随机双盲试验评价卡维地洛治疗原发性高血压病的安全性及有效性
作者：余传林 徐继红 徐伟 陈卫民 刘叔文 张嘉杰 吴曙光
单位：第一军医大学药物研究所，广州，510515
关键词：卡维地洛；拉贝洛尔；原发性高血压；临床试验
余传林 徐继红 徐伟 陈卫民 刘叔文 张嘉杰 吴曙光 摘要：目的 以拉贝洛尔(labetalol)为对照，研究卡维地洛(carvedilol)对原发性高血压的临床疗效及安全性。方法 采用多中心随机双盲平行对照。将200名I～II期原发性高血压患者，随机分为卡维地洛组100例，拉贝洛尔组100例。两组病例分别用卡维地洛和拉贝洛尔进行为期4周的治疗观察。卡维地洛的剂量为20～40 mg×2次/d，拉贝洛尔为50～100 mg×2次/d。结果 两组总有效率无显著差异。不良反应发生率无显著性差异；主要的不良反应均为头晕和嗜睡，但程度均轻微。结论 卡维地洛和拉贝洛尔的疗效及耐受程度相似，卡维地洛略好些，表明卡维地洛是一种安全有效的抗高血压药。
中图分类号：R96
为评价卡维地洛(carvedilol)对原发性高血压的临床疗效及安全性，采用随机双盲平行对照法，以另一种α、β受体阻断剂拉贝洛尔(labetalol)为对照，进行了多中心临床试验。
1 材料与方法
1.1 药品来源 试验药卡维地洛片由本所提供，批号为970402，每片含量10 mg、20 mg;对照药拉贝洛尔片，商品名为柳胺苄心定，由河南竹林安特制药有限公司生产，批号为940403,每片含量50 mg。
1.2 病例选择 18～65岁不拘性别的高血压患者，临床诊断为WHO分期I、II期原发性高血压，坐位DBP在12.66～15.20 kPa。排除条件：(1)各种继发性高血压，充血性心衰，支气管痉挛或哮喘，心动过缓，心传导阻滞，控制不良的糖尿病及高脂血症，严重肝、肾功能障碍;(2)有变态反应或药物过敏史，近半年内有心肌梗死病史和明显脑卒中史;(3) 孕妇、哺乳妇女。有下列情况之一的病例试验中止：(1)治疗期间加用其它任何降压药物;(2)发生过敏反应或严重不良反应影响生活和工作；(3)自愿退出。
1.3 给药方案 试验药和对照药均口服给药。全部病例均用安慰剂洗脱2周。卡维地洛起始剂量为10 mg×2次/d，拉贝洛尔为50 mg×2次/d，用药2周若血压下降幅度达到显效或接近显效标准者，维持原剂量至试验结束；2周后血压下降幅度未达到上述标准者，第3周起增加剂量，卡维地洛增至20 mg×2次/d ，拉贝洛尔增至100 mg×2次/d，总服药时间4周。
1.4 观察指标 (1) 临床症状：每次检查时询问病人的临床症状变化，记录不良反应；(2)血压：使用标准水银血压计，病人休息10 min后测坐位右上臂血压3次，取其平均值。入选病例分别在治疗前(安慰剂洗脱期结束时)及服药1、2、3、4周结束的第二天上午8:00～11:00测量血压一次；(3)心率：由血压测量者在每次测血压前进行，共测3次，取平均值；(4)实验室检查：治疗前和治疗结束时，各作一次血尿常规，血电解质(K+，Na+，Cl-)、肝功能 (GPT)、肾功能(BUN，Cr)、血糖及血脂 (TG，TCH)等指标的检查。
1.5 疗效判断标准 显效为DBP下降≥1.33 kPa并降至正常或下降2.67 kPa以上;有效为DBP下降<1.33 kPa但降至正常或下降1.33～2.53 kPa; 未达上述水平者无效。
1.6 统计分析 应用SPSS统计软件包，对性别、分期及有效率等计数资料采用卡方检验，对年龄、血压、心率等计量资料组内比较采用配对t 检验，组间比较采用分组t检验。
2 结果
200病例入选本研究，用随机双盲法将病情相当的入选病例分成两组，分别给予卡维地洛或拉贝洛尔。
2.1 降压效果 卡维地洛组中显效率48.0%，有效率35.0%，总有效率83.0%；拉贝洛尔组相应值分别为40.0%，35.0%，75.0%。两组总有效率卡维地洛组稍高，但无显著差异。两组剂量与疗效的关系见表1。
表1 卡维地洛组与拉贝洛尔组的量效关系
分组
剂量(mg)
病例数
反应数( n)
反应率( %)
2次/ d
显效
有效
无效
显效率
有效率
总有效率
卡维地洛
10
57
35
18
4
35.0
18.0
53.8
20
43
13
17
13
13.0
17.0
30.0
拉贝洛尔
50
44
28
12
4
28.0
12.0
40.0
100
56
12
23
21
12.0
23.0
35.0
卡维地洛组每日20和40 mg至4周末，分别占总有效率(100 %)的63.9%和36.1%。拉贝洛尔组每日100 mg和200 mg的相应值为53.3%和46.7%。两组于服药1周后血压即显著下降(P<0.01)，随后几周持续下降，服药4周末卡维地洛组SBP及DBP分别下降2.2及1.83 kPa，拉贝洛尔组相应值为2.36及1.67kPa。两组组间比较各阶段均无显著性差异(P>0.05)。
2.2 心率变化 两组治疗后心率减慢，卡维地洛组与拉贝洛尔组的心率下降幅度无显著性差异(P>0.05)。
2.3 不良反应及实验室检查 两组均无严重不良反应，卡维地洛组除有1例首剂服药后在热水浴时出现低血压反应退出试验外，其余均未影响试验的完成。卡维地洛组发生不良反应28例次，发生率为28.0%; 拉贝洛尔组发生32例次，发生率为32.0%，卡维地洛组略低，但两组组间比较无显著性差异(P>0.05)。两组主要的不良反应均为头晕和嗜睡，其次为面潮红、恶心等。实验室检查结果显示，治疗前后各生化指标均无明显变化，组间比较亦无显著性差异。
3 讨论
拉贝洛尔是最早用于高血压治疗的具有降低外周血管阻力作用的β受体阻滞剂，卡维地洛在疗效和副作用上都略优于拉贝洛尔，与国外文献报道一致[1]。可见，卡维地洛是一种很有前途的新型抗高血压药，并且由于其对α1和β受体的双重阻断作用，近年来国外开始将其用于充血性心衰竭的治疗[2]。
致谢；对上海高血压研究所、上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科郭冀珍、顾蓉梅、杜俭、龚艳春、钱珠、刘小平、孔燕、孙冰、钱文琪、陆旭辉、王孝铭，第二军医大学附属长征医院心血管内科吴宗贵、杨松、王福兴、黄高忠、方平，广东省人民医院心血管内科陈鲁原等专家在卡维地洛临床试验过程中的友好合作和热情支持表示诚挚的感谢。
作者简介：余传林，男，1957年出生,1980年毕业于第一军医大学,实验师
参考文献
1 Olliver JP，Durler P，Bussiere JL et al.Safety and efficacy of once-daily carvedilol vs twice-daily labetalol in mide to moderate hypertension.Eur J Clin Pharmacol，1990,38(Suppl 2):S164
2 Australial New Zealand Heart Failure Research Collaboration Group.Randomized，placebo- controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease.Lancet，1997，349(9049):375
(收稿日期：1998-07-08)