用阴道内超声排除子宫内膜癌和其他内膜病变
作者：朱强 廖盛日
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990406 Endovaginal Ultrasound to Exclude Endometrial Cancer
and Other Endometrial Abnormalities
背景——绝经后阴道出血(postmenopausal vaginal bleeding,PMVB)临床较为常见。阴道内超声(endovaginal ultrasound，EVUS)作为一种非侵袭性诊断方法，可能有助于子宫内膜(简称内膜)活检术前的病例筛选。
目的——评价EVUS在PMVB妇女检出内膜病变的准确性，以及激素替代疗法 (Hormone replacement therapy，HRT)对其的影响。
, 百拇医药
资料来源——通过MEDLINE和手工检索，查阅1966年1月至1996年11月有关的英语和非英语文献。
资料选择——从 85篇文献中，选出35篇前瞻性的资料。患者均于获得组织学诊断前用EVUS测量了子宫内膜厚度，共包括5 892例妇女。
分析方法——文献的复习、筛选和摘录由两位作者独立完成，出入之处经协商取得一致。
资料综合——采用不同内膜厚度阈值(3～10mm)，分别计算其敏感性和特异性的总加权平均数。以5mm为界限(即>5mm为内膜异常增厚)，癌症妇女96%(95%可信区间[CI]，94%～98%)有异常EVUS，内膜疾病(癌、息肉或非典型增生)妇女92%(95%CI，90%～93%)有异常EVUS。HRT对其结果无影响。然而，EVUS异常但组织学检查正常妇女的数量则因HRT的使用而异。未使用HRT者，593例(8%)组织学检查正常但EVUS结果异常(特异性为92%，95%CI，90%～94%)，而1 544例使用HRT者则有23%(特异性，77%；95%CI，75%～79%)EVUS异常。EVUS异常的PMVB妇女，在检查前患内膜癌的概率为10%，其中EVUS正常者患内膜癌的概率为1%。
, 百拇医药
结论——EVUS对于发现内膜癌和其他内膜病变具有较高的敏感性，能可靠检出无内膜病变的PMVB妇女，从而避免不必要的内膜活检。
在美国女性恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率位居第四，每年新发现的病例数达36 000例，死亡人数达6 300例1。子宫内膜癌多见于绝经后妇女，通常临床表现为PMVB，一般经内膜活检或扩刮宫术确诊。根据年龄及其危险因素的不同，PMVB患者检出内膜癌的比例为5%～60%不等2-5。在诊所内膜活检可导致患者不适4,6,7,而且有2%～28%的病例难以获得确诊4-6,8-12，特别是内膜息肉常易发生误诊13,14。
最近10年来，EVUS已在PMVB患者得到普遍应用，其主要目的是排除内膜病变，避免不必要的内膜活检。由于该法将超声探头直接置于阴道腔内，故可仔细观察内膜。正常的内膜一般呈薄层状，而癌症、增生或息肉则可使内膜增厚。
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有关EVUS诊断内膜恶性肿瘤的文献很多3，11，13-96。然而，虽然研究认为内膜厚度小于3mm即可排除癌症，但是临床亦有不引起内膜增厚之内膜癌的报道17，38，79。有关EVUS的研究大多较小，而且收集的内膜癌患者有限。此外，判断内膜异常的标准也不相同；许多研究未根据是否接受HRT分组。为明确EVUS检查PMVB妇女内膜病变的准确性，我们根据HRT使用情况，采用汇总分析技术，对EVUS的作用进行了分析。本工作的目的是探讨EVUS排除内膜病变、避免进一步检查的可行性。
方法
资料来源
通过MEDLINE数据库及手工检索，收集1966年1月至1996年11月发表的有关文献。所用主题词
包括内膜、内膜癌、超声、阴道内超声、经阴道超声、阴道出血、扩刮宫术以及内膜活检术。所有综述、信函、病例报告以及述评均予除外。本文最终选出85篇有关EVUS和内膜活检的论文，大部分为英语文献，另外有德语文献12篇、意大利语5篇、法语3篇、中文和荷兰语各1篇。
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资料选择
文献的选择和审查由两位作者分别独立完成。舍取的主要依据是资料的前瞻性，患者须于获得内膜组织(经内膜活检或扩刮宫术或子宫切除术)前进行EVUS评估。回顾性研究、有选择的组织标本研究、未按绝经前后分组的研究、取得组织标本后再测量的内膜厚度的研究均予除外。此外，在无症状(无PMVB)妇女、服用 Tamoxifen妇女、已知患内膜癌妇女进行的研究以及未报告内膜厚度测量值难以提取原始资料的研究亦予除外。有18篇资料不全，经信函联系，结果5篇资料得到补充。有两位作者提供了未发表的材料20, 61。重复发表的研究，取用最近发表资料。
资料整理
内膜厚度指内膜前后两层的距离，如果仅为单层测量值，则以双倍计算。根据最终诊断分为三类：内膜癌、内膜良性病变(非典型增生、复杂性增生或息肉)、正常(萎缩和正常)；内膜病变包括前两者，宫颈癌和宫颈息肉均被除外。两位作者分别根据报道之内膜厚度阈值(3、4、5、6、7、8、9及10mm)记录各种诊断之真阳性、假阳性、真阴性、假阴性病例数，并计算内膜萎缩、增生、息肉及癌的内膜平均厚度。同时记录各文献的平均年龄、HRT例数、PMVB例数、超声探头频率、是否包含宫腔内积液患者。正常与异常的界限用“<”或“≤”划分。记录难以耐受检查以及EVUS不能做出诊断的例数。两位作者评价不相同时，通过协商达成一致。
, 百拇医药
资料综合
每篇文献，均按上述EVUS内膜厚度阈值(3～10mm)分别计算其敏感性、特异性以及95%CI。在HRT情况不明时，则将其纳入服用激素组，因为我们推测其中有些人可能正在接受HRT。在所收入的文献中，使用HRT者所占比例3%～60%不等。
