困扰国立卫生研究院半个世纪的问题
作者：林传骧
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990410 The Crisis in Clinical Research
Endangering the Half-century National Institutes of Health Consensus
1952年10月Dr Norman H.Topping,国立卫生研究院(NIH)副院长于本刊宣布在Bethesda,Md建立医学研究临床中心。当时他讲到：我们的实验室研究几乎完全集中于基础研究。这项工作实际上覆盖着与医学有关的每一学科……临床研究存在巨大空缺。我们已为不能通过临床评估继续开展实验研究拖累多年。因为缺乏临床研究对实验室研究的支持、刺激，我们已被拖累于一种未知但却很严重的程度……实际上在所有专业，临床中心均能为临床及实验室工作的结合提供一种途径。病人对医学科学的巨大潜力尚未充分显露，在这种创见的激励下，这项事业必将实现1。
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历史的观点
1953年7月开设的临床中心约有500张床位，专门用于急性和慢性疾病的诊治。经过长达10年的努力，NIH从一个地方的联邦小机构变为一个推动国家生物医学研究的重要权力机构。NIH的重新界定主要归功于3位老资格的美国公共卫生部雇员的远见,Dr Thomas Parran 1935 ～1946年任军医局长，Drs Lewis R.Thompson和Rolla E.Dyer分别于1937～1942年及1942～1950年任NIH院长2。
这3位医生及其同事(如Topping)说服了罗斯福、杜鲁门以及美国国会，允许NIH迅速扩大其校园(Bethesda)，建立一个研究性医院，并成立一个国家的资金管理机构。这项工作受到Dr Vannevar Bush(1941年至1946年是总统的首席科学顾问)及其医学顾问委员会的强烈反对。他们希望限制政府对临床研究工作的影响，他们提出拨款应由国家科学基金会管理，而且应主要用于基础医学研究3。
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显然，半个世纪以来，Parran及其国会同盟者有关NIH的意见已成为主流。对于生物医学研究，他们强调应注意基础研究和临床研究的平衡发展，后者包括针对病人的研究、临床试验以及行为和流行病学研究。实际上该方案涉及了所有的机构、人员，包括实验室科学家、临床学家、医学院校、制药公司、专业团体和公众事务。该方案终于获得大家的热情赞许。在NIH创建方面的共识以及其他机构(如疾病管理和预防中心和退伍军人事务部)的贡献确定了美国生物医学研究的方向。
NIH建立了很多研究所，它们大多致力于具体一组疾病，但是有明确院内和院外规划，以便平衡基础和临床研究。第一个审查委员会(研究组)由不同领域的专家组成，包括基础科学(如细菌学)、有关疾病(如疟疾)及不同系统(如心血管系统)。创建了流行病学计划(例如Framingham心脏研究和国家协作的围产期计划)以及内容广泛的临床试验计划(例如肿瘤学协作组)。临床中心吸收了很多研究人员，他们在诸如心脏外科、血液恶性肿物治疗、精神活性药物开发以及基础科学(如阐明基因的编码和蛋白folding的机制)方面均作出重要贡献。数以千计的年轻人在Bethesda得到培训，并且将新的生物医学研究方法传向全国和世界各地。他们的临床研究工作受到1959年一般临床研究中心方案建立的有力支持。在鼎盛时期，在美国医院受到资助的单位几乎达100个。在全国各地，NIH资助的研究员计划(fellowship programs)亦培训了大量的基础和临床研究人员。
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临床研究的争论
