生长抑素和生长激素对急性坏死性胰腺炎肾损伤的保护作用*
作者：蔡端 殷保兵 张群华 张延龄 侯兰娣
单位：上海医科大学附属华山医院外科(200040)
关键词：急性坏死性胰腺炎；生长抑素；生长激素；肾损伤
肝胆胰外科杂志990411
摘 要 目的 实验性研究急性坏死性胰腺炎早期肾损伤的发病机制及生长激素和生长抑素的治疗作用。方法 经胰胆管逆行注射3.5%牛磺胆酸钠2.5ml/kg建立大鼠ANP模型，测定血淀粉酶、内毒素、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。观察肾病理变化和细胞超微结构改变，同时用RT-PCR测定TNF-α mRNA表达的变化，探讨生长激素和生长抑素的疗效。结果 ANP早期体内细胞因子和炎性介质过度升高，与肾损伤程度有关。生长激素和生长抑素可以降低肾TNF-α mRNA表达，减轻炎性介质的释放，以及减轻ANP的肾组织的炎性反应。结论 生长激素和生长抑素通过降低ANP炎性介质的过度释放，减轻SIRS，抑制肾组织的炎性反应，对ANP时肾损伤有重要保护作用。
, http://www.100md.com
Effects of somatostatin with growth hormone on renal injury in rat ANP
Cai Duan,Ying Baobing,Zhang Qunhua,et al.
Department of Surgery,Huashan hospital of Shanghai Medical University,Shanghai 200040
Abstract Objective To investigate the mechanism of renal