研究使用3～10mm内膜厚度阈值确定异常EVUS结果。在综合不同研究结果前，先检查各厚度阈值的敏感性和特异性能否互换102。结果发现所有的敏感性和特异性均无相关；因此，作者计算了不同阈值、内膜病以及癌症敏感性、特异性的加权均值。
总估计值计算为加权平均数，单一研究发现用样本大小加权。例如，“总加权敏感性”等于“各单一资料敏感性之和乘该资料样本数”再除以“所有资料的样本总数”，即：∑[(敏感性i) (ni)]/(n1+n2+…ni)。癌症的敏感性用癌症病例数加权，内膜病变的敏感性用内膜异常病例总数加权，特异性用正常妇女总数加权。平均加权结果的95%CIs用确率法计算。
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用齐性检验评价不同研究之间的一致性。用各单一发现的CI确定结果的齐性。如果一项研究的95%CI与总加权点估计值无重叠，那么其结果就是不齐的103。不齐的可能起因，例如文献语言不同、HRT使用、患者症状、宫腔是否积液以及检查者的技能等，均通过对总估计值进行分层分析以便确定是否可使齐性改善。
计算各内膜厚度的阳性和阴性似然比。根据EVUS检查前不同内膜病变危险度(1%～50%)，以5 mm为阈值，分别计算检查后的危险度。采取Moses等的方法104，利用所有内膜厚度阈值获得总接受者操作特征曲线(ROC)，综合所有内膜阈值结果。我们分别检验了使用HRT 与未使用HRT者或使用HRT不明者间总ROC曲线的差异。
根据前述标准，我们剔除了许多文献。为了解其对总结果的影响，我们进行了一种敏感性分析。如果可提取有关资料(n=8)，所有剔除的研究均纳入此敏感分析，但是在无症状人群评估EVUS癌症普查作用的研究以及在服用tamoxifen者进行的研究除外。
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结果
共35篇论文(包括14篇非英语文献)、5 892例患者符合本文入选标准(表1)。患者平均61岁。94%的患者有PMVB。内膜癌的发生率为13%，内膜息肉或增生的发生率为40%。在涉及HRT的研究中，目前仍使用HRT者占26%(471/1781)。有16个研究报告了不能耐受EVUS的例数(均数，0；SD,2%)，14个研究报告了EVUS不能做出诊断的例数。
正常内膜的平均厚度为4mm(SD=±1)，息肉为10mm(SD=±3)，增生为14mm(SD=±4)，癌症为20mm(SD=±6)。
敏感性
表1 在绝经后妇女比较EVUS子宫内膜厚度与内膜组织学诊断的研究 作者，年代
, http://www.100md.com
内膜厚度域值(mm)
Abu Hmeidan等，161992§
545(100)
NS
274(50)
86(16)
5
Aleem等,181995
42(33)
0
23(55)
14(33)
, 百拇医药
8
Auslender等,201993
134(100)
0
66(49)
16(12)
3，4，5，6，7，8，10
Botsis等,221992
120(100)
0
22(18)
, http://www.100md.com 8(7)
5，10
Brolmann等,271993§
54(100)
0
32(59)
10(19)
6，8
Cacciatore等,281994
45(100)
20(44)
23(51)
, 百拇医药
4(9)
5
Chan等,301994
67(100)
0
29(43)
17(25)
4，5，6，7
Degenhardt等,361991§
37(100)
NS
37(27)△
, 百拇医药
37(100)
6
Dijkhuizen等,371996
69(100)
0
31(45)
8(12)
6，8，10
Dorum等,381993
100(100)
12(12)
25(25)
, http://www.100md.com
15(15)
5
Goldstein等,441990
28(100)
18(64)
6(21)
1(4)
5
Granberg等,451991
175(100)
0
48(27)
, 百拇医药
18(10)
5
Hanggi等,501995§
89(100)
0
25(28)
21(24)
5
Karlsson等,531993
105(100)
NS
35(33)
, 百拇医药
15(14)
5
Karlsson等,541994
51(100)
NS
35(69)
0(0)
4
Karlsson 等,551995
1129(100)
351(31)
385(34)
, 百拇医药
114(10)
4，5，6，7
Klug和Leitner,571989§
179(100)
11(6)
21(12)
8(4)
5，10
Malinova和 Pehlivanov,611995
118(100)
0
, http://www.100md.com
81(69)
57(48)
5，6，7，8
Mascaretti等,631993§
25(100)
NS
6(24)
3(12)
4
Nasri 和 Coast,641989
90(100)
, 百拇医药 3(3)
25(28)
6(7)
5，6
Nasri等,651991
59(100)
0
22(37)
7(12)
5，6
Osmers等,681990
98(100)
, 百拇医药
0
65(66)
13(13)
6
Osmers等,701992§
233(100)
NS
158(68)
27(12)
6
Pertl等,731996§
150(100)
, 百拇医药
35(23)
67(45)
19(13)
5，10
Schramm等,791995§
195(100)
0
107(55)
29(15)
4
Seelbach-Gobel等,801995§
, 百拇医药 232(100)
NS
100(43)
39(17)
6，8
Smith等,821991
45(100)
12(27)
9(20)
4(9)
6
Taviani等,831995
, 百拇医药
41(100)
NS
16(39)
2(5)
5
Van den Bosch等,871995
