抗生素与随后发生首次急性心肌梗死的危险性
作者：Christoph R. Meier,PhD,MSc; Laura E. Derby,DSc; Susan S. Jick, DSc;Catherine Vasilakis, MPH; Hershel Jick,MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990401 Antibiotics and Risk of Subsequent First-time Acute
Myocardial Infarction
背景 —— 越来越多的证据支持某些细菌感染与急性心肌梗死危险性增加相关的假设。如果两者确有因果关系，那么使用抗生素的患者(不管其指征如何)发生急性心肌梗死的危险性应较不使用者降低。
, http://www.100md.com
目的——确定既往使用抗生素是否可降低发生首次急性心肌梗死的危险性。
设计 —— 在有关人群进行病例-对照分析。
资料来源 —— 包括350个基层医疗机构的英国基层医疗研究资料库。
病例 ——1992年至1997年3 315例年龄≤75岁的首次急性心肌梗死患者以及13139 例 年龄、性别、就医情况和入选时间匹配的对照者。
主要观察指标——发生或未发生急性心肌梗死患者抗生素应用情况。
结果 ——发生急性心肌梗死者应用四环素(校正优势比[OR]0.70；95%可信区间[CI]0.55～0.90)或喹诺酮类药物(校正OR为0.45；95%CI为0.21～0.95)明显减少。但是大内环酯类(主要是红霉素)、磺胺类、青霉素或头孢类药物则无明显作用。
, 百拇医药
结论 ——大规模病例-对照分析进一步提供了对四环素或喹诺酮类药物敏感的细菌与急性心肌梗死危险性相关的间接证据。这些初步结果将刺激人们进一步探讨感染对急性心肌梗死发病的作用。
观察性研究1-6和随机临床试验7，8提示，某些细菌感染可能对冠心病以及急性心肌梗死的发生具有一定作用。特别是肺衣原体、幽门螺杆菌及牙周病细菌感染9可增加急性心肌梗死和血栓性卒中的危险性10。
这些感染(尤其是肺衣原体)发生率较高，而且由于其通常无症状或症状很轻11-13，因此常常未予诊断或治疗。如果细菌感染与急性心肌梗死确实存在因果关系，那么这种未被治疗的慢性感染就可能对缺血性心脏病的危险性具有极其重要的影响。假设某些细菌在急性心肌梗死发病中具一定作用，那么使用有关抗生素(不管其指证如何)的患者发生急性心肌梗死的危险性应较未接受抗生素治疗的患者为低。
, http://www.100md.com
本病例-对照分析的目的是揭示既往使用四环素、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、青霉素以及头孢类抗生素对首次急性心肌梗死危险性的作用。
方法
研究资料来自英国350余家基层医疗机构。电子计算机病史包括患者的一般情况、症状、诊断、转院情况、住院、用药(包括给药途径、每日用量和次数)以及其他信息(例如身高、体重和吸烟情况)。所有资料均由普通内科医生作逐日记录(而非根据以往病史卡记录情况)。如需要，可进一步复习出院病史和转院信复印件。该大规模资料库被称为GPRD(the General Practice Research Database)，包括大约3百万例英国人。该系统已被广泛确认14，15且其他研究对其已有详细描述16，17。该系统是许多论著的资料来源。
病例选择及确定
检出所有于1992年1月1日至1997年10月31日首次确诊的急性心肌梗死病例(电子计算机记录的国际疾病分类法，第8版)。研究规定确诊时的年龄应≤75岁且无增加急性心肌梗死的临床情况；因此，有缺血性心脏病病史、不能解释的胸痛、心律失常、心力衰竭、卒中、间歇性跛行、静脉血栓性栓塞、慢性肾脏疾病、高血压、血脂异常、糖尿病、结缔组织病或囊性纤维化的患者均被剔除。入选前患者需于资料库登记至少3年。复习计算机记录确定病例时，将抗生素应用的资料隐藏起来。随机抽取40例和以往3个研究中的400例患者18-20，采用下述出院诊断标准，证实计算机记录诊断(AMI)的准确性。患者出院病史至少应存在下列诊断标准中的两项：特征性心性疼痛、特征性心电图、特征性心肌酶变化、冠状动脉造影示新近冠状动脉阻塞、溶栓治疗。结果显示计算机记录的急性心肌梗死诊断准确性很高(>90%)。因此，我们决定将经计算机记录病史证实的病例纳入本研究。