对某些人，特别是得到NIH拨款的研究人员，最近20年来NIH预算继续兴旺发展提示，这个受人尊敬的机构运作良好。然而对另外一些人，最近20年则有越来越多的证据表明，对NIH存在严重的争论。第一次警告为临床研究人员4(实际上是临床医学科学家5)作为主要的研究人员正迅速从NIH资助审查中消失。这些早期警告在很大程度上均被忽视，即使是在1992年Rockefeller大学的Edward H.Ahrens对这种情况进行分析并指出这是一种普遍的“临床研究危机”之后6。自那以后，对临床研究的下滑又有许多深入的讨论，包括一个医学科学院(IOM)7的全面研究并对改革NIH有多项建议。
然而，实际情况非但没有明显变化，而且在支持基础和临床研究平衡方面存在的问题不断加剧。为此，3年前NIH所长Dr Harold Varmus选任一组优秀的医师对美国临床研究的状况进行调查，以便向顾问委员会及NIH提出建议。1997年12月，调查小组向NIH8提交了报告，小组主席Dr David G.Nathan已在本刊发表了他们的发现及建议9。令人遗憾的是，领导小组关于临床研究的报告是一个复杂的文件。除临床医生的感觉外，该报告否认存在其他问题，尽管它也提出了一些适宜的建议。这个报告显然反映了许多折衷方案。我们并不同意NIH临床研究资金比例正确或足以扭转20年来产生的严重失衡的结论，特别是在NIH规划方面。
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有关危机是否是真实或明显争论的实质显然与临床研究的定义有关。实际上，所有研究过这个问题的人均特别讨论了针对病人的研究。通常认为此类研究包括疾病病理生理研究、临床试验、行为研究以及流行病学研究6，7，10-13。事实上，NIH临床研究特使，Dr. Lawrence E.Shulman曾写道，他和Varmus认为“临床研究”是一种科学家与病人一起完成的研究，二者是密切、积极的(也包括预防、后果和流行病学)14。根据同样的定义，以前的分析6，7曾指出，针对病人的研究目前只占NIH总支出(140亿元)的10%～18%，而且还可能进一步下降。
令人费解的是，小组的报告扩大了临床研究的范围，其中包括新技术的开发及疾病机制研究，但是却没有说明这些新项目的确切含意。采用小组报告的定义，院外研究NIH标引人员对1996年颁发的竞争资金进行了审查，结果发现临床研究资金占现有基金的38%(Nathan的文章中为36%)。小组报告断定，“NIH预算中专用于临床研究院外分额在当前是合理的，虽然还须对其继续进行审查和分析”。根据这些资料，小组报告暗示，除了某些临床研究人员对来自非医务人员的临床、基础、生物医学研究太多这一事实表示不快外，在临床研究方面，似乎并无危机存在。
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建立研究的重点
为什么小组的报告与以往估计会有很大出入？我认为关键在于小组报告的定义，因为它不确切，致使一个实在的问题变得不重要。我曾在Nathan总结所列多数基金审查委员工作，并且注意到绝大多数研究人员在他们的申请中均提出一些与疾病有关的意见。有关血红蛋白生物物理学或珠蛋白基因复制调控的研究(本人研究工作的一个有价值的部分)，通常是作为一种可能有助于了解或治疗镰状细胞型贫血的线索而提出的。研究涉及的生物从酵母菌到小鼠，而且同样提出可能与人类的疾病有关。我坚信这些研究的重要性，而且有可能导致新的见解。我认为将这些工作列为临床研究显然并不合适。当然，小组报告必须对NIH临床研究问题作进一步分析，但是首先需要一个有关临床研究的详细而确切的概念，需要用一致的定义规范这种讨论。