126(100)
0
56(44)
6(5)
4
Varner等,881991
, http://www.100md.com
15(100)
9(60)
6(40)
2(13)
4，5，6
Volgger等,891996§
380(44)
NS
174(46)
41(11)
6
Weigel等,901990§
, 百拇医药
101(58)
NS
48(48)
15(15)
3，6，8
Weigel等,911995
200(50)
0
112(56)
37(19)
4，5，6，7
Wolman等,921996
, 百拇医药
54(100)
0
18(33)
4(7)
4，5，6，7
Zannoni等,951994§
761(100)
0
181(24)
56(7)
4
Total
, 百拇医药
5892(94)
2368(40)
759(13)
*NS指未说明
包括癌、不典型增生、复杂性增生和息肉
划分正常和异常的域值
§非英语文献
△该报道共137例，其中37例癌的结果被引用并列于表2中，但未包含在内膜病变中
EVUS检出癌症的敏感性要高于检出息肉或增生(表2)。例如以5mm作为界限，96%的内膜癌患者EVUS表现异常(95%CI，94%～98%)，而内膜病变妇女有EVUS异常者则为92%(95%CI，90%～93%)。是否使用HRT对EVUS检出内膜病变的准确性无明显影响(表3)。以5mm为界限，未使用HRT者可检出91%(95%CI，89%～93%)的内膜病变；使用HRT者可检出95%(95%CI，93%～97%)的内膜病变。
, 百拇医药
特异性
总体上看，EVUS检查内膜病变的特异性高于内膜癌(表2)。在所有内膜厚度阈值，非HRT人群的特异性均要高于HRT者(表3)。如以5mm为界，组织学结果正常的妇女，使用HRT者23%(95%CI，21%～25%)；未使用HRT者仅8%(95%CI，6%～10%)有EVUS异常。
齐性检验
表2 采用不同内膜厚度标准检出内膜病变和内膜癌的敏感性和特异性* 阈值，mm
3
114
, 百拇医药
98(94-100)
121
62(53-71)
31
100(89-100)
204
38(32-45)
4△
1001
91(89- 93)
1756
69(67-71)
, http://www.100md.com
284
96(93- 98)
2422
53(51-55)
5
1306
92(90- 93)
2137
81(79-83)
457
96(94- 98)
2986
, 百拇医药 61(59-63)
6▲
1361
87(85- 89)
1717
82(80-84)
454
95(92- 97)
2661
55(53-57)
7#
691
, 百拇医药
85(82- 88)
1011
90(88-92)
131
95(89- 98)
442
64(59-69)
8**
381
85(81- 88)
369
80(75-84)
, 百拇医药
151
97(92- 99)
530
60(56-64)
100**
207
66(59- 73)
445
88(85-91)
51
90(79- 97)
532
, 百拇医药
79(75-82)
*CI为可信区间包括癌、不典型增生、复杂性增生及息肉划分正常和异常的域值
§有可用资料的病例数
△Karlsson等54的资料仅限于内膜病变
▲内膜病变不包括Dengenhardt等36的资料
#癌症未包括Karlsson等55的资料
**癌症未包括Dijkhuizen等37的资料 表3 采用不同内膜厚度及HRT分组EVUS诊断内膜病变的准确性* 厚度，mm
, 百拇医药
HRT
例数
敏感性
(95%CI)，%
例数
特异性
(95%CI)，%
阳性似然比
阴性似然比
3
否
66
, 百拇医药
98(92-100)
68
71(58-81)
3.4
0.03
是
48
98(89-100)
53
51(37-65)
2.0
0.04
4
, http://www.100md.com
否
569
86(83-89)
968
70(67-73)
2.9
0.20
是
432
97(95-98)
788
68(65-71)
3.0
, http://www.100md.com
0.04
5
否
423
95(93-97)
593
92(90-94)
11.9
0.05
是
883
91(89-93)
1544
, 百拇医药
77(75-79)
4.0
0.12
6
否
456
89(86-92)
397
90(87-93)
8.9
0.12
是
905
, http://www.100md.com
86(84-88)
1320
79(77-81)
4.1
0.18
7
否
306
88(84-91)
267
95(92-97)
17.6
0.13
, http://www.100md.com
是
385
83(79-87)
744
88(85-90)
6.9
0.19
*包括癌、不典型增生、复杂性增生及息肉有可用资料的病例数
敏感性的估计值基本呈齐性。例如在以5mm厚度为界限诊断内膜癌时。对于内膜病变，在全部20个研究中，仅2个是不齐的(图1，A)。与此相反，特异性的估计值则为不齐的。同样以5mm为界限，20篇文献中，7个癌症和8个内膜病变的结果分别为不齐的(图1，B)。 但是用HRT和非HRT对其进行分组(分层检验)后，特异性的齐性可得到改善(图2，A；2，B)。其他分层因素，如文献语种(英文或非英文)、有无症状、检查者的专业、是否宫腔积液(内膜测量)、单层或双层内膜测量、正常的上限采用“<”或“≤”等，均不能使齐性改善。
, 百拇医药
总ROC曲线
所用内膜厚度阈值的变化，可引起敏感性和特异性的相对变化，即前者减低而后者增加；也就是说增加阈值，会漏诊许多病变，但是同时减少了假阳性(表2)。例如，以3mm为界限时，病变检出率为98%，假阳性为38%；改用10mm后则分别为66%和12%。另外，EVUS的准确性在非HRT患者较高(表3)。
