威猛联合方案治疗中高度恶性及难治非何杰金恶性淋巴瘤的观察
作者：徐 兵 周淑芸 孟凡义 冯 茹
单位：第一军医大学南方医院血液科，广东 广州 510515
关键词：非何杰金淋巴瘤；中高度恶性；难治；复发；化疗；疗效
现代诊断与治疗990409
摘要：目的 为探讨威猛联合方案对中、高度恶性及难治复发非何杰金淋巴瘤(NHL)的治疗效果。方法 应用CHVP方案(环磷酰胺、阿霉素、威猛及强的松)或COVPP(环磷酰胺、长春新硷、强的松、威猛及顺铂)方案治疗42例中、高度恶性及难治复发NHL，其中Ⅲ期12例，Ⅳ期30例，26例为初治恶性程度较高的病人，16例为难治复发病例。结果 完全缓解(CR)18例(42.9%)，部分缓解(PR)15例(35.7%)，总有效率为78.6%，其中26例初治病例中CR12例(46.2%)，PR9例(34.6%)，16例难治复发病例中CR6例(37.5%)，PR6例(37.5%)。主要毒性反应为骨髓抑制，但经间歇期及G-CSF治疗后均能恢复。结论 这两方案是治疗中、高度恶性及难治复发NHL的较有效而安全选择。
, 百拇医药
中图分类号：R733.4 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)04-0210-02
Observation on Effectiveness of Teniposide(VM 26) Combination Chemotherapy Treating Intermediate or High-Grade and Refractory Patients with Malignant Non-Hodgkin Lymphoma(NHL)
XU Bing,ZHOU Shu-yun,MENG Fan-yi,FENG Ru
(Department of Hematology,Nanfang Hospital,The Miliary Medical University,Guangzhou 510515,China)
, 百拇医药
Abstract:Objective To evaluate the effectiveness of Teniposide(VM 26) combination chemotherapy in the treatment of intermediate or high-grade and refractory malignant non-Hodgkin lymphoma(NHL).Method Combination chemotherapy of CHVP(cyclophosphamide,Adriamycin,teniposide and prednisone) and COVPP(cyclophosphamide,vincrisul,prednisone,teniposide and cisplatin) were used to treat 42 patients with intermediate or high-grade and refractory malignant NHL.Among 42 cases,12 cases were Ann Arbor stage Ⅲ and 30 cases were Ann Arbor stage Ⅳ.26 cases were previously untreated NHL,16 cases were refractory and relapsed NHL.Results 18 cases(42.9%) achieved complete remission(CR),15 cases(35.7%) achieved partly remission(PR).The total remission rate was 78.6%(33/42).In 26 untreated cases,the CR rate was 46.2%(12/26),the PR rate was 34.6%(9/26).In 16 refractory and relapsed cases,they were 37.5%(6/16) and 37.5(6/16) respectively.The main toxicity was myelosuppression which could recover after the interval periods of chemotherapy and with/without the treatment of G-CSF.Conclusions The two kinds of chemotherapy are efficacious and safe remedy for the treatment of intermediate or high-grade and refractory NHL.
