临床研究：认识、现状及解决方案

http://www.100md.com 《美国医学会杂志(中文版)》 1999年第4期

     作者：林传骧

    单位：

    关键词：

    美国医学会杂志中文版990407 Clinical Research

    Perceptions,Reality,and Proposed Solutions

    背景——向国立卫生研究院(NIH)申请临床研究资金的医务人员的比例已由30年前的40%降至现在的25%。

    目的——改变NIH政策，鼓励医生从事临床研究，例如针对病人的研究(patient-oriented research)、流行病学和行为研究、后果研究以及卫生保健研究。

    参加人员——NIH临床研究领导小组。该小组由负责人从学院和企业选出的14名医生组成。他们于1995年7月至1997年11月间参加过很多封闭会议和5次公众集会。

    共识过程——除专家意见及有关文献外，资料还包括NIH资助申请人的培训特征。考虑的议题包括临床研究资金、成员构成、培训、今后的研究人员、临床试验的指导以及临床研究的审查。小组成员写出初步报告。报告交生物医学团体广泛传阅，根据其反应达成共识并提出建议。

    结论——小组对NIH的最终建议包括，至少保持现有的NIH资助临床研究的比例；在临床研究中，继续为医学生提供学习辅导机会；在临床研究中，通过为新的研究人员提供理论课程及资助，促进临床研究培训的开展，对有经验的导师加薪；对审查申请的部门进行调整，吸收更多的医生；鼓励临床研究人员与基础科学家与制药和生物工艺学人员的密切协作；为了支持临床研究及其培训，应制订一项政策将学院医疗中心与NIH 联系起来。

    学院医学(academic medicine)处于一种高度戒备的状态，而且没有一个部门像临床研究部门那样紧张^1-12。为了回应全国各地临床研究人员的忧虑，Harold Varmus, MD(NIH的院长)选任一组有经验的研究人员及学院卫生中心(AHC)行政人员(NIH临床研究领导小组)，以便提出建议¹³，对NIH的方针进行改革，进而缓解临床研究团体的苦恼。该小组工作努力并提出几项建议，其中有些建议已经实施。本文提供了这些建议的背景、内容，并对这项兴旺学院临床研究必需的未竞事业进行了讨论。

    背景

    过去30年来，随着分子生物学研究能力的提高，大多数生物医学科学家将其注意力从“动物整体”分析转移到更易控制、更富成果的单细胞功能和基因研究。这种现象是可以理解的。然而，这种研究重点的转移已使NIH资助人群的构成发生重大变化。医生逐渐成为明显的少数。近年来，在获得NIH临床研究资助方面，确实给人以具MD学位的研究人员逐渐被排挤掉的印象。因为大多数临床研究人员均具MD学位，所以MD人员的下降必然导致国家对临床研究拨款的缩减。

    本小组对1972～1997年申请NIH资助的数目及其成功率进行了分析(图1)。1972年，NIH院外预算接近10亿，向NIH提出的申请总数约为10 000个，其中4 000个(40%)为MDs提出的。其余(60%)均为PhDs提出的。这两组人员申请的成功率相等，均为40%。因此，一个MD的“出现”也可以认为是一个临床研究的“出现”，这一点在院外方案中是很明显的。25年后， 在1995年，NIH院外预算已增至60亿美元；虽然MDs的申请增加50%达6 000人，但是同期PhDs的申请则增加300%，超过18 000人。申请数大量增加，特别是PhDs申请的增加，使MDs及PhDs二组申请的成功率同步下降。目前，在NIH资助的申请者中，MDs只占25%。虽然申请成功率相同，但是由于MDs的申请率很低，因此他们一直处于少数地位。因为NIH是从其资助者选择评审人员的，所以MDs(特别是那些实际研究病人的MDs)对将来NIH基金分配工作的影响必然迅速下降。这种情况是非常令人担忧的。此外，申请成功的MDs能否公平分享这种科学权益亦非常值得怀疑。结论必然如此，因为他们是在PhDs控制的NIH研究组(study sections)与PhDs竞争的。

