基丙酸芥治疗了1例下肢顽固性恶性淋巴瘤，结果肿瘤奇迹般地消退，免去截肢的痛苦。Vaglinit(2)等人报告用CDDP加温灌注治疗11例本来按外科常规应该截肢晚期恶性骨肉瘤，同时静脉用高剂量的Methotrexate，经临床、放射学、组织学评价，均获得满意的保守治疗效果，73%的病例肿瘤坏死率在95%以上。夏贤良等人(3)报道应用顺铂高温灌注14例下肢骨肉瘤患者，所有病人疼痛消失，肿块缩小，肿瘤坏死率为90%以上。本组应用顺铂加温灌注，结合术前、后静脉滴注顺铂及手术治疗下肢恶性软组织肿瘤和骨肿瘤23例，灌注后2周，局部疼痛明显减轻或消失，肿块缩小平均达2.5cm，X线可见软组织阴影缩小，边界清楚，密度增高。病理可见肿瘤呈大片坏死的无活性组织，胞浆和胞核消失。除死亡1例外，22例均获得了满意的肿瘤二期切除，成功地达到了保肢目的。
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2.2 加温灌注化疗的并发症及防治：据报道加温灌注化疗的并发症有伤口渗血、肢体肿胀、皮肤红斑，部分患者有水泡、神经损伤、动脉栓塞、骨筋膜室综合症、严重者可发生肾功能衰竭而死亡。在本组病例中，22例均出现了不同程度的肢体肿胀，肢体周径平均增加2.5cm，但未发生骨筋膜室综合征。笔者观察到，术中灌注压恰当及过程顺利的病例，术后肢体发生肿胀的程度较轻，反之较明显。术后抬高患肢和使用利尿剂可在一至二周内使肿胀消退。5例出现完全性或不完全性胫后神经和腓总神经损伤，其症状体征均发生在灌注后第3天，其原因可能是由于神经纤维在灌注中受到热作用和化疗药的毒性作用，出现继发性的神经变性。经过药物、针灸、理疗等综合治疗，基本恢复正常3例，部分恢复2例。1例在灌注50分钟时出现血尿，术后出现肾功能衰竭死亡。原因可能是灌注液进入体循环，溶血反应与大剂量化疗药的毒性作用造成肾功能损害所致。为了防止这一并发症，后来作者采取在患肢股骨大转子顶部打入一枚斯氏钉，外露5cm，在其上方至大腿根部扎上一条经薰蒸消毒的气囊止血带，再用胶带扎紧，然后充气600mmHg，从而有效地阻断了灌注液进行体循环。并在灌注结束时应用液体灌洗肢体，减少灌注液和有毒物质的残留。术后继续用低分子右旋糖酐、甘露醇和一定量的地塞米松，持续1周。此后有效地防止了这一严重并发症的发生。
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2.3 加温灌注化疗下肢恶性肿瘤的随访评价：加温灌注化疗下肢恶性肿瘤术后临床症状、体征明显改善及其对保肢的作用已得到肯定，但其术后随访效果或生存情况尚有分歧。Vaglini(2)报告11例获得满意的保守治疗效果，无一例出现局部复发。而Rossi(4)用Adriamycin加温灌注治疗12例肢体晚期肉瘤，3例局部复发，4例远处转移。Filippo(5)报告单纯加温灌注加手术切除组的5～10年生存率为50.1%和31.7%，复发率为24%。加温抗肿瘤药灌注加手术切除组5～10年生存率为77.6%，无瘤生存率为57.8%。杨迪生(6)报告2年局部复发率为7.7%，2年以上存活率为80%，3年以上存活率为61.5%。本组随访22例，术后3年以上的9例目前尚全部存活，2至3年的1例已死亡。本组因病例少，尚未能说明其真正的远期疗效，但从现有的随访情况和其他文献报告的结果来看，笔者认为加温顺铂灌注在治疗下肢恶性肿瘤中起到重要作用，是多种治疗方式的第一步，对保肢有令人鼓舞的效果。
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参考文献
[1]Jansen RF, Gell BN, Zee J, et al. Intractible cutaneous nonHodgkins lymphoma of the lower limb. Complete remission after sequential regional isolated hyperthermic perfusion and perfusion with L-phenylalanine-mustard. Cancer 1989;64(2):392
[2]Valgini M, Cascinelli N, Picci P, et al. Combined treatment of ostosarcoma of the limb at an advanced stage, including hyperthermic-antiblastic perfusion. Ital J Orthop Traumatol 1990;16(3):289
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[3]夏贤良，杨迪生，范顺武，等.下肢骨肉瘤高温隔离灌注化疗初步报告.中华骨科杂志 1994；14(11)：645
[4]Rossi CR, Vecchiato A, Pian PPL, et al. Adriamycin in hyperthermic perfusion for advanced limb sarcomas. Ann Oncol 1992;3 (supp1 2):111
[5]Fllippo F, Calabro AM. The role of hyperthermic perfusion as a first step in treatment of soft tissue sarcoma of the extrmities. World J Surg 1988;12(3):332
[6]杨迪生，范顺武，陶惠民等.高温隔离灌注化疗在下肢骨与软组织肉瘤保肢治疗中的价值与限度.中国矫形外科杂志 1997；4(5)：347～349, 百拇医药