, 百拇医药
对照组
每例患者均随机选择4例对照者，其年龄(同年生)、性别、普通内科治疗和入选时间(相同的日期)与患者匹配。对照组剔除标准与病例组(例如促发心肌梗死的循环或代谢性疾病)相同。
抗生素治疗
确定入选前3年内抗生素的使用情况，并据此将研究对象作下列排除分类：(1)未应用抗生素；(2)仅用四环素；(3)仅用大环内酯类；(4)仅用磺胺类；(5)仅用喹诺酮类；(6)仅用青霉素；(7)仅用头孢类；或(8)联合应用抗生素。
根据抗生素应用次数(1次和≥2次)，对抗生素应用情况进一步分类。应用四环素、大环内酯类、喹诺酮类或磺胺类者，测定每日剂量。每日用量不超过四环素/氧四环素250mg、强力霉素100mg、米诺环素100mg、红霉素250mg、克红霉素250mg、阿齐霉素250mg、环丙沙星250mg、氧氟沙星200mg、诺氟沙星400mg、复方磺胺嘧啶480mg或甲氧苄啶200mg时，视为常规剂量应用者。超过该剂量则视为大剂量应用者。
, 百拇医药
根据计算机病史进一步了解抗生素的应用指征(如有记录的话)。如某种抗生素应用1次以上，则记录最后一次的应用指征。
统计分析
应用SAS软件包(6.12版本)作配对分析，优势比(ORs)用95%可信区间(CI)表示。P值为双尾。
结果
病例组3 315例(74%为男性)，匹配对照组13 139例相(表1)。发生首次心肌梗死的相对危险性与以往应用抗生素的关系详见表2。
表1 病例组和对照组的特征与发生AMI危险性的关系 特征
病例组、例数(%)
(n=3315)
, http://www.100md.com
对照组、例数(%)
(n=13139)
优势比
(95%CI)
年龄，岁
<40
91(2.8)
367(2.8)
…
40-49
417(12.6)
1656(12.6)
, http://www.100md.com
50-59
830(25.0)
3314(25.2)
60-69
1227(37.0)
4832(36.8)
70-75
750(22.6)
2970(22.6)
性别
男性
2452(74)
, http://www.100md.com
9715(74)
…
女性
863(26)
3424(26)
死于急性心肌梗死
467(14.1)……
吸烟情况
非吸烟者
1079(32.6)
6204(47.2)
1.0(参照)
, http://www.100md.com
目前仍吸烟
1100(33.2)
2574(19.6)
2.6(2.3-2.8)
以往吸烟
376(11.3)
1353(10.3)
1.6(1.4-1.9)
不清楚
760(22.9)
, http://www.100md.com
3008(22.9)
1.5(1.3-1.6)
体重指数，kg/m2
<25
885(26.7)
4240(32.3)
1.0(参照)
25-29.9
1100(33.2)
, 百拇医药
4004(30.5)
1.3(1.2-1.5)
≥30
387(11.7)
1208(9.2)
1.5(1.4-1.8)
不详
943(28.4)
3687(28.0)
1.2(1.1-1.4)
, 百拇医药
* AMI为急性心肌梗死
尸检发现(患者在到达医院前死亡)
P<0.001
入选前3年内应用1次以上四环素者发生首次急性心肌梗死的危险性明显低于不用该药者，校正吸烟、体重指数(体重[kg]/身高[m2])后，OR为0.70(95%CI为0.55～0.90)。以往应用喹诺酮类药物者急性心肌梗死的危险性亦减低(校正OR为0.45；95%CI为0.21～0.95)。与此相反，以往应用大环内酯类(校正OR为0.93)、磺胺类(OR为1.01)、青霉素(OR为0.94)或头孢类(OR为0.90)者，病例组与对照组无显著差异。