    害怕失败可使MDs丧失申请NIH资助的信心。小组仔细检查了1994～1996年三年内首次向NIH提出申请的MDs和PhDs数。假设这些申请来自一组相对年轻的研究人员，这些年轻人刚刚开始生物医学研究生涯。表1所示结果证实了我们的忧虑。3年内，MDs的首次申请下降了30%。MD与PhD两者首次申请的比例亦令人沮丧。他们有16%的下降(虽然因绝对数字很小而无实际意义)。PhDs的首次申请仅下降6%。如果这种趋势继续下去，MDs将很快从这种竞争中消失。

    表1所示资料完全支持文献1到11的悲观结论，也支持Shulman的发现。Shulman曾于1995年作为NIH的特使视察了许多AHCs。Shulman对这些研究中心，特别是临床研究人员的精神面貌进行了评估。他的报告证实，临床研究人员以及MDs普遍对临床研究申请获得NIH拨款的可能性感到灰心。Shulman还观察到，临床研究人员感到不仅被NIH遗弃而且也被AHCs本身遗弃。这种被遗弃感并非AHC行政人员故意疏忽所致，它与中心所受经济压力以及其员工临床计划有关。后者是为安全管理计划而制订的。

    AHCs年度资金管理的潜在负效应如图2所示。1960年美国全部AHCs的总收入不足5亿元。研究拨款占收入的半数以上，其中大部分来自NIH。1995年，总收入已升到300亿元(约为国家卫生预算的3%)。然而，不幸的是，研究资金拨款不足三分之一，而且仅有三分之二的研究资金来自NIH。企业及私人基金提供的资金占预算的1/3。研究拨款与AHC总预算间高达200亿美元的差额由保险支付填补。但是，由于保险业决定减少其对NIH的支付，加之美国雇员需求实际方案决定降低卫生保健费用，所以大多数AHCs的经济保障已受侵蚀。研究资金来源的基础也是不稳固的，因为企业拨款很少鼓励年轻专业人员的不受拘束的研究。过分依赖临床收入支持研究事业的作法已显示其消极效应。在美国已有表明NIH研究奖金与资金管理计划力度呈反比的证据¹⁴。

    AHCs收入不稳定，迫使专职科室人员从临床事业中获得薪金，NIHs资助申请的成功率仅有25%。许多希望研究病人的年轻MD科室成员认为，NIH对临床研究没有兴趣，特别是对于R01的分配，而且研究部门也在与他们竞争¹⁵。的确，有相当数量的临床科室人员并未受过适当的培训，不能从事现代的研究工作，不论是基础的还是临床的。在合作中， 他们可能学到一或两种技术，并且试图将这些方法用于病人。但是正如Goldstein¹⁶所述，这种尝试很快导致瘫痪学院研究人员疾病综合征(paralyzed academic investigator's disease syndrome,PAIDS)。由于所欠债务太高(为美国医学院校学费激增所致)，迫使他们离开临床工作领域(在那里许多人均感到不快而且无保障)。

    图1 申请NIH资金的人数及其成功率，财政年度1972～1996年。Wendy Baldwin,PhD和Belinda Seto,PhD授权刊用

    图2 学院卫生中心的收入以1960年的美元水平表示。实际总收入1995年是1996年的8倍。NIH为国立卫生研究。资料获自美国医学院学会资料手册；统计学资料与医学教育有关。版权1997，美国医学院校学会表1 3年来首次申请方面的变化* 年度

    MD

    PhD

    MD/PhD

    1994

    838

    2572

    165

    1995

    687

    2652

    194

    1996

    589

    2416

    163

    变化，%

    -30

    -6

    -16

    *表内数据为向国立卫生研究院首次提出基金申请的数量表2 1996年NIH临床研究基金：所选为重要的竞争资金申请* 类型

    总数

    总额，

    CRs数

    CR

    CR 拨款，%

    CR ,%

    RO1

    4932

    1195413268

    1298

    383605475

    26.3

    32.1

    UO1

    111

    102238074

    99

    98857686

    89.2

    96.7

    NO1

    408

    237391647

    94

    54575793

    23.0

    23.0

    PO1

    165

    163106225

    76

    80003790

    46.1

    49.1

    合计

    5616

    1698149214

    1567

    617042744

    27.9

    36.3

    *NIH:国立卫生研究院；CR：临床研究；RO1：一种传统的、不连续的、研究者发起的基金；UO1：NIH与研究组合作同意，多为临床试验；NO1：一种签约评价某种产品或器械的研究；PO1：标准的方案计划基金包括1996年518项临床试验基金，共计31 340万美元