更为重要的是，为什么会得出这些百分比，在NIH临床研究拨款方面是否存在危机？显然，制药以及生物技术公司为了他们的产品正在向许多临床研究拨款，常常是通过签约的附属于学院医学中心的研究(或临床)机构。然而尽管如此，本人依然认为NIH的作用是值得重视的。这有几方面的原因。首先，如果不采用专利制剂，如果研究涉及的人口基数很大或者为长期评估，许多研究就不能进行或被推迟。疾病预防研究常常属于此类。例如有关高半胱胺酸(作为一种心血管疾病危险因素)的研究或癌症化学预防剂价值的研究。其次，处于基础与临床边缘学科的研究人员在NIH的审查过程中，与纯基础研究比较，边缘学科的处境更为困难。例如，许多研究人员发现改善临床实验室止血方法的评估研究(Dr. Kenneth G.Mann 1998年的书面通讯)或采用新制剂提高胎儿血红蛋白水平治疗遗传性血红蛋白病的研究(本人的观察)很难获得NIH拨款。公司通常不支持此类工作。第三，如果无利可图或存在其他原因，商业提供资金的研究结果可能被保密15。虽然NIH资助此类临床研究并非没有问题，但是作为一种可能的拨款来源显然是有益的。此外，许多证据基础医学仰赖的流行病学研究亦不大可能获得商业赞助。
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与NIH临床研究拨款有关的问题确实是太过严重而且为时太久了，因此绝不能进一步推迟积极改正方法的探索。NIH应尽可能贯彻执行Nathan和小组报告提出的纠正方法(与以前研究提出的方法大体相似6，7)。幸运的是，由于NIH新近通知准备为一些新的以及正在进行的临床研究教育课程拨款，并制订了一个详尽的贯彻计划，因此该工作业已开始。NIH的科学审查中心亦表示将对资金审查过程进行某些调整，以便努力减少已知的反对临床计划的倾向16。从行政管理上重振NIH临床中心的庞大计划亦已宣布17。最近Mark O.Hatfield临床研究中心的破土动工(建于Warren G.Magnuson大楼的隔壁)，已使人感到这些计划的作用。
遗憾的是， 我认为这些建议(即使全部贯彻执行)是不够的。基础科学家和临床研究人员必须认识到NIH是一个卫生机构而不是一个科学机构，而且如忽视事实，公众的慷慨捐赠则可被挪用。去年，美国众议院和参议院NIH核准和拨款委员会要求IOM提供有关需改善NIH研究拨款政策、程序以及委员会作用的证据、结论和建议。以Dr Leon E.Rosenberg为主席，新近提出的IOM分析集中论述了基金的分配以及NIH如何聚集、分析、使用有关健康资料并从有代表性的病人组织18获得资金投入。在院内和院外NIH拨款方面，亦存在如何处理好类似的基础和临床关系紧张的问题。
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重振临床研究
Drs Joseph L.Goldstein和Michael S.Brown建议，NIH系统重振临床研究需要更深和更大的变革，包括“学院医学的智力核心”、“学院奖励系统，以便鼓励协作者”和“支持建桥者(the support [of] bridge builders)”及“创新”12等方面的变革。只有获得医学院校和医院奖励系统的允许，这些变革才可能发生。显然，任何控制NIH院外计划的短期研究资助规划系统均不能为其提供充分的支持。也许我们需要早年NIH领导人的开拓精神。例如，Dr James A.Shannon在20世纪40年代及50年代对研究基金的分配作了重新阐述。一些机构如英国医学研究委员会、French Institut National de la Santé et de la Recherche Méicale(INSERM)和其他国家的有关机构亦为我们提供了一些模式(对研究合作组、中心以及个人的长期支持)，虽然他们也采纳了我们的某些优点。其他团体6-9，包括学院保健中心和保险方案,其政策亦须改革。临床研究危机已存在数10年，它将以新的模式改变当前的状态。
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二战结束时，NIH是一个主要从事生物学与化学研究的机构，而小鼠则是主要的实验对象。虽然分子生物学、结构化学研究以及遗传学、变性小鼠的使用较50年前更复杂，但是我认为人们并不愿意进行脱离人类的研究计划。
Topping 1952年的声明仍然是NIH存在的基础：
最后的目标是为这个国家——以及全世界——的医生提供更好的方法，减轻病人身心痛苦，延长人类寿命，使其在有生之年对个人及社会更为有益。
林传骧 译
JAMA 1998；280：1440～1442
参考文献, http://www.100md.com