不同年龄组结果相同。与不用抗生素者比较，以往应用四环素的男性和女性发生心肌梗死的OR分别为0.66(95% CI为0.50～0.87)和0.89(95% CI为0.52～1.50)。目前吸烟或以往吸烟(与非吸烟者比较)、体重指数至少30kg/m2(与<25kg/m2者比较)均为发生急性心肌梗死的独立危险因素，但是对抗生素应用与急性心肌梗死的关系并无影响。目前接受阿斯匹林治疗(OR为0.54；95%CI为0.32～0.89)、长期雌激素替代疗法(≥10次)(OR为0.64；95%CI为0.44～0.94)以及入选前10天内存在急性呼吸道感染(OR为3.8；95%CI为2.8～5.3)者，急性心肌梗死的危险性或高或低。在多因素回归分析中校正这些因素，结果并无变化。此外，校正哮喘诊断或就诊次数(1～4次，5～19次，或≥20次)，对抗生素治疗与急性心肌梗死危险性的关系亦无明显影响。
, http://www.100md.com
表2 发生首次急性心肌梗死的优势比与梗死前3年内应用抗生素的关系 抗生素组
病例组,例数
(n=3315)
对照组,例数
(n=13139)
优势比
(95%CI)*
P值
未应用抗生素
1403
5318
1.0(参照)…
, 百拇医药
单纯四环素
82
452
0.70(0.55-0.90)
<0.01
单纯大内环酯类
83
345
0.93(0.73-1.20)
0.59
单纯磺胺类
90
, 百拇医药 343
1.01(0.79-1.29)
0.96
单纯喹诺酮类
8
62
0.45(0.21-0.95)
0.04
单纯青霉素
773
3094
0.94(0.85-1.04)
, 百拇医药 0.20
单纯头孢类
62
253
0.90(0.67-1.22)
0.50
联合应用
814
3272
0.91(0.82-1.01)
0.06
*资料已校正体重指数和吸烟 与不用抗生素治疗者比较，应用常规剂量或大剂量四环素时，校正的相对危险性分别为0.71(95%CI为0.55～0.91)和0.67(95%CI为0.30～1.53)。由于喹诺酮类治疗均应用常规剂量，因此不能根据剂量作进一步分析。应用常规或大剂量大内环酯类(OR分别为 0.97和0.85)或磺胺类(OR分别为1.01和0.94)药物者无明显差异。
, 百拇医药
对接受1次或2次以上抗生素治疗者作进一步分析发现，与不用抗生素者比较，除大内环酯外，其他抗生素均有相似的相对危险性，即1次抗生素治疗者OR为1.03(95%CI为0.79～1.36)，2次以上抗生素治疗者OR为0.61(95%CI为0.34～1.11)。
联合抗生素治疗者(入选前3年内应用1种以上抗生素)也分为两组(四环素+喹诺酮类以及联合应用其他抗生素，假设后者对急性心肌梗死的危险性无作用)进行分析，结果显示两者无明显差异。
抗生素治疗指征(感染类型)的分布各组无明显差异。除磺胺类药物外，其他抗生素用于呼吸道感染者约占40%和50%。磺胺类应用较少(约20%)，磺胺类药物大多用于泌尿道感染(约50%)。病例组与对照组间各种抗生素的应用指征无显著差异。
评论
这个大规模观察性研究间接支持下述假设，即：某些慢性细菌感染可能对缺血性心脏病的发生具有一定作用。应用四环素或喹诺酮类抗生素，不但可以改变慢性感染的病程，同时也可降低随后发生的首次急性心肌梗死的危险性。
, http://www.100md.com
在此之前，已有几个观察性研究报告了细菌感染与冠心病或急性心肌梗死的联系。然而，这些研究并未对应用抗生素的病史进行分析。最近有2个随机临床研究(病例数较少，需视为初步报告)指出，抗肺衣原体抗体增高的急性心肌梗死患者如予阿齐霉素或罗红霉素，则其复发性心肌梗死和心性并发症的发生率较安慰剂组为低7，8。这2个随机研究探讨了抗生素治疗对急性心肌梗死患者的作用。本文结果显示，对于以往健康且无明显急性心肌梗死危险因素的患者，抗生素治疗有一定作用。据作者所知，本文是这类研究的首次报告。以往确认的急性心肌梗死危险因素(例如高脂血症、高血压和吸烟)并不能解释本文急性心肌梗死发生，因此推测必定存在其他急性心肌梗死因素。为了确定细菌感染是否为一个独立的危险因素，我们严格选择以往无相关心血管或代谢性疾病的患者。在这样一组相对健康的研究人群，一种新假定的急性心肌梗死危险因素的作用将变得更为明显。