, 百拇医药
Key words：Non-Hodgkin lymphoma(NHL);Intermediate or high-grade;Refractory;Relapsed;Chemotherapy;Effect
中、高度恶性及难治复发的非何杰金恶性淋巴瘤(NHL)的治疗仍比较困难。我科近年来应用CHVP(环磷酰胺、阿霉素、威猛及强的松)或COVPP(环磷酰胺、长春新硷、强的松、威猛及顺铂)治疗42例中、高度恶性及难治复发NHL，取得较满意的疗效，报道如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象 42例经病理确诊NHL患者中男29例，女13例。年龄19～63(平均38.9)岁。Ann Arbon分期中Ⅲ期12例，Ⅳ期30例，病理分型中度恶性11例，高度恶性31例。42例病人中26例为初治病例，16例为COP或CHOP方案化疗后未缓解或复发病例。
, 百拇医药
1.2 方法 CHVP方案为威猛100mg/d，静滴，1～3天；阿霉素60mg/d，静滴，第1天；环磷酰胺400mg/d，静滴，第3～7天；强的松80mg/d，口服，1～7天。7天为1疗程，间歇14天左右进行第2疗程化疗，31例病人接受该方案治疗。COVPP方案为环磷酰胺1.0g/d，静滴，第1天；长春新硷2mg/d，静滴，第1天；强的松80mg/d，口服，第1～5天；威猛100mg/d，静滴1～3天或第1、3、5天；顺铂120mg/d，静滴，第1天或40mg/d，静滴，第1、3、5天。5天为1疗程，间歇2～3周进行第2疗程化疗，11例病人接受该方案治疗。以上2种方案治疗2疗程后全身症状无改善或淋巴结无明显缩小者视为无效。疗程中每隔2～3天复查血常规，疗程前及疗程结束后7天常规检查胸片、腹部B超、CT、肝肾功能、心电图、骨髓像及体格检查浅表淋巴结，以判定疗效。疗效参照文献[1]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)及进展(PD)四级。毒副作用参照WHO标准记分，分为0度(无)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ度(中度、可耐受)、Ⅲ度(重度、不可耐受)、Ⅳ度(严重并发症)。疗程中注意支持治疗，包括补液、应用极化液改善心肌营养和必要时的成份输血。对于疗程中WBC<1.0×109/L者酌情给予G-CSF150μg/d，皮下注射，3～5天。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效 CR18例(42.9%)，PR15例(35.7%)，NC7例(16.7%)，PD2例(4.8%)，总有效率为78.6%，其中26例初治病例中CR12例(46.2%)，PR9例(34.6%)，NC4例(15.4%)，PD1例(3.8%)；16例难治、复发病例中CR6例(37.5%)，PR6例(37.5%)，NC3例(18.8%)，PD1例(6.3%)。初治组的CR率和总有效率虽略高于难治组，但统计学显示无显著差异(P>0.05)。CHVP方案治疗31例，CR率为45.2%(14/31)，总有效率为74.2%(23/31)；COVPP方案治疗11例，CR率为36.4%(4/11)，总有效率为90.9%(10/11)，两组方案CR率和总有效率比较，无显著差异(P>0.05)。
2.2 毒副作用 上述两方案毒副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发及口腔粘膜损害，其中白细胞减少Ⅰ度11例，Ⅱ度8例，Ⅲ度6例，Ⅳ度4例，Ⅲ～Ⅳ度占34.5%；Hb下降Ⅰ度9例，Ⅱ度3例；血小板减少Ⅰ度8例，Ⅱ、Ⅲ度各2例。所有病例血像经间歇期用或无G-CSF治疗后均能恢复，无1例因骨髓抑制而死亡。其他副作用包括胃肠道反应Ⅰ度13例，Ⅱ度9例，脱发Ⅰ度13例，Ⅱ度10例；口腔粘膜损害Ⅰ度8例，Ⅱ度2例；心脏毒性Ⅰ度2例；肝功损害Ⅰ度4例。COVPP方案组毒副作用发生率及程度绝大部分高于CHVP方案组，但统计学分析仅血红蛋白和血小板下降的发生率显著高于CHVP方案组，其他毒副作用发生率比较无显著意义(P>0.05)，两组方案毒副作用发生率比较见附表。
, 百拇医药
附表 CHVP和COVPP方案化疗后毒副作用发生率比较[%(n)]*
总发生率
CHVP方案组
COVPP方案组
P值
白细胞减少