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美国医学会杂志中文版990410 The Crisis in Clinical Research
Endangering the Half-century National Institutes of Health Consensus
1952年10月Dr Norman H.Topping,国立卫生研究院(NIH)副院长于本刊宣布在Bethesda,Md建立医学研究临床中心。当时他讲到：我们的实验室研究几乎完全集中于基础研究。这项工作实际上覆盖着与医学有关的每一学科……临床研究存在巨大空缺。我们已为不能通过临床评估继续开展实验研究拖累多年。因为缺乏临床研究对实验室研究的支持、刺激，我们已被拖累于一种未知但却很严重的程度……实际上在所有专业，临床中心均能为临床及实验室工作的结合提供一种途径。病人对医学科学的巨大潜力尚未充分显露，在这种创见的激励下，这项事业必将实现1。
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历史的观点
1953年7月开设的临床中心约有500张床位，专门用于急性和慢性疾病的诊治。经过长达10年的努力，NIH从一个地方的联邦小机构变为一个推动国家生物医学研究的重要权力机构。NIH的重新界定主要归功于3位老资格的美国公共卫生部雇员的远见,Dr Thomas Parran 1935 ～1946年任军医局长，Drs Lewis R.Thompson和Rolla E.Dyer分别于1937～1942年及1942～1950年任NIH院长2。
这3位医生及其同事(如Topping)说服了罗斯福、杜鲁门以及美国国会，允许NIH迅速扩大其校园(Bethesda)，建立一个研究性医院，并成立一个国家的资金管理机构。这项工作受到Dr Vannevar Bush(1941年至1946年是总统的首席科学顾问)及其医学顾问委员会的强烈反对。他们希望限制政府对临床研究工作的影响，他们提出拨款应由国家科学基金会管理，而且应主要用于基础医学研究3。
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显然，半个世纪以来，Parran及其国会同盟者有关NIH的意见已成为主流。对于生物医学研究，他们强调应注意基础研究和临床研究的平衡发展，后者包括针对病人的研究、临床试验以及行为和流行病学研究。实际上该方案涉及了所有的机构、人员，包括实验室科学家、临床学家、医学院校、制药公司、专业团体和公众事务。该方案终于获得大家的热情赞许。在NIH创建方面的共识以及其他机构(如疾病管理和预防中心和退伍军人事务部)的贡献确定了美国生物医学研究的方向。
NIH建立了很多研究所，它们大多致力于具体一组疾病，但是有明确院内和院外规划，以便平衡基础和临床研究。第一个审查委员会(研究组)由不同领域的专家组成，包括基础科学(如细菌学)、有关疾病(如疟疾)及不同系统(如心血管系统)。创建了流行病学计划(例如Framingham心脏研究和国家协作的围产期计划)以及内容广泛的临床试验计划(例如肿瘤学协作组)。临床中心吸收了很多研究人员，他们在诸如心脏外科、血液恶性肿物治疗、精神活性药物开发以及基础科学(如阐明基因的编码和蛋白folding的机制)方面均作出重要贡献。数以千计的年轻人在Bethesda得到培训，并且将新的生物医学研究方法传向全国和世界各地。他们的临床研究工作受到1959年一般临床研究中心方案建立的有力支持。在鼎盛时期，在美国医院受到资助的单位几乎达100个。在全国各地，NIH资助的研究员计划(fellowship programs)亦培训了大量的基础和临床研究人员。
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临床研究的争论