四环素治疗的效果在男性较女性更为明显。然而，本文多数研究对象(74%)均为男性，进一步分组容易导致机会性发现。喹诺酮类药物的治疗情况也一样，其发现仅基于8例治疗者和62例对照者。
, 百拇医药
迄今，尚无设计良好的有关肺衣原体感染理想抗生素治疗的研究发表，推荐的治疗方案大多来自普通报告和实验研究21，22。然而，根据目前的治疗方案21，我们发现采用四环素和喹诺酮类(而非大内环酯类、磺胺类、青霉素或头孢类)治疗可使急性心肌梗死的危险性减低。这些结果证实了肺衣原体呼吸道感染对缺血性心脏病发病作用的假设。
四环素为治疗肺衣原体感染的一线药物21。新的大内环酯类药物(例如阿齐霉素、克红霉素)对肺衣原体亦有明显的抗菌活性21。然而，本研究所用大内环酯(75%)药物大多为红霉素，后者对肺衣原体的作用尚不明确11，21。这可能有助于解释本文大内环酯类药物无效的原因。而且，多数(71%)患者大内环酯类药物的用量仅为250mg，这可能亦不足以根治肺衣原体感染21。已有研究提示，增加大内环酯类药物(根据该药治疗疗程的次数)的使用可使急性心肌梗的危险性减低。但是对该发现的解释必须小心，因为这可能是一个机会性发现。
, 百拇医药
对喹诺酮类药物作用的解释亦需小心，因为研究病例较少。然而，实验证明喹诺酮对抗肺衣原体确具抗菌活性21，22，目前对其体内作用知之甚少。磺胺类和β-内酰胺抗生素由于对肺衣原体感染无作用，因此亦无急性心肌梗死危险性降低21。
尽管本文发现完全符合细菌感染(特别是肺衣原体)与急性心肌梗死相关之假设1-6，但是基于下列理由仍需小心解释这些结果。
第一， 观察到的抗生素对急性心肌梗死危险性的作用，仅为细菌感染致病作用的间接标记。这种联系并不能证明两者存在因果关系。理论上，四环素和喹诺酮类药物的作用可能并非其抗生素活性所致，可能为某些不同的药物学机制所致。
第二， 不能推断急性心肌梗死的病因与某些特定细菌有关，尽管发现不同抗生素治疗存在差异，而且观察结果支持肺衣原体为缺血性心脏病发病原因的假设，但是我们不能排除肺衣原体之外的其他细菌感染(或混合感染)。我们并未特异地确定有肺衣原体感染史的患者，因为在普通临床实践中抗肺衣原体抗体血清学检查并非常规。因此，难免错误分组。如果分析仅限于肺衣原体感染者，那么四环素或喹诺酮类抗生素的作用可能更强。
, 百拇医药
第三， 社会经济状况亦为急性心肌梗死患者血清肺衣原体阳性发生率升高的混淆因素之一(社会经济状况较差者急性心肌梗死的危险性增高，他们较社会经济状况较好者更易发生感染)。社会经济状况难以测定，为了降低社会经济状况(和地理分布)混淆的危险，我们对相同的高层医疗机构病例和对照组进行了匹配研究。而且，我们并未测定感染的总的作用，我们研究的是不同抗生素治疗组对急性心肌梗死危险性的作用。因此，如果仅对社会经济状况较佳者作四环素和喹诺酮类(而非其他抗生素)治疗，那么社会经济状况将混淆本文发现，但是这似乎是不可能的。此外，我们校正了就诊例数；不但入选前3年内平均就诊数病例组与对照组相似，而且与特殊抗生素的使用无关。这表明医疗情况(作为社会经济状况的一个指标)对研究结果并无影响。
最后，我们不能完全排除机会、未知因素或偏性对本文结果的影响。然而，通过剔除所有证实有急性心肌梗死危险因素的病例和对照者，我们已将心血管疾病(例如高血压、心力衰竭)或代谢性疾病(例如糖尿病)影响的可能性减至最小。
, http://www.100md.com
本研究不仅对使用与未使用抗生素的患者进行了比较，而且对不同抗生素的作用亦进行了比较。结果表明，以往应用四环素和喹诺酮类药物(例如非β-内酰胺抗生素)者急性心肌梗死的危险性减低。此结果为四环素敏感细菌感染在缺血性心脏病发病中的作用，提供了间接证据。
必须强调，这些结果不能解释为可用抗生素预防心肌梗死。慢性感染对急性心肌梗死的发病可能具有重要作用，但对此尚需大规模前瞻性研究进一步证实。