69.1(29/42)
61.3(19/31)
10
>0.05
血小板减少
, 百拇医药
28.6(12/42)
19.4(6/31)
6
<0.05
血红蛋白减少
16.7(7/42)
9.7(3/31)
4
<0.05
恶心、呕吐
52.4(22/42)
48.4(15/31)
, 百拇医药
7
>0.05
脱发
54.8(23/42)
54.8(17/31)
6
>0.05
口腔炎
23.8(10/42)
22.6(7/31)
3
>0.05
心脏毒性
, 百拇医药
4.8(2/42)
3.2(1/31)
1
>0.05
肝功损害
9.5(4/42)
9.6(3/31)
1
>0.05
发热
16.7(7/42)
16.1(5/31)
, http://www.100md.com
2
>0.05
注：COVPP组仅记录例数
3 讨论
CHOP、BACOP联合化疗作为中、高度恶性NHL的一线治疗方案，其疗效一般CR率为40%～50%，总有效率为50%～80%，但对于CHOP方案治疗失败或短期内复发病人治疗仍较困难。目前对难治复发NHL治疗方向是：(1)选用新的抗癌性强的化疗药物与一线药物联合；(2)加大化疗剂量；(3)进行造血干细胞移植。其中选用新的化疗药物的联合化疗由于对支持治疗的要求相对较低，而更受到临床和基层单位的重视。目前国内外正尝试选用不同新的化疗药物组成方案进行治疗，国内报道[2]应用CHEP(环磷酰胺、阿霉素、VP16和强的松)治疗中、高度恶性NHL，CR率仅为17.5%，总有效率为67.9%。国外应用米托蒽琨[10mg/(m2.d)，第2、3天]联合大剂量阿糖胞苷(每12小时3g/m2，第1天)治疗18例难治复发NHL，CR率可达33.3%，总有效率为44.5%，但有2例病人死于化疗毒性反应[3]。Younes[4]报道应用紫杉醇(200mg/m2，静滴3小时，1/3周)治疗22例原发难治性NHL，仅14%病人获PR；治疗31例复发NHL，CR率为19.4%，总有效率为29.0%。
, 百拇医药
威猛(VM26)是第三代半合成鬼臼毒素，作用于G2期和S期，阻止细胞的有丝分裂，直接抑制DNA合成。此外，它还可抑制拓扑异构酶-Ⅱ的活性，引起DNA的断裂，具有较强的抗癌活性，其使DNA单链断裂能力为VP16的数倍。我们采用威猛替代长春新硷组成的CHVP方案，联合威猛、顺铂和COP组成COVPP方案治疗中、高度恶性及难治复发NHL，CR率可达46.2%，总有效率为80.8%，明显优于CHEP方案，且对难治复发NHL的CR率达37.5%，总有效率为75%，治疗效果略高于国外报道且毒副反应较小，无1例死于治疗相关毒性，是CHOP方案治疗无效或短期复发病人的较理想选择。此外，COVPP方案不含蒽环类药物，故可用于无法耐受蒽环类药物者，有心脏疾患或心功不全病人的一线选择，亦可用于蒽环类药物治疗后复发病人的二线治疗。这二种方案毒性反应主要是骨髓抑制、脱发和口腔粘膜损害，但均不严重，大多为Ⅰ～Ⅱ度，无1例由于白细胞减少或血小板减少而致严重感染和出血，且这些副作用停药后均能恢复正常。对中、高度恶性及难治复发NHL患者不失为一有效而安全的化疗方案，但由于观察时间短，对其远期疗效及长期生存率尚有待进一步观察。
, 百拇医药
作者简介：徐兵(1966-)，男，福建泉州人，第一军医大学南方医院血液科主治医师，硕士，主要从事血液病诊断和治疗。
参考文献：
[1]管忠震.非霍奇金淋巴瘤[A].张之南.血液病诊断疗效标准[M].天津：天津科学技术出版社，1991.295-303.
[2]冯奉仪，周立强，何小慧，等.足叶乙甙联合化疗治疗恶性淋巴瘤91例疗效分析[J].中华肿瘤杂志，1996，18(3)：227-229.
[3]Ho Ad,Del-Valle F,Ruckle H,et al.Mitoxantrone and high-dose cytarabine as salvage therapy for refractory non-Hodgkins lymphoma[J].Cancer,1989,64(7):1388-1392.
[4]Younes A,Sarris A,Melnyk A,et al.Three-hour paclitaxel infusion in patients with refractory and relapsed non-Hodgkins lymphoma[J].J Clin Oncol,1995,13(3):583-587.