对某些人，特别是得到NIH拨款的研究人员，最近20年来NIH预算继续兴旺发展提示，这个受人尊敬的机构运作良好。然而对另外一些人，最近20年则有越来越多的证据表明，对NIH存在严重的争论。第一次警告为临床研究人员4(实际上是临床医学科学家5)作为主要的研究人员正迅速从NIH资助审查中消失。这些早期警告在很大程度上均被忽视，即使是在1992年Rockefeller大学的Edward H.Ahrens对这种情况进行分析并指出这是一种普遍的“临床研究危机”之后6。自那以后，对临床研究的下滑又有许多深入的讨论，包括一个医学科学院(IOM)7的全面研究并对改革NIH有多项建议。
然而，实际情况非但没有明显变化，而且在支持基础和临床研究平衡方面存在的问题不断加剧。为此，3年前NIH所长Dr Harold Varmus选任一组优秀的医师对美国临床研究的状况进行调查，以便向顾问委员会及NIH提出建议。1997年12月，调查小组向NIH8提交了报告，小组主席Dr David G.Nathan已在本刊发表了他们的发现及建议9。令人遗憾的是，领导小组关于临床研究的报告是一个复杂的文件。除临床医生的感觉外，该报告否认存在其他问题，尽管它也提出了一些适宜的建议。这个报告显然反映了许多折衷方案。我们并不同意NIH临床研究资金比例正确或足以扭转20年来产生的严重失衡的结论，特别是在NIH规划方面。
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有关危机是否是真实或明显争论的实质显然与临床研究的定义有关。实际上，所有研究过这个问题的人均特别讨论了针对病人的研究。通常认为此类研究包括疾病病理生理研究、临床试验、行为研究以及流行病学研究6，7，10-13。事实上，NIH临床研究特使，Dr. Lawrence E.Shulman曾写道，他和Varmus认为“临床研究”是一种科学家与病人一起完成的研究，二者是密切、积极的(也包括预防、后果和流行病学)14。根据同样的定义，以前的分析6，7曾指出，针对病人的研究目前只占NIH总支出(140亿元)的10%～18%，而且还可能进一步下降。
令人费解的是，小组的报告扩大了临床研究的范围，其中包括新技术的开发及疾病机制研究，但是却没有说明这些新项目的确切含意。采用小组报告的定义，院外研究NIH标引人员对1996年颁发的竞争资金进行了审查，结果发现临床研究资金占现有基金的38%(Nathan的文章中为36%)。小组报告断定，“NIH预算中专用于临床研究院外分额在当前是合理的，虽然还须对其继续进行审查和分析”。根据这些资料，小组报告暗示，除了某些临床研究人员对来自非医务人员的临床、基础、生物医学研究太多这一事实表示不快外，在临床研究方面，似乎并无危机存在。
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建立研究的重点
为什么小组的报告与以往估计会有很大出入？我认为关键在于小组报告的定义，因为它不确切，致使一个实在的问题变得不重要。我曾在Nathan总结所列多数基金审查委员工作，并且注意到绝大多数研究人员在他们的申请中均提出一些与疾病有关的意见。有关血红蛋白生物物理学或珠蛋白基因复制调控的研究(本人研究工作的一个有价值的部分)，通常是作为一种可能有助于了解或治疗镰状细胞型贫血的线索而提出的。研究涉及的生物从酵母菌到小鼠，而且同样提出可能与人类的疾病有关。我坚信这些研究的重要性，而且有可能导致新的见解。我认为将这些工作列为临床研究显然并不合适。当然，小组报告必须对NIH临床研究问题作进一步分析，但是首先需要一个有关临床研究的详细而确切的概念，需要用一致的定义规范这种讨论。