总ROC曲线在使用与不使用HRT患者间具有显著差异(P=0.02；图3)；不使用HRT的患者准确性较高。使用HRT与使用HRT情况不明的患者无统计学差异(P=0.36)。
阳性、阴性似然比和患病危险度
由于EVUS的敏感性与是否使用HRT无关，故其排除内膜病变的准确性亦不受HRT的影响。例如，以5mm为界限，使用和不使用HRT患者的阴性似然比分别为0.12和0.05(表3)。因此，EVUS检查前内膜病变可能性为10%但检查正常的女性，患病的危险度为1%(表4)。而特异性则受到HRT的影响，同样以 5mm为界限，使用HRT者的阳性似然比为4.0，不使用HRT者则达11.9(表3)；因此，EVUS检查前内膜病变可能性为10%且检查结果异常的非HRT女性，患病危险度为57%，使用HRT者则仅为31%(表4)。EVUS检查正常或异常人群的患病危险度显示了检查前患病可能性的高低(表4)。
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图1 以5mm为界限EVUS诊断内膜病变的敏感性(A)和特异性(B)。CI为可信区间，垂直线指总估计值
图2 以5mm为界限，EVUS在非HRT(A)和HRT(B)人群诊断内膜病变的特异性。CI指可信区间，垂直线指总估计值
敏感性分析
剔除某些研究报道对本文结果敏感性和特异性并无明显影响。例如以5mm为界限，包括这些研究时，诊断癌症的敏感性和特异性分别为96%(n=457)和61%(n=2986)，除外这些资料后分别为95%(n=75)和59%(n=719)。有一项研究约25%的病例收入了本研究55，然而即使将这些材料去除，结果变化亦很小，内膜病变和内膜癌的敏感性分别由92%和96%减至88%和95%。
, 百拇医药
评论
我们发现EVUS是一种敏感的检查内膜病变的方法。以5mm为界限，检出内膜病变和内膜癌的敏感性分别为92%和96%，这些结果不受HRT使用情况的影响。EVUS是一种很好的非侵袭性的PMVB患者内膜活检术前筛选病人的方法。然而，因其特异性较低，所以超声并不是一种非常准确的诊断内膜病变的方法。因此，对EVUS异常的PMVB患者需进一步做内膜活检。
与所有诊断方法相同，EVUS亦会漏诊一些内膜癌或其他内膜病变，其假阴性率为8%。然而，诊所最常用之内膜活检的假阴性率亦为5%～15%4-7, 105-107，侵袭性扩刮宫术则为2%～6%106, 108-111。EVUS优于内膜活检是不难理解的，因为前者能够详细观察内膜，而后者只是盲目取材7, 105, 106, 109-111。本文结果表明，两者的敏感性至少是相似的。
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图3 HRT患者 与非HRT患者的总ROC曲线
与内膜活检相比，EVUS有很多优点。首先，它较少侵袭性，患者耐受良好，一般无疼痛、无并发症，而且其诊断率较高。其次，许多患者由于子宫入口小、疼痛以及难以忍受操作导致的子宫颈狭窄，需改做侵袭性的扩刮宫术以便确诊。再则，PMVB患者常常因为取材不够或反复出血而需多次活检40。EVUS阴性时则可避免不必要的重复活检。另外，无论组织学诊断是否有内膜萎缩，EVUS均有利于持续性PMVB的诊断。薄层的内膜为内膜萎缩，增厚的内膜则提示取材不当，并可能遗漏病变13, 14。最后，EVUS的费用亦较低12。
EVUS的局限性体现在两个方面。首先它不能对内膜增生、内膜良性病变和内膜癌进行鉴别，它们均表现为内膜增厚。第二，由于绝经后HRT能引起内膜增生，故其在HRT使用者的特异性较低；不同的雌激素和孕激素给药方案可使研究报道的特异性有所不同；另外，HRT比率的不同也可能影响其特异性。如果所有患者均使用HRT，特异性肯定要低于我们的结果。
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本文报告EVUS不能诊断比例的研究不足半数。主要发生在内膜显示不全或不能显示的浸润性癌时。这种情况需进一步做扩刮宫术、子宫切除术、宫腔注水超声检查或磁共振成像。
阳性似然比和阴性似然比可用于检查后患病可能性的估计，前者用于结果阳性患者患病可能性的计算，而后者则用于阴性患者患病可能性的计算。例如以5mm为界限，无论是否接受HRT，阴性似然比均为0.1。因此，EVUS结果阴性意味着与检查前相比患癌的可能性减少了90%。例如1例使用HRT的PMVB患者发生癌症危险度为1%，如果EVUS结果阴性，癌症的危险度将减至0.1%。同样，1例非HRT的PMVB患者发生癌症的危险度为10%，如果EVUS结果阴性，那么癌症危险度将减至1%。
表4 采用5mm阈值，根据是否使用HRT确定之EVUS检查前后的内膜病变危险度* HRT
检查前，%
, 百拇医药
否
1
0.1
11
是
0.1
4
否
5
0.3
39
是
0.6
17
, 百拇医药
否
10
0.6
57
是
1.3
31
否
20
1.3
75
是
2.9
50
, 百拇医药
否
50
5.1
92
是
11.0
80
*包括癌、非典型增生、复杂性增生和息肉 齐性检验对于判断不同资料能否综合是必需的。我们发现EVUS不但敏感性较高，而且不受HRT的影响，各资料具有一致性(齐性)。不齐主要来自一个材料79，它是引起4mm阈值敏感性偏低的原因。如果去除此资料，内膜病变的敏感性将从92%增加到94%。另一个材料四分之一的病例被收入了本文55，除去这些病例对结果并无明显影响。
, http://www.100md.com 本文去除了服用tamoxifen的病例，因为此药物能使内膜明显增厚并使内膜病变的危险度升高41, 112。鉴于内膜癌的发病率较低，多数患者伴有PMVB，而且无症状人群假阳性大于真阳性，我们亦去除了用EVUS在无症状人群进行内膜癌普查的研究96。 尽管我们采纳了2个未发表的资料，但仍有可能遗漏其他未经发表的材料，这种情况有可能使本文的准确性降低。然而，本文不可能遗漏大的系列研究，小型研究对本文结果并无明显影响。
总之，EVUS检查显示内膜厚度≤5mm时，对于大多数PMVB患者而言，可排除内膜病变。HRT 对此结果并无明显影响。EVUS的敏感性与内膜活检者相似，因此在内膜活检难以进行，取材不成功或不能确诊时，可以首选EVUS。