沈迎 沈卫峰 译
JAMA 1999;281:427～431
参考文献, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990401 Antibiotics and Risk of Subsequent First-time Acute
Myocardial Infarction
背景 —— 越来越多的证据支持某些细菌感染与急性心肌梗死危险性增加相关的假设。如果两者确有因果关系，那么使用抗生素的患者(不管其指征如何)发生急性心肌梗死的危险性应较不使用者降低。
, http://www.100md.com
目的——确定既往使用抗生素是否可降低发生首次急性心肌梗死的危险性。
设计 —— 在有关人群进行病例-对照分析。
资料来源 —— 包括350个基层医疗机构的英国基层医疗研究资料库。
病例 ——1992年至1997年3 315例年龄≤75岁的首次急性心肌梗死患者以及13139 例 年龄、性别、就医情况和入选时间匹配的对照者。
主要观察指标——发生或未发生急性心肌梗死患者抗生素应用情况。
结果 ——发生急性心肌梗死者应用四环素(校正优势比[OR]0.70；95%可信区间[CI]0.55～0.90)或喹诺酮类药物(校正OR为0.45；95%CI为0.21～0.95)明显减少。但是大内环酯类(主要是红霉素)、磺胺类、青霉素或头孢类药物则无明显作用。
, 百拇医药
结论 ——大规模病例-对照分析进一步提供了对四环素或喹诺酮类药物敏感的细菌与急性心肌梗死危险性相关的间接证据。这些初步结果将刺激人们进一步探讨感染对急性心肌梗死发病的作用。
观察性研究1-6和随机临床试验7，8提示，某些细菌感染可能对冠心病以及急性心肌梗死的发生具有一定作用。特别是肺衣原体、幽门螺杆菌及牙周病细菌感染9可增加急性心肌梗死和血栓性卒中的危险性10。
这些感染(尤其是肺衣原体)发生率较高，而且由于其通常无症状或症状很轻11-13，因此常常未予诊断或治疗。如果细菌感染与急性心肌梗死确实存在因果关系，那么这种未被治疗的慢性感染就可能对缺血性心脏病的危险性具有极其重要的影响。假设某些细菌在急性心肌梗死发病中具一定作用，那么使用有关抗生素(不管其指证如何)的患者发生急性心肌梗死的危险性应较未接受抗生素治疗的患者为低。
, http://www.100md.com
本病例-对照分析的目的是揭示既往使用四环素、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、青霉素以及头孢类抗生素对首次急性心肌梗死危险性的作用。
方法
研究资料来自英国350余家基层医疗机构。电子计算机病史包括患者的一般情况、症状、诊断、转院情况、住院、用药(包括给药途径、每日用量和次数)以及其他信息(例如身高、体重和吸烟情况)。所有资料均由普通内科医生作逐日记录(而非根据以往病史卡记录情况)。如需要，可进一步复习出院病史和转院信复印件。该大规模资料库被称为GPRD(the General Practice Research Database)，包括大约3百万例英国人。该系统已被广泛确认14，15且其他研究对其已有详细描述16，17。该系统是许多论著的资料来源。
病例选择及确定
检出所有于1992年1月1日至1997年10月31日首次确诊的急性心肌梗死病例(电子计算机记录的国际疾病分类法，第8版)。研究规定确诊时的年龄应≤75岁且无增加急性心肌梗死的临床情况；因此，有缺血性心脏病病史、不能解释的胸痛、心律失常、心力衰竭、卒中、间歇性跛行、静脉血栓性栓塞、慢性肾脏疾病、高血压、血脂异常、糖尿病、结缔组织病或囊性纤维化的患者均被剔除。入选前患者需于资料库登记至少3年。复习计算机记录确定病例时，将抗生素应用的资料隐藏起来。随机抽取40例和以往3个研究中的400例患者18-20，采用下述出院诊断标准，证实计算机记录诊断(AMI)的准确性。患者出院病史至少应存在下列诊断标准中的两项：特征性心性疼痛、特征性心电图、特征性心肌酶变化、冠状动脉造影示新近冠状动脉阻塞、溶栓治疗。结果显示计算机记录的急性心肌梗死诊断准确性很高(>90%)。因此，我们决定将经计算机记录病史证实的病例纳入本研究。