更为重要的是，为什么会得出这些百分比，在NIH临床研究拨款方面是否存在危机？显然，制药以及生物技术公司为了他们的产品正在向许多临床研究拨款，常常是通过签约的附属于学院医学中心的研究(或临床)机构。然而尽管如此，本人依然认为NIH的作用是值得重视的。这有几方面的原因。首先，如果不采用专利制剂，如果研究涉及的人口基数很大或者为长期评估，许多研究就不能进行或被推迟。疾病预防研究常常属于此类。例如有关高半胱胺酸(作为一种心血管疾病危险因素)的研究或癌症化学预防剂价值的研究。其次，处于基础与临床边缘学科的研究人员在NIH的审查过程中，与纯基础研究比较，边缘学科的处境更为困难。例如，许多研究人员发现改善临床实验室止血方法的评估研究(Dr. Kenneth G.Mann 1998年的书面通讯)或采用新制剂提高胎儿血红蛋白水平治疗遗传性血红蛋白病的研究(本人的观察)很难获得NIH拨款。公司通常不支持此类工作。第三，如果无利可图或存在其他原因，商业提供资金的研究结果可能被保密15。虽然NIH资助此类临床研究并非没有问题，但是作为一种可能的拨款来源显然是有益的。此外，许多证据基础医学仰赖的流行病学研究亦不大可能获得商业赞助。
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与NIH临床研究拨款有关的问题确实是太过严重而且为时太久了，因此绝不能进一步推迟积极改正方法的探索。NIH应尽可能贯彻执行Nathan和小组报告提出的纠正方法(与以前研究提出的方法大体相似6，7)。幸运的是，由于NIH新近通知准备为一些新的以及正在进行的临床研究教育课程拨款，并制订了一个详尽的贯彻计划，因此该工作业已开始。NIH的科学审查中心亦表示将对资金审查过程进行某些调整，以便努力减少已知的反对临床计划的倾向16。从行政管理上重振NIH临床中心的庞大计划亦已宣布17。最近Mark O.Hatfield临床研究中心的破土动工(建于Warren G.Magnuson大楼的隔壁)，已使人感到这些计划的作用。
遗憾的是， 我认为这些建议(即使全部贯彻执行)是不够的。基础科学家和临床研究人员必须认识到NIH是一个卫生机构而不是一个科学机构，而且如忽视事实，公众的慷慨捐赠则可被挪用。去年，美国众议院和参议院NIH核准和拨款委员会要求IOM提供有关需改善NIH研究拨款政策、程序以及委员会作用的证据、结论和建议。以Dr Leon E.Rosenberg为主席，新近提出的IOM分析集中论述了基金的分配以及NIH如何聚集、分析、使用有关健康资料并从有代表性的病人组织18获得资金投入。在院内和院外NIH拨款方面，亦存在如何处理好类似的基础和临床关系紧张的问题。
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重振临床研究
Drs Joseph L.Goldstein和Michael S.Brown建议，NIH系统重振临床研究需要更深和更大的变革，包括“学院医学的智力核心”、“学院奖励系统，以便鼓励协作者”和“支持建桥者(the support [of] bridge builders)”及“创新”12等方面的变革。只有获得医学院校和医院奖励系统的允许，这些变革才可能发生。显然，任何控制NIH院外计划的短期研究资助规划系统均不能为其提供充分的支持。也许我们需要早年NIH领导人的开拓精神。例如，Dr James A.Shannon在20世纪40年代及50年代对研究基金的分配作了重新阐述。一些机构如英国医学研究委员会、French Institut National de la Santé et de la Recherche Méicale(INSERM)和其他国家的有关机构亦为我们提供了一些模式(对研究合作组、中心以及个人的长期支持)，虽然他们也采纳了我们的某些优点。其他团体6-9，包括学院保健中心和保险方案,其政策亦须改革。临床研究危机已存在数10年，它将以新的模式改变当前的状态。
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二战结束时，NIH是一个主要从事生物学与化学研究的机构，而小鼠则是主要的实验对象。虽然分子生物学、结构化学研究以及遗传学、变性小鼠的使用较50年前更复杂，但是我认为人们并不愿意进行脱离人类的研究计划。
Topping 1952年的声明仍然是NIH存在的基础：
最后的目标是为这个国家——以及全世界——的医生提供更好的方法，减轻病人身心痛苦，延长人类寿命，使其在有生之年对个人及社会更为有益。
林传骧 译
JAMA 1998；280：1440～1442
参考文献, http://www.100md.com