    1995年，在我们第一次集会时，这些就是小组面临的情况。开始时，我们怀疑查询NIH漠不关心是否合理。我们渴望能从有关基础与临床相对价值的无谓争论中解脱出来，我们认为国家对二者均有较大的需要。我们决定首先确定临床研究，然后再评估NIH院外预算对该领域的实际捐助。

    与1994年医学研究所的工作比较，我们对临床研究进行了更为广泛的检查⁵。医学研究所的工作侧重于一个临床研究人员亚组。该亚组完成了门诊到病房的转移研究并申请了由科学审查中心(以前的研究基金组)审查的资助。他们的结论是只有10%的NIH预算用于该组研究人员。我们认识到资金是由研究所和科学审查中心审议的，并且把临床研究看作是一个非常广阔的实体。我们同意人体转移研究，包括新技术的开发、人类疾病机制研究以及治疗干预评估研究均为传统临床研究的重要内容。但是我们亦坚信临床试验对医学事业的重要性，例如流行病学和行为的研究。另外，我们还认为良好的预后及卫生保健研究是有价值的可影响临床实践的临床研究。

    根据上述临床研究概念以及多处审查结果，我们对NIH院外预算对该领域的贡献进行了分析。开始时我们的知识非常有限。实际上，我们知道的只有临床试验预算。假设临床研究的总预算超过临床试验预算很多。我们查阅了竞争拨款的摘要，这些拨款均是1996年颁发的，不论是在科学审查中心审议的还是由具体某NIH研究所特别审查小组审议的。我们将拨款分为临床研究基金和非临床研究基金两类。其结果(如表2所示)以及初始评论使小组感到惊异。

    1996年NIH共发放5 616个竞争拨款，约15亿美元。正如我们认定的那样，临床研究基金数为1 567个(约30%)，占发出资金的36%。绝大多数临床研究基金均为R01s，因为后者在NIH中拥有压倒优势。约半数的基金是由研究组审查的，其余的则是在具体研究所之特设小组审查的。令人担心的是，调查显示，在所谓的临床研究基金中，资助的主要人员(MDs)只占36%(表3)。即便是临床研究，PhDs完成的亦多于MDs，这可能是因为申请人，特别是生物统计学、流行病学、行为医学和后果研究领域的人员较多所致。

    表3 1996年颁发的竞争性临床研究基金* 成员类型

    合计，%

    MD或MD/PhD

    36

    PhD

    52

    其他(DDS、DDM、DSC)

    12

    *表内数据为表2所列接受资助者的总体构成情况

    我们认为，虽然NIH支持临床研究的程度超乎意料，但是分析显示至少可以作出年轻研究人员的精神状态较差，必须应予改进的结论。在仔细分析、研究了Shulman的文章¹²以及调查结果和有关参考文献后，我们提出下列的建议。

    建议

    NIH的赞助

    对于NIH预算拨给临床研究的部分，我们要求必须经常对预算进行检查，以便了解其可靠性，而且至少应维持现有分配水平。小组认为基础研究在预算中必须占有很大比例，因为没有基础研究，临床研究亦告停顿。但是，有用的、能迅速为病人提供效益的临床研究必须不断出现，病人是为研究提供资金的首要纳税人。

    基础结构

    小组详细考虑了临床研究的国家基础结构——综合临床研究中心(the General Clinical Research Center,GCRC)及NIH院内的Warren Magnuson临床中心。

    在美国有75个GCRCs由NIH研究资源科拨款。他们虽然只占AHCs临床研究基础结构的一小部分但却十分重要，它们在国内竞争中幸运地得到拨款。这些中心可在严密控制下将实验研究得到的新的诊断技术和治疗方法用于严重疾病病人。这种研究是昂贵、费时的，并且需要训练有素的护理班子、实验技术员及资料处理人员。然而，亦有个别GCRCs可在所在 AHCs对临床研究起到更为广泛的作用。例如，他们可以对全部草案进行科学审查，对年轻临床研究人员进行监督，在临床研究中组织有指导性的课程，对企业或研究人员发起的临床试验负责与制药公司和生物技术公司签约，以及在AHC内组织合格可信的临床试验方案。这些职责肯定需要增加稳定的预算。