收稿日期：1998-07-21，修回日期：1998-10-15, 百拇医药
单位：第一军医大学南方医院血液科，广东 广州 510515
关键词：非何杰金淋巴瘤；中高度恶性；难治；复发；化疗；疗效
现代诊断与治疗990409
摘要：目的 为探讨威猛联合方案对中、高度恶性及难治复发非何杰金淋巴瘤(NHL)的治疗效果。方法 应用CHVP方案(环磷酰胺、阿霉素、威猛及强的松)或COVPP(环磷酰胺、长春新硷、强的松、威猛及顺铂)方案治疗42例中、高度恶性及难治复发NHL，其中Ⅲ期12例，Ⅳ期30例，26例为初治恶性程度较高的病人，16例为难治复发病例。结果 完全缓解(CR)18例(42.9%)，部分缓解(PR)15例(35.7%)，总有效率为78.6%，其中26例初治病例中CR12例(46.2%)，PR9例(34.6%)，16例难治复发病例中CR6例(37.5%)，PR6例(37.5%)。主要毒性反应为骨髓抑制，但经间歇期及G-CSF治疗后均能恢复。结论 这两方案是治疗中、高度恶性及难治复发NHL的较有效而安全选择。
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中图分类号：R733.4 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)04-0210-02
Observation on Effectiveness of Teniposide(VM 26) Combination Chemotherapy Treating Intermediate or High-Grade and Refractory Patients with Malignant Non-Hodgkin Lymphoma(NHL)
XU Bing,ZHOU Shu-yun,MENG Fan-yi,FENG Ru
(Department of Hematology,Nanfang Hospital,The Miliary Medical University,Guangzhou 510515,China)
, 百拇医药
Abstract:Objective To evaluate the effectiveness of Teniposide(VM 26) combination chemotherapy in the treatment of intermediate or high-grade and refractory malignant non-Hodgkin lymphoma(NHL).Method Combination chemotherapy of CHVP(cyclophosphamide,Adriamycin,teniposide and prednisone) and COVPP(cyclophosphamide,vincrisul,prednisone,teniposide and cisplatin) were used to treat 42 patients with intermediate or high-grade and refractory malignant NHL.Among 42 cases,12 cases were Ann Arbor stage Ⅲ and 30 cases were Ann Arbor stage Ⅳ.26 cases were previously untreated NHL,16 cases were refractory and relapsed NHL.Results 18 cases(42.9%) achieved complete remission(CR),15 cases(35.7%) achieved partly remission(PR).The total remission rate was 78.6%(33/42).In 26 untreated cases,the CR rate was 46.2%(12/26),the PR rate was 34.6%(9/26).In 16 refractory and relapsed cases,they were 37.5%(6/16) and 37.5(6/16) respectively.The main toxicity was myelosuppression which could recover after the interval periods of chemotherapy and with/without the treatment of G-CSF.Conclusions The two kinds of chemotherapy are efficacious and safe remedy for the treatment of intermediate or high-grade and refractory NHL.