朱强 廖盛日 译 徐光炜 校
JAMA 1998;280:1510～1517
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990406 Endovaginal Ultrasound to Exclude Endometrial Cancer
and Other Endometrial Abnormalities
背景——绝经后阴道出血(postmenopausal vaginal bleeding,PMVB)临床较为常见。阴道内超声(endovaginal ultrasound，EVUS)作为一种非侵袭性诊断方法，可能有助于子宫内膜(简称内膜)活检术前的病例筛选。
目的——评价EVUS在PMVB妇女检出内膜病变的准确性，以及激素替代疗法 (Hormone replacement therapy，HRT)对其的影响。
, 百拇医药
资料来源——通过MEDLINE和手工检索，查阅1966年1月至1996年11月有关的英语和非英语文献。
资料选择——从 85篇文献中，选出35篇前瞻性的资料。患者均于获得组织学诊断前用EVUS测量了子宫内膜厚度，共包括5 892例妇女。
分析方法——文献的复习、筛选和摘录由两位作者独立完成，出入之处经协商取得一致。
资料综合——采用不同内膜厚度阈值(3～10mm)，分别计算其敏感性和特异性的总加权平均数。以5mm为界限(即>5mm为内膜异常增厚)，癌症妇女96%(95%可信区间[CI]，94%～98%)有异常EVUS，内膜疾病(癌、息肉或非典型增生)妇女92%(95%CI，90%～93%)有异常EVUS。HRT对其结果无影响。然而，EVUS异常但组织学检查正常妇女的数量则因HRT的使用而异。未使用HRT者，593例(8%)组织学检查正常但EVUS结果异常(特异性为92%，95%CI，90%～94%)，而1 544例使用HRT者则有23%(特异性，77%；95%CI，75%～79%)EVUS异常。EVUS异常的PMVB妇女，在检查前患内膜癌的概率为10%，其中EVUS正常者患内膜癌的概率为1%。
, 百拇医药
结论——EVUS对于发现内膜癌和其他内膜病变具有较高的敏感性，能可靠检出无内膜病变的PMVB妇女，从而避免不必要的内膜活检。
在美国女性恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率位居第四，每年新发现的病例数达36 000例，死亡人数达6 300例1。子宫内膜癌多见于绝经后妇女，通常临床表现为PMVB，一般经内膜活检或扩刮宫术确诊。根据年龄及其危险因素的不同，PMVB患者检出内膜癌的比例为5%～60%不等2-5。在诊所内膜活检可导致患者不适4,6,7,而且有2%～28%的病例难以获得确诊4-6,8-12，特别是内膜息肉常易发生误诊13,14。
最近10年来，EVUS已在PMVB患者得到普遍应用，其主要目的是排除内膜病变，避免不必要的内膜活检。由于该法将超声探头直接置于阴道腔内，故可仔细观察内膜。正常的内膜一般呈薄层状，而癌症、增生或息肉则可使内膜增厚。
, http://www.100md.com
有关EVUS诊断内膜恶性肿瘤的文献很多3，11，13-96。然而，虽然研究认为内膜厚度小于3mm即可排除癌症，但是临床亦有不引起内膜增厚之内膜癌的报道17，38，79。有关EVUS的研究大多较小，而且收集的内膜癌患者有限。此外，判断内膜异常的标准也不相同；许多研究未根据是否接受HRT分组。为明确EVUS检查PMVB妇女内膜病变的准确性，我们根据HRT使用情况，采用汇总分析技术，对EVUS的作用进行了分析。本工作的目的是探讨EVUS排除内膜病变、避免进一步检查的可行性。
方法
资料来源
通过MEDLINE数据库及手工检索，收集1966年1月至1996年11月发表的有关文献。所用主题词
包括内膜、内膜癌、超声、阴道内超声、经阴道超声、阴道出血、扩刮宫术以及内膜活检术。所有综述、信函、病例报告以及述评均予除外。本文最终选出85篇有关EVUS和内膜活检的论文，大部分为英语文献，另外有德语文献12篇、意大利语5篇、法语3篇、中文和荷兰语各1篇。
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资料选择
文献的选择和审查由两位作者分别独立完成。舍取的主要依据是资料的前瞻性，患者须于获得内膜组织(经内膜活检或扩刮宫术或子宫切除术)前进行EVUS评估。回顾性研究、有选择的组织标本研究、未按绝经前后分组的研究、取得组织标本后再测量的内膜厚度的研究均予除外。此外，在无症状(无PMVB)妇女、服用 Tamoxifen妇女、已知患内膜癌妇女进行的研究以及未报告内膜厚度测量值难以提取原始资料的研究亦予除外。有18篇资料不全，经信函联系，结果5篇资料得到补充。有两位作者提供了未发表的材料20, 61。重复发表的研究，取用最近发表资料。
资料整理
内膜厚度指内膜前后两层的距离，如果仅为单层测量值，则以双倍计算。根据最终诊断分为三类：内膜癌、内膜良性病变(非典型增生、复杂性增生或息肉)、正常(萎缩和正常)；内膜病变包括前两者，宫颈癌和宫颈息肉均被除外。两位作者分别根据报道之内膜厚度阈值(3、4、5、6、7、8、9及10mm)记录各种诊断之真阳性、假阳性、真阴性、假阴性病例数，并计算内膜萎缩、增生、息肉及癌的内膜平均厚度。同时记录各文献的平均年龄、HRT例数、PMVB例数、超声探头频率、是否包含宫腔内积液患者。正常与异常的界限用“<”或“≤”划分。记录难以耐受检查以及EVUS不能做出诊断的例数。两位作者评价不相同时，通过协商达成一致。
, 百拇医药
资料综合
每篇文献，均按上述EVUS内膜厚度阈值(3～10mm)分别计算其敏感性、特异性以及95%CI。在HRT情况不明时，则将其纳入服用激素组，因为我们推测其中有些人可能正在接受HRT。在所收入的文献中，使用HRT者所占比例3%～60%不等。