    小组还对NIH院内Warren Magnuson临床中心的能力进行了检查，因为它是美国最大的临床研究中心，它反映了NIH管理工作对临床研究的作用。然而，进一步的调查结果是令人遗憾的，因为这个中心的工作能力并不像它应该或能够作到的那样强。小组认为对其工作能力还应进行慎重的观察。

    医学生

    临床研究昌盛，医学生必然对其感兴趣。目前，医学生有多种机会在基础研究中获得经验，但很少有人从事临床研究。小组敦促NIH努力超过高度成功的Howard Hughes医学研究所支持的医学生基础科学计划，并邀请一个国家的医学生队列在NIH区内探讨临床研究。该计划始于1996年并且获得高度成功。它应该继续并在较大的AHCs进行(它们有能力为医学生提供不同的辅导临床研究的机会)。

    培训计划及资金

    在美国，临床研究培训的质量是很有问题的。我们设置的专业培训资金不足所需。有关生物统计学、流行病学、药物动力学和伦理学的培训课程少得可怜。成功而有经验的导师很少，而且这些导师还负有很多的临床工作。除研究员外，几乎没有支持新生研究者培训的拨款。针对这些缺陷，小组提出了3项建议，所有这些均已贯彻执行。

    第一， 我们建议K30为临床研究教学拨款。 第二，我们要求K23为专业培训中显露出的年轻研究人员提供资金。需要给予5年的全薪，以便年轻的研究人员能与有经验的导师在临床研究计划中共同工作。最后，我们要求K24给予导师相当于其薪金一半的补助。这样可减轻导师过多的临床职责。所有这些新的补偿措施今年均已颁布。

    今后审查医学专业有关培训基金的NIH小组应密切观注在K23及K24竞争中这些毕业生的成就。那些不能产生优秀临床研究人员的方案必须清除。

    研究组

    审查病例研究申请的研究组应予以调整。针对病人的资金申请需由研究组评估，而且研究组成员至少半数申请的是针对病人的研究¹⁵。

    临床研究培训计划，包括那些由NIH主办的，应该包括有关科学素养以及适宜辅导教师的正式的规定。这是所有毕业生及毕业后研究培训的基础。正式培训可提供生物统计学、流行病学、临床试验方法方面的较好的训练，包括临床遗传学、分子生物学以及药理学方面的训练。已有几所大学据此提出不少实验方案，NIH应提供基金予以支持。

    对临床科学家进行适当辅导是很困难的。已有少数喜欢冒险的杰出临床研究人员准备申请在基础实验室或大规模试验中录用受训者从事这些振奋人心的事业。医学专业基金的审查应该强调临床研究的追踪记录，以便医学研究辅导员能成为方案的指导者并且派生出将来的新的领导。

    方案的规划

    协作计划，如方案规划的资金，必须经NIH强化。临床研究不是一种孤立的工作，它要将基础生物医学科学应用(高度谨慎)于易受伤害的人，我们的病人。临床研究不可能也不应当与基础科学分开，NIH应该继续鼓励临床研究人员与基础科学家密切合作。规划基金为扶持此类重要组合的最为重要机制，它是NIH投资较小但却很重要的工作，而且NIH应当考虑扩充方案以鼓励这样的基金。实际工作时，至少应有一个优秀的临床研究计划，该计划要有适当拨款的临床扩展人员及资料处理人员。

    有创造力的合作者

    制药和生物技术公司有非常好的基础科学实验室及科学家，他们渴望与学院的临床研究人员合作。虽然还有某些障碍有待解决，包括利益及知识资产所有权问题，但是制药公司确为理想的进行临床药理学培训的场所。AHCs的培训方案应充分利用这种机会与这些公司密切合作。

    减轻债务

    为了某些特定目的，NIH曾有为某些院内临床研究人员承担债务的历史。许多院外临床研究人员开始其事业时均负有沉重的债务。我们认为，NIH还需帮助他们减轻债务。这就要求美国议会承认临床研究是危险的，应予特殊的债务减免。虽然这样一个方案可能很难贯彻执行，但是为了国家的需要，由政府减免债务是有足够先例的。增加资金来源，减轻选择临床研究事业人员债务的工作也应在AHCs内开展起来。