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Key words：Non-Hodgkin lymphoma(NHL);Intermediate or high-grade;Refractory;Relapsed;Chemotherapy;Effect
中、高度恶性及难治复发的非何杰金恶性淋巴瘤(NHL)的治疗仍比较困难。我科近年来应用CHVP(环磷酰胺、阿霉素、威猛及强的松)或COVPP(环磷酰胺、长春新硷、强的松、威猛及顺铂)治疗42例中、高度恶性及难治复发NHL，取得较满意的疗效，报道如下。
1 对象和方法
1.1 研究对象 42例经病理确诊NHL患者中男29例，女13例。年龄19～63(平均38.9)岁。Ann Arbon分期中Ⅲ期12例，Ⅳ期30例，病理分型中度恶性11例，高度恶性31例。42例病人中26例为初治病例，16例为COP或CHOP方案化疗后未缓解或复发病例。
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1.2 方法 CHVP方案为威猛100mg/d，静滴，1～3天；阿霉素60mg/d，静滴，第1天；环磷酰胺400mg/d，静滴，第3～7天；强的松80mg/d，口服，1～7天。7天为1疗程，间歇14天左右进行第2疗程化疗，31例病人接受该方案治疗。COVPP方案为环磷酰胺1.0g/d，静滴，第1天；长春新硷2mg/d，静滴，第1天；强的松80mg/d，口服，第1～5天；威猛100mg/d，静滴1～3天或第1、3、5天；顺铂120mg/d，静滴，第1天或40mg/d，静滴，第1、3、5天。5天为1疗程，间歇2～3周进行第2疗程化疗，11例病人接受该方案治疗。以上2种方案治疗2疗程后全身症状无改善或淋巴结无明显缩小者视为无效。疗程中每隔2～3天复查血常规，疗程前及疗程结束后7天常规检查胸片、腹部B超、CT、肝肾功能、心电图、骨髓像及体格检查浅表淋巴结，以判定疗效。疗效参照文献[1]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)及进展(PD)四级。毒副作用参照WHO标准记分，分为0度(无)、Ⅰ度(轻度)、Ⅱ度(中度、可耐受)、Ⅲ度(重度、不可耐受)、Ⅳ度(严重并发症)。疗程中注意支持治疗，包括补液、应用极化液改善心肌营养和必要时的成份输血。对于疗程中WBC<1.0×109/L者酌情给予G-CSF150μg/d，皮下注射，3～5天。
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2 结果
2.1 疗效 CR18例(42.9%)，PR15例(35.7%)，NC7例(16.7%)，PD2例(4.8%)，总有效率为78.6%，其中26例初治病例中CR12例(46.2%)，PR9例(34.6%)，NC4例(15.4%)，PD1例(3.8%)；16例难治、复发病例中CR6例(37.5%)，PR6例(37.5%)，NC3例(18.8%)，PD1例(6.3%)。初治组的CR率和总有效率虽略高于难治组，但统计学显示无显著差异(P>0.05)。CHVP方案治疗31例，CR率为45.2%(14/31)，总有效率为74.2%(23/31)；COVPP方案治疗11例，CR率为36.4%(4/11)，总有效率为90.9%(10/11)，两组方案CR率和总有效率比较，无显著差异(P>0.05)。
2.2 毒副作用 上述两方案毒副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发及口腔粘膜损害，其中白细胞减少Ⅰ度11例，Ⅱ度8例，Ⅲ度6例，Ⅳ度4例，Ⅲ～Ⅳ度占34.5%；Hb下降Ⅰ度9例，Ⅱ度3例；血小板减少Ⅰ度8例，Ⅱ、Ⅲ度各2例。所有病例血像经间歇期用或无G-CSF治疗后均能恢复，无1例因骨髓抑制而死亡。其他副作用包括胃肠道反应Ⅰ度13例，Ⅱ度9例，脱发Ⅰ度13例，Ⅱ度10例；口腔粘膜损害Ⅰ度8例，Ⅱ度2例；心脏毒性Ⅰ度2例；肝功损害Ⅰ度4例。COVPP方案组毒副作用发生率及程度绝大部分高于CHVP方案组，但统计学分析仅血红蛋白和血小板下降的发生率显著高于CHVP方案组，其他毒副作用发生率比较无显著意义(P>0.05)，两组方案毒副作用发生率比较见附表。
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附表 CHVP和COVPP方案化疗后毒副作用发生率比较[%(n)]*
总发生率
CHVP方案组
COVPP方案组
P值
白细胞减少
69.1(29/42)
61.3(19/31)
10
>0.05
血小板减少
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28.6(12/42)
19.4(6/31)
6