研究使用3～10mm内膜厚度阈值确定异常EVUS结果。在综合不同研究结果前，先检查各厚度阈值的敏感性和特异性能否互换102。结果发现所有的敏感性和特异性均无相关；因此，作者计算了不同阈值、内膜病以及癌症敏感性、特异性的加权均值。
总估计值计算为加权平均数，单一研究发现用样本大小加权。例如，“总加权敏感性”等于“各单一资料敏感性之和乘该资料样本数”再除以“所有资料的样本总数”，即：∑[(敏感性i) (ni)]/(n1+n2+…ni)。癌症的敏感性用癌症病例数加权，内膜病变的敏感性用内膜异常病例总数加权，特异性用正常妇女总数加权。平均加权结果的95%CIs用确率法计算。
, http://www.100md.com
用齐性检验评价不同研究之间的一致性。用各单一发现的CI确定结果的齐性。如果一项研究的95%CI与总加权点估计值无重叠，那么其结果就是不齐的103。不齐的可能起因，例如文献语言不同、HRT使用、患者症状、宫腔是否积液以及检查者的技能等，均通过对总估计值进行分层分析以便确定是否可使齐性改善。
计算各内膜厚度的阳性和阴性似然比。根据EVUS检查前不同内膜病变危险度(1%～50%)，以5 mm为阈值，分别计算检查后的危险度。采取Moses等的方法104，利用所有内膜厚度阈值获得总接受者操作特征曲线(ROC)，综合所有内膜阈值结果。我们分别检验了使用HRT 与未使用HRT者或使用HRT不明者间总ROC曲线的差异。
根据前述标准，我们剔除了许多文献。为了解其对总结果的影响，我们进行了一种敏感性分析。如果可提取有关资料(n=8)，所有剔除的研究均纳入此敏感分析，但是在无症状人群评估EVUS癌症普查作用的研究以及在服用tamoxifen者进行的研究除外。
, http://www.100md.com
结果
共35篇论文(包括14篇非英语文献)、5 892例患者符合本文入选标准(表1)。患者平均61岁。94%的患者有PMVB。内膜癌的发生率为13%，内膜息肉或增生的发生率为40%。在涉及HRT的研究中，目前仍使用HRT者占26%(471/1781)。有16个研究报告了不能耐受EVUS的例数(均数，0；SD,2%)，14个研究报告了EVUS不能做出诊断的例数。
正常内膜的平均厚度为4mm(SD=±1)，息肉为10mm(SD=±3)，增生为14mm(SD=±4)，癌症为20mm(SD=±6)。
敏感性
表1 在绝经后妇女比较EVUS子宫内膜厚度与内膜组织学诊断的研究 作者，年代
, http://www.100md.com
内膜厚度域值(mm)
Abu Hmeidan等，161992§
545(100)
NS
274(50)
86(16)
5
Aleem等,181995
42(33)
0
23(55)
14(33)
, 百拇医药
8
Auslender等,201993
134(100)
0
66(49)
16(12)
3，4，5，6，7，8，10
Botsis等,221992
120(100)
0
22(18)
, http://www.100md.com 8(7)
5，10
Brolmann等,271993§
54(100)
0
32(59)
10(19)
6，8
Cacciatore等,281994
45(100)
20(44)
23(51)
, 百拇医药
4(9)
5
Chan等,301994
67(100)
0
29(43)
17(25)
4，5，6，7
Degenhardt等,361991§
37(100)
NS
37(27)△
, 百拇医药
37(100)
6
Dijkhuizen等,371996
69(100)
0
31(45)
8(12)
6，8，10
Dorum等,381993
100(100)
12(12)
25(25)
, http://www.100md.com
15(15)
5
Goldstein等,441990
28(100)
18(64)
6(21)
1(4)
5
Granberg等,451991
175(100)
0
48(27)
, 百拇医药
18(10)
5
Hanggi等,501995§
89(100)
0
25(28)
21(24)
5
Karlsson等,531993
105(100)
NS
35(33)
, 百拇医药
15(14)
5
Karlsson等,541994
51(100)
NS
35(69)
0(0)
4
Karlsson 等,551995
1129(100)
351(31)
385(34)
, 百拇医药
114(10)
4，5，6，7
Klug和Leitner,571989§
179(100)
11(6)
21(12)
8(4)
5，10
Malinova和 Pehlivanov,611995
118(100)
0
, http://www.100md.com
81(69)
57(48)
5，6，7，8
Mascaretti等,631993§
25(100)
NS
6(24)
3(12)
4
Nasri 和 Coast,641989
90(100)
, 百拇医药 3(3)
25(28)
6(7)
5，6
Nasri等,651991
59(100)
0
22(37)
7(12)
5，6
Osmers等,681990
98(100)
, 百拇医药
0
65(66)
13(13)
6
Osmers等,701992§
233(100)
NS
158(68)
27(12)
6
Pertl等,731996§
150(100)
, 百拇医药
35(23)
67(45)
19(13)
5，10
Schramm等,791995§
195(100)
0
107(55)
29(15)
4
Seelbach-Gobel等,801995§
, 百拇医药 232(100)
NS
100(43)
39(17)
6，8
Smith等,821991
45(100)
12(27)
9(20)
4(9)
6
Taviani等,831995
, 百拇医药
41(100)
NS
16(39)
2(5)
5
Van den Bosch等,871995
126(100)
0
56(44)
6(5)
4
Varner等,881991