, 百拇医药
对照组
每例患者均随机选择4例对照者，其年龄(同年生)、性别、普通内科治疗和入选时间(相同的日期)与患者匹配。对照组剔除标准与病例组(例如促发心肌梗死的循环或代谢性疾病)相同。
抗生素治疗
确定入选前3年内抗生素的使用情况，并据此将研究对象作下列排除分类：(1)未应用抗生素；(2)仅用四环素；(3)仅用大环内酯类；(4)仅用磺胺类；(5)仅用喹诺酮类；(6)仅用青霉素；(7)仅用头孢类；或(8)联合应用抗生素。
根据抗生素应用次数(1次和≥2次)，对抗生素应用情况进一步分类。应用四环素、大环内酯类、喹诺酮类或磺胺类者，测定每日剂量。每日用量不超过四环素/氧四环素250mg、强力霉素100mg、米诺环素100mg、红霉素250mg、克红霉素250mg、阿齐霉素250mg、环丙沙星250mg、氧氟沙星200mg、诺氟沙星400mg、复方磺胺嘧啶480mg或甲氧苄啶200mg时，视为常规剂量应用者。超过该剂量则视为大剂量应用者。
, 百拇医药
根据计算机病史进一步了解抗生素的应用指征(如有记录的话)。如某种抗生素应用1次以上，则记录最后一次的应用指征。
统计分析
应用SAS软件包(6.12版本)作配对分析，优势比(ORs)用95%可信区间(CI)表示。P值为双尾。
结果
病例组3 315例(74%为男性)，匹配对照组13 139例相(表1)。发生首次心肌梗死的相对危险性与以往应用抗生素的关系详见表2。
表1 病例组和对照组的特征与发生AMI危险性的关系 特征
病例组、例数(%)
(n=3315)
, http://www.100md.com
对照组、例数(%)
(n=13139)
优势比
(95%CI)
年龄，岁
<40
91(2.8)
367(2.8)
…40-49
417(12.6)
1656(12.6)
, http://www.100md.com
50-59
830(25.0)
3314(25.2)
60-69
1227(37.0)
4832(36.8)
70-75
750(22.6)
2970(22.6)
性别
男性
2452(74)
, http://www.100md.com
9715(74)
…女性
863(26)
3424(26)
死于急性心肌梗死
467(14.1)……
吸烟情况
非吸烟者
1079(32.6)
6204(47.2)
1.0(参照)
, http://www.100md.com
目前仍吸烟
1100(33.2)
2574(19.6)
2.6(2.3-2.8)
以往吸烟
376(11.3)
1353(10.3)
1.6(1.4-1.9)
不清楚
760(22.9)
, http://www.100md.com
3008(22.9)
1.5(1.3-1.6)
体重指数，kg/m2
<25
885(26.7)
4240(32.3)
1.0(参照)
25-29.9
1100(33.2)
, 百拇医药
4004(30.5)
1.3(1.2-1.5)
≥30
387(11.7)
1208(9.2)
1.5(1.4-1.8)
不详
943(28.4)
3687(28.0)
1.2(1.1-1.4)
, 百拇医药
* AMI为急性心肌梗死
尸检发现(患者在到达医院前死亡)
P<0.001入选前3年内应用1次以上四环素者发生首次急性心肌梗死的危险性明显低于不用该药者，校正吸烟、体重指数(体重[kg]/身高[m2])后，OR为0.70(95%CI为0.55～0.90)。以往应用喹诺酮类药物者急性心肌梗死的危险性亦减低(校正OR为0.45；95%CI为0.21～0.95)。与此相反，以往应用大环内酯类(校正OR为0.93)、磺胺类(OR为1.01)、青霉素(OR为0.94)或头孢类(OR为0.90)者，病例组与对照组无显著差异。