    将来为减轻债务负担，指导MD及PhD的医学科学家培训方案必须受到鼓励。若可能，应扩展方案的大小和范围以包括临床研究。虽然在这种方案中接受培训的人数较少，但是它能使参加者成为训练有素的骨干，使其在开始临床研究事业时免除债务困扰。此类方案，在设计培训计划时，需要AHCs合作。NIH可通过鼓励这类方案的开展，特别是通过支持毕业水平大纲课程的更新，促进其开展。

    AHCs对临床研究的义务

    已有一些AHCs意识到临床研究人员面临的独特问题，并且对其基础结构进行了投资，以便支持临床研究的开展。这种作法应予推广。尽管存在经济问题，但对这类中心而言，对临床研究提供更多的支持仍是必需的；使他们最好的临床研究人员能以资料处理人及审计员的形式使用医师扩展者；要雇用更多的临床医生，以便研究人员设计将来的规划时，临床研究计划能兴旺发达；要提供有效的信息系统帮助科室人员照顾病人、教学及与转诊医生联系。如果有更多的ACHs的支持，如果我们提出的NIH方案能得到恰当处理(他们正在进行)，那么临床研究必将有所改善。

    健康保险公司的参与

    即使AHCs及NIH改善了临床研究的气候，其前景亦不容乐观，除非私人和公众付款人(包括医疗照顾方案及医疗补助方案)参加临床试验的审查，并对病人的临床处理予以赞助。但是应注意所有的保险公司均需在平等的领域上运作。如果所选临床试验须由健康保险赞助，那么所有的保险提供者均应参加。假如人们不愿意，作为一种所有承担者均能公平捐助的方法，有人建议对专用于临床研究的保险费征税。

    国家的赞助

    NIH不能单独地解决临床研究问题，因为它只是培训的赞助者之一。健康承保者和基金会是(或应该是)AHCs临床研究的热心支持者。制药和生物技术公司是药物开发临床研究的主要的参与者，是临床研究的主要雇用者，是将来AHCs开展临床研究的重要伙伴。AHCs则是培育将来研究人员的场所。

    为了支持临床研究及其培训，健康承保者、基金会、制药和生物技术公司、AHCs和NIH必须协作。我们要求NIH促成这样一种只有单一重点的方针政策：建立并完成一项基础广泛的长期计划，该计划的参与者应能充分但公平承担经济和智力赞助。NIH已着手这项工作。该工作要求一系列领导的退出，新的临床研究国家计划的关键参与者应该能为其提供赞助，只有这样这项工作才能得到促进。同时，NIH需尽可能恢复其生物医学研究支援资金方案，因为它至少会为临床研究的基础机构提供支持。

    未完成的建议

    本小组不可能对所有危及美国临床研究的问题均进行深入分析。未解决的问题包括：在经济紧张时，AHCs需要联邦的进一步支援；GCRCs及NIH临床中心的前途；以及吸收年轻人参与临床研究事业。所有这三方面均需要深入的调查研究，只有这样才能提出完善的政策方案。小组建议NIH继续确保上述临床研究议事日程的进行，这一点是很主要的。

    结论

    现在是医学发展的关键时期¹⁷。基础生物医学研究的进展虽然可使诊断和治疗得到改善，但是亦受到临床研究人员自信丧失的威胁。医学需要临床研究。上述临床研究问题有些属于一般的医学教育和研究拨款问题，还有一些则为监控管理系统对科室和大学医院的影响所致。然而，其中许多问题是与临床研究人员招募、训练、教养、提升有关的可以纠正的问题。我们相信适当改善招募、培训和奖励系统，可以使其恢复元气，使临床研究人员更为有效地参与研究拨款竞争。我们要求，在政府、私人基金、保险和制药公司的协作方面，NIH应发挥领导作用，AHCs应强化国家临床研究系统。我们还要求中、青年临床研究人员应对前途抱有信心。获得NIH或私人资助绝非易事，无论是对临床研究人员还是对基础研究人员均如是。但是，研究的刺激性及其成就则是非常值得探讨的未知数。两组研究人员均应不断申请NIH资助直到取得成功。最后，我们要求AHCs注意发现那些最有前途的青年研究人员并且支持他们获得各自的拨款。这种作法对其精神状态的恢复，对期待这些临床研究成果的人民大众大有好处。

    林传骧 译

    JAMA 1998；280：1427～1431

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/1999/04/01/13/760.htm