, http://www.100md.com
15(100)
9(60)
6(40)
2(13)
4，5，6
Volgger等,891996§
380(44)
NS
174(46)
41(11)
6
Weigel等,901990§
, 百拇医药
101(58)
NS
48(48)
15(15)
3，6，8
Weigel等,911995
200(50)
0
112(56)
37(19)
4，5，6，7
Wolman等,921996
, 百拇医药
54(100)
0
18(33)
4(7)
4，5，6，7
Zannoni等,951994§
761(100)
0
181(24)
56(7)
4
Total
, 百拇医药
5892(94)
2368(40)
759(13)
*NS指未说明
包括癌、不典型增生、复杂性增生和息肉划分正常和异常的域值§非英语文献
△该报道共137例，其中37例癌的结果被引用并列于表2中，但未包含在内膜病变中
EVUS检出癌症的敏感性要高于检出息肉或增生(表2)。例如以5mm作为界限，96%的内膜癌患者EVUS表现异常(95%CI，94%～98%)，而内膜病变妇女有EVUS异常者则为92%(95%CI，90%～93%)。是否使用HRT对EVUS检出内膜病变的准确性无明显影响(表3)。以5mm为界限，未使用HRT者可检出91%(95%CI，89%～93%)的内膜病变；使用HRT者可检出95%(95%CI，93%～97%)的内膜病变。
, 百拇医药
特异性
总体上看，EVUS检查内膜病变的特异性高于内膜癌(表2)。在所有内膜厚度阈值，非HRT人群的特异性均要高于HRT者(表3)。如以5mm为界，组织学结果正常的妇女，使用HRT者23%(95%CI，21%～25%)；未使用HRT者仅8%(95%CI，6%～10%)有EVUS异常。
齐性检验
表2 采用不同内膜厚度标准检出内膜病变和内膜癌的敏感性和特异性* 阈值，mm
3
114
, 百拇医药
98(94-100)
121
62(53-71)
31
100(89-100)
204
38(32-45)
4△
1001
91(89- 93)
1756
69(67-71)
, http://www.100md.com
284
96(93- 98)
2422
53(51-55)
5
1306
92(90- 93)
2137
81(79-83)
457
96(94- 98)
2986
, 百拇医药 61(59-63)
6▲
1361
87(85- 89)
1717
82(80-84)
454
95(92- 97)
2661
55(53-57)
7#
691
, 百拇医药
85(82- 88)
1011
90(88-92)
131
95(89- 98)
442
64(59-69)
8**
381
85(81- 88)
369
80(75-84)
, 百拇医药
151
97(92- 99)
530
60(56-64)
100**
207
66(59- 73)
445
88(85-91)
51
90(79- 97)
532
, 百拇医药
79(75-82)
*CI为可信区间
包括癌、不典型增生、复杂性增生及息肉划分正常和异常的域值§有可用资料的病例数
△Karlsson等54的资料仅限于内膜病变
▲内膜病变不包括Dengenhardt等36的资料
#癌症未包括Karlsson等55的资料
**癌症未包括Dijkhuizen等37的资料 表3 采用不同内膜厚度及HRT分组EVUS诊断内膜病变的准确性* 厚度，mm
, 百拇医药
HRT
例数
敏感性
(95%CI)，%
例数
特异性
(95%CI)，%
阳性似然比
阴性似然比
3
否
66
, 百拇医药
98(92-100)
68
71(58-81)
3.4
0.03
是
48
98(89-100)
53
51(37-65)
2.0
0.04
4
, http://www.100md.com
否
569
86(83-89)
968
70(67-73)
2.9
0.20
是
432
97(95-98)
788
68(65-71)
3.0
, http://www.100md.com
0.04
5
否
423
95(93-97)
593
92(90-94)
11.9
0.05
是
883
91(89-93)
1544
, 百拇医药
77(75-79)
4.0
0.12
6
否
456
89(86-92)
397
90(87-93)
8.9
0.12
是
905
, http://www.100md.com
86(84-88)
1320
79(77-81)
4.1
0.18
7
否
306
88(84-91)
267
95(92-97)
17.6
0.13
, http://www.100md.com
是
385
83(79-87)
744
88(85-90)
6.9
0.19
*包括癌、不典型增生、复杂性增生及息肉
有可用资料的病例数敏感性的估计值基本呈齐性。例如在以5mm厚度为界限诊断内膜癌时。对于内膜病变，在全部20个研究中，仅2个是不齐的(图1，A)。与此相反，特异性的估计值则为不齐的。同样以5mm为界限，20篇文献中，7个癌症和8个内膜病变的结果分别为不齐的(图1，B)。 但是用HRT和非HRT对其进行分组(分层检验)后，特异性的齐性可得到改善(图2，A；2，B)。其他分层因素，如文献语种(英文或非英文)、有无症状、检查者的专业、是否宫腔积液(内膜测量)、单层或双层内膜测量、正常的上限采用“<”或“≤”等，均不能使齐性改善。
, 百拇医药
总ROC曲线
所用内膜厚度阈值的变化，可引起敏感性和特异性的相对变化，即前者减低而后者增加；也就是说增加阈值，会漏诊许多病变，但是同时减少了假阳性(表2)。例如，以3mm为界限时，病变检出率为98%，假阳性为38%；改用10mm后则分别为66%和12%。另外，EVUS的准确性在非HRT患者较高(表3)。
总ROC曲线在使用与不使用HRT患者间具有显著差异(P=0.02；图3)；不使用HRT的患者准确性较高。使用HRT与使用HRT情况不明的患者无统计学差异(P=0.36)。