不同年龄组结果相同。与不用抗生素者比较，以往应用四环素的男性和女性发生心肌梗死的OR分别为0.66(95% CI为0.50～0.87)和0.89(95% CI为0.52～1.50)。目前吸烟或以往吸烟(与非吸烟者比较)、体重指数至少30kg/m2(与<25kg/m2者比较)均为发生急性心肌梗死的独立危险因素，但是对抗生素应用与急性心肌梗死的关系并无影响。目前接受阿斯匹林治疗(OR为0.54；95%CI为0.32～0.89)、长期雌激素替代疗法(≥10次)(OR为0.64；95%CI为0.44～0.94)以及入选前10天内存在急性呼吸道感染(OR为3.8；95%CI为2.8～5.3)者，急性心肌梗死的危险性或高或低。在多因素回归分析中校正这些因素，结果并无变化。此外，校正哮喘诊断或就诊次数(1～4次，5～19次，或≥20次)，对抗生素治疗与急性心肌梗死危险性的关系亦无明显影响。
, http://www.100md.com
表2 发生首次急性心肌梗死的优势比与梗死前3年内应用抗生素的关系 抗生素组
病例组,例数
(n=3315)
对照组,例数
(n=13139)
优势比
(95%CI)*
P值
未应用抗生素
1403
5318
1.0(参照)…
, 百拇医药
单纯四环素
82
452
0.70(0.55-0.90)
<0.01
单纯大内环酯类
83
345
0.93(0.73-1.20)
0.59
单纯磺胺类
90
, 百拇医药 343
1.01(0.79-1.29)
0.96
单纯喹诺酮类
8
62
0.45(0.21-0.95)
0.04
单纯青霉素
773
3094
0.94(0.85-1.04)
, 百拇医药 0.20
单纯头孢类
62
253
0.90(0.67-1.22)
0.50
联合应用
814
3272
0.91(0.82-1.01)
0.06
*资料已校正体重指数和吸烟 与不用抗生素治疗者比较，应用常规剂量或大剂量四环素时，校正的相对危险性分别为0.71(95%CI为0.55～0.91)和0.67(95%CI为0.30～1.53)。由于喹诺酮类治疗均应用常规剂量，因此不能根据剂量作进一步分析。应用常规或大剂量大内环酯类(OR分别为 0.97和0.85)或磺胺类(OR分别为1.01和0.94)药物者无明显差异。
, 百拇医药
对接受1次或2次以上抗生素治疗者作进一步分析发现，与不用抗生素者比较，除大内环酯外，其他抗生素均有相似的相对危险性，即1次抗生素治疗者OR为1.03(95%CI为0.79～1.36)，2次以上抗生素治疗者OR为0.61(95%CI为0.34～1.11)。
联合抗生素治疗者(入选前3年内应用1种以上抗生素)也分为两组(四环素+喹诺酮类以及联合应用其他抗生素，假设后者对急性心肌梗死的危险性无作用)进行分析，结果显示两者无明显差异。
抗生素治疗指征(感染类型)的分布各组无明显差异。除磺胺类药物外，其他抗生素用于呼吸道感染者约占40%和50%。磺胺类应用较少(约20%)，磺胺类药物大多用于泌尿道感染(约50%)。病例组与对照组间各种抗生素的应用指征无显著差异。
评论
这个大规模观察性研究间接支持下述假设，即：某些慢性细菌感染可能对缺血性心脏病的发生具有一定作用。应用四环素或喹诺酮类抗生素，不但可以改变慢性感染的病程，同时也可降低随后发生的首次急性心肌梗死的危险性。
, http://www.100md.com
在此之前，已有几个观察性研究报告了细菌感染与冠心病或急性心肌梗死的联系。然而，这些研究并未对应用抗生素的病史进行分析。最近有2个随机临床研究(病例数较少，需视为初步报告)指出，抗肺衣原体抗体增高的急性心肌梗死患者如予阿齐霉素或罗红霉素，则其复发性心肌梗死和心性并发症的发生率较安慰剂组为低7，8。这2个随机研究探讨了抗生素治疗对急性心肌梗死患者的作用。本文结果显示，对于以往健康且无明显急性心肌梗死危险因素的患者，抗生素治疗有一定作用。据作者所知，本文是这类研究的首次报告。以往确认的急性心肌梗死危险因素(例如高脂血症、高血压和吸烟)并不能解释本文急性心肌梗死发生，因此推测必定存在其他急性心肌梗死因素。为了确定细菌感染是否为一个独立的危险因素，我们严格选择以往无相关心血管或代谢性疾病的患者。在这样一组相对健康的研究人群，一种新假定的急性心肌梗死危险因素的作用将变得更为明显。