<0.05
血红蛋白减少
16.7(7/42)
9.7(3/31)
4
<0.05
恶心、呕吐
52.4(22/42)
48.4(15/31)
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7
>0.05
脱发
54.8(23/42)
54.8(17/31)
6
>0.05
口腔炎
23.8(10/42)
22.6(7/31)
3
>0.05
心脏毒性
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4.8(2/42)
3.2(1/31)
1
>0.05
肝功损害
9.5(4/42)
9.6(3/31)
1
>0.05
发热
16.7(7/42)
16.1(5/31)
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2
>0.05
注：COVPP组仅记录例数
3 讨论
CHOP、BACOP联合化疗作为中、高度恶性NHL的一线治疗方案，其疗效一般CR率为40%～50%，总有效率为50%～80%，但对于CHOP方案治疗失败或短期内复发病人治疗仍较困难。目前对难治复发NHL治疗方向是：(1)选用新的抗癌性强的化疗药物与一线药物联合；(2)加大化疗剂量；(3)进行造血干细胞移植。其中选用新的化疗药物的联合化疗由于对支持治疗的要求相对较低，而更受到临床和基层单位的重视。目前国内外正尝试选用不同新的化疗药物组成方案进行治疗，国内报道[2]应用CHEP(环磷酰胺、阿霉素、VP16和强的松)治疗中、高度恶性NHL，CR率仅为17.5%，总有效率为67.9%。国外应用米托蒽琨[10mg/(m2.d)，第2、3天]联合大剂量阿糖胞苷(每12小时3g/m2，第1天)治疗18例难治复发NHL，CR率可达33.3%，总有效率为44.5%，但有2例病人死于化疗毒性反应[3]。Younes[4]报道应用紫杉醇(200mg/m2，静滴3小时，1/3周)治疗22例原发难治性NHL，仅14%病人获PR；治疗31例复发NHL，CR率为19.4%，总有效率为29.0%。
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威猛(VM26)是第三代半合成鬼臼毒素，作用于G2期和S期，阻止细胞的有丝分裂，直接抑制DNA合成。此外，它还可抑制拓扑异构酶-Ⅱ的活性，引起DNA的断裂，具有较强的抗癌活性，其使DNA单链断裂能力为VP16的数倍。我们采用威猛替代长春新硷组成的CHVP方案，联合威猛、顺铂和COP组成COVPP方案治疗中、高度恶性及难治复发NHL，CR率可达46.2%，总有效率为80.8%，明显优于CHEP方案，且对难治复发NHL的CR率达37.5%，总有效率为75%，治疗效果略高于国外报道且毒副反应较小，无1例死于治疗相关毒性，是CHOP方案治疗无效或短期复发病人的较理想选择。此外，COVPP方案不含蒽环类药物，故可用于无法耐受蒽环类药物者，有心脏疾患或心功不全病人的一线选择，亦可用于蒽环类药物治疗后复发病人的二线治疗。这二种方案毒性反应主要是骨髓抑制、脱发和口腔粘膜损害，但均不严重，大多为Ⅰ～Ⅱ度，无1例由于白细胞减少或血小板减少而致严重感染和出血，且这些副作用停药后均能恢复正常。对中、高度恶性及难治复发NHL患者不失为一有效而安全的化疗方案，但由于观察时间短，对其远期疗效及长期生存率尚有待进一步观察。
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作者简介：徐兵(1966-)，男，福建泉州人，第一军医大学南方医院血液科主治医师，硕士，主要从事血液病诊断和治疗。
参考文献：
[1]管忠震.非霍奇金淋巴瘤[A].张之南.血液病诊断疗效标准[M].天津：天津科学技术出版社，1991.295-303.
[2]冯奉仪，周立强，何小慧，等.足叶乙甙联合化疗治疗恶性淋巴瘤91例疗效分析[J].中华肿瘤杂志，1996，18(3)：227-229.
[3]Ho Ad,Del-Valle F,Ruckle H,et al.Mitoxantrone and high-dose cytarabine as salvage therapy for refractory non-Hodgkins lymphoma[J].Cancer,1989,64(7):1388-1392.
[4]Younes A,Sarris A,Melnyk A,et al.Three-hour paclitaxel infusion in patients with refractory and relapsed non-Hodgkins lymphoma[J].J Clin Oncol,1995,13(3):583-587.
收稿日期：1998-07-21，修回日期：1998-10-15, 百拇医药