阳性、阴性似然比和患病危险度
由于EVUS的敏感性与是否使用HRT无关，故其排除内膜病变的准确性亦不受HRT的影响。例如，以5mm为界限，使用和不使用HRT患者的阴性似然比分别为0.12和0.05(表3)。因此，EVUS检查前内膜病变可能性为10%但检查正常的女性，患病的危险度为1%(表4)。而特异性则受到HRT的影响，同样以 5mm为界限，使用HRT者的阳性似然比为4.0，不使用HRT者则达11.9(表3)；因此，EVUS检查前内膜病变可能性为10%且检查结果异常的非HRT女性，患病危险度为57%，使用HRT者则仅为31%(表4)。EVUS检查正常或异常人群的患病危险度显示了检查前患病可能性的高低(表4)。
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图1 以5mm为界限EVUS诊断内膜病变的敏感性(A)和特异性(B)。CI为可信区间，垂直线指总估计值
图2 以5mm为界限，EVUS在非HRT(A)和HRT(B)人群诊断内膜病变的特异性。CI指可信区间，垂直线指总估计值
敏感性分析
剔除某些研究报道对本文结果敏感性和特异性并无明显影响。例如以5mm为界限，包括这些研究时，诊断癌症的敏感性和特异性分别为96%(n=457)和61%(n=2986)，除外这些资料后分别为95%(n=75)和59%(n=719)。有一项研究约25%的病例收入了本研究55，然而即使将这些材料去除，结果变化亦很小，内膜病变和内膜癌的敏感性分别由92%和96%减至88%和95%。
, 百拇医药
评论
我们发现EVUS是一种敏感的检查内膜病变的方法。以5mm为界限，检出内膜病变和内膜癌的敏感性分别为92%和96%，这些结果不受HRT使用情况的影响。EVUS是一种很好的非侵袭性的PMVB患者内膜活检术前筛选病人的方法。然而，因其特异性较低，所以超声并不是一种非常准确的诊断内膜病变的方法。因此，对EVUS异常的PMVB患者需进一步做内膜活检。
与所有诊断方法相同，EVUS亦会漏诊一些内膜癌或其他内膜病变，其假阴性率为8%。然而，诊所最常用之内膜活检的假阴性率亦为5%～15%4-7, 105-107，侵袭性扩刮宫术则为2%～6%106, 108-111。EVUS优于内膜活检是不难理解的，因为前者能够详细观察内膜，而后者只是盲目取材7, 105, 106, 109-111。本文结果表明，两者的敏感性至少是相似的。
, 百拇医药
图3 HRT患者 与非HRT患者的总ROC曲线
与内膜活检相比，EVUS有很多优点。首先，它较少侵袭性，患者耐受良好，一般无疼痛、无并发症，而且其诊断率较高。其次，许多患者由于子宫入口小、疼痛以及难以忍受操作导致的子宫颈狭窄，需改做侵袭性的扩刮宫术以便确诊。再则，PMVB患者常常因为取材不够或反复出血而需多次活检40。EVUS阴性时则可避免不必要的重复活检。另外，无论组织学诊断是否有内膜萎缩，EVUS均有利于持续性PMVB的诊断。薄层的内膜为内膜萎缩，增厚的内膜则提示取材不当，并可能遗漏病变13, 14。最后，EVUS的费用亦较低12。
EVUS的局限性体现在两个方面。首先它不能对内膜增生、内膜良性病变和内膜癌进行鉴别，它们均表现为内膜增厚。第二，由于绝经后HRT能引起内膜增生，故其在HRT使用者的特异性较低；不同的雌激素和孕激素给药方案可使研究报道的特异性有所不同；另外，HRT比率的不同也可能影响其特异性。如果所有患者均使用HRT，特异性肯定要低于我们的结果。
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本文报告EVUS不能诊断比例的研究不足半数。主要发生在内膜显示不全或不能显示的浸润性癌时。这种情况需进一步做扩刮宫术、子宫切除术、宫腔注水超声检查或磁共振成像。
阳性似然比和阴性似然比可用于检查后患病可能性的估计，前者用于结果阳性患者患病可能性的计算，而后者则用于阴性患者患病可能性的计算。例如以5mm为界限，无论是否接受HRT，阴性似然比均为0.1。因此，EVUS结果阴性意味着与检查前相比患癌的可能性减少了90%。例如1例使用HRT的PMVB患者发生癌症危险度为1%，如果EVUS结果阴性，癌症的危险度将减至0.1%。同样，1例非HRT的PMVB患者发生癌症的危险度为10%，如果EVUS结果阴性，那么癌症危险度将减至1%。
表4 采用5mm阈值，根据是否使用HRT确定之EVUS检查前后的内膜病变危险度* HRT
检查前，%
, 百拇医药
否
1
0.1
11
是
0.1
4
否
5
0.3
39
是
0.6
17
, 百拇医药
否
10
0.6
57
是
1.3
31
否
20
1.3
75
是
2.9
50
, 百拇医药
否
50
5.1
92
是
11.0
80
*包括癌、非典型增生、复杂性增生和息肉 齐性检验对于判断不同资料能否综合是必需的。我们发现EVUS不但敏感性较高，而且不受HRT的影响，各资料具有一致性(齐性)。不齐主要来自一个材料79，它是引起4mm阈值敏感性偏低的原因。如果去除此资料，内膜病变的敏感性将从92%增加到94%。另一个材料四分之一的病例被收入了本文55，除去这些病例对结果并无明显影响。
, http://www.100md.com 本文去除了服用tamoxifen的病例，因为此药物能使内膜明显增厚并使内膜病变的危险度升高41, 112。鉴于内膜癌的发病率较低，多数患者伴有PMVB，而且无症状人群假阳性大于真阳性，我们亦去除了用EVUS在无症状人群进行内膜癌普查的研究96。 尽管我们采纳了2个未发表的资料，但仍有可能遗漏其他未经发表的材料，这种情况有可能使本文的准确性降低。然而，本文不可能遗漏大的系列研究，小型研究对本文结果并无明显影响。
总之，EVUS检查显示内膜厚度≤5mm时，对于大多数PMVB患者而言，可排除内膜病变。HRT 对此结果并无明显影响。EVUS的敏感性与内膜活检者相似，因此在内膜活检难以进行，取材不成功或不能确诊时，可以首选EVUS。
朱强 廖盛日 译 徐光炜 校
JAMA 1998;280:1510～1517
(参考文献从略), 百拇医药