四环素治疗的效果在男性较女性更为明显。然而，本文多数研究对象(74%)均为男性，进一步分组容易导致机会性发现。喹诺酮类药物的治疗情况也一样，其发现仅基于8例治疗者和62例对照者。
, 百拇医药
迄今，尚无设计良好的有关肺衣原体感染理想抗生素治疗的研究发表，推荐的治疗方案大多来自普通报告和实验研究21，22。然而，根据目前的治疗方案21，我们发现采用四环素和喹诺酮类(而非大内环酯类、磺胺类、青霉素或头孢类)治疗可使急性心肌梗死的危险性减低。这些结果证实了肺衣原体呼吸道感染对缺血性心脏病发病作用的假设。
四环素为治疗肺衣原体感染的一线药物21。新的大内环酯类药物(例如阿齐霉素、克红霉素)对肺衣原体亦有明显的抗菌活性21。然而，本研究所用大内环酯(75%)药物大多为红霉素，后者对肺衣原体的作用尚不明确11，21。这可能有助于解释本文大内环酯类药物无效的原因。而且，多数(71%)患者大内环酯类药物的用量仅为250mg，这可能亦不足以根治肺衣原体感染21。已有研究提示，增加大内环酯类药物(根据该药治疗疗程的次数)的使用可使急性心肌梗的危险性减低。但是对该发现的解释必须小心，因为这可能是一个机会性发现。
, 百拇医药
对喹诺酮类药物作用的解释亦需小心，因为研究病例较少。然而，实验证明喹诺酮对抗肺衣原体确具抗菌活性21，22，目前对其体内作用知之甚少。磺胺类和β-内酰胺抗生素由于对肺衣原体感染无作用，因此亦无急性心肌梗死危险性降低21。
尽管本文发现完全符合细菌感染(特别是肺衣原体)与急性心肌梗死相关之假设1-6，但是基于下列理由仍需小心解释这些结果。
第一， 观察到的抗生素对急性心肌梗死危险性的作用，仅为细菌感染致病作用的间接标记。这种联系并不能证明两者存在因果关系。理论上，四环素和喹诺酮类药物的作用可能并非其抗生素活性所致，可能为某些不同的药物学机制所致。
第二， 不能推断急性心肌梗死的病因与某些特定细菌有关，尽管发现不同抗生素治疗存在差异，而且观察结果支持肺衣原体为缺血性心脏病发病原因的假设，但是我们不能排除肺衣原体之外的其他细菌感染(或混合感染)。我们并未特异地确定有肺衣原体感染史的患者，因为在普通临床实践中抗肺衣原体抗体血清学检查并非常规。因此，难免错误分组。如果分析仅限于肺衣原体感染者，那么四环素或喹诺酮类抗生素的作用可能更强。
, 百拇医药
第三， 社会经济状况亦为急性心肌梗死患者血清肺衣原体阳性发生率升高的混淆因素之一(社会经济状况较差者急性心肌梗死的危险性增高，他们较社会经济状况较好者更易发生感染)。社会经济状况难以测定，为了降低社会经济状况(和地理分布)混淆的危险，我们对相同的高层医疗机构病例和对照组进行了匹配研究。而且，我们并未测定感染的总的作用，我们研究的是不同抗生素治疗组对急性心肌梗死危险性的作用。因此，如果仅对社会经济状况较佳者作四环素和喹诺酮类(而非其他抗生素)治疗，那么社会经济状况将混淆本文发现，但是这似乎是不可能的。此外，我们校正了就诊例数；不但入选前3年内平均就诊数病例组与对照组相似，而且与特殊抗生素的使用无关。这表明医疗情况(作为社会经济状况的一个指标)对研究结果并无影响。
最后，我们不能完全排除机会、未知因素或偏性对本文结果的影响。然而，通过剔除所有证实有急性心肌梗死危险因素的病例和对照者，我们已将心血管疾病(例如高血压、心力衰竭)或代谢性疾病(例如糖尿病)影响的可能性减至最小。
, http://www.100md.com
本研究不仅对使用与未使用抗生素的患者进行了比较，而且对不同抗生素的作用亦进行了比较。结果表明，以往应用四环素和喹诺酮类药物(例如非β-内酰胺抗生素)者急性心肌梗死的危险性减低。此结果为四环素敏感细菌感染在缺血性心脏病发病中的作用，提供了间接证据。
必须强调，这些结果不能解释为可用抗生素预防心肌梗死。慢性感染对急性心肌梗死的发病可能具有重要作用，但对此尚需大规模前瞻性研究进一步证实。
沈迎 沈卫峰 译
JAMA 1999;281:427～431
参考文献, http://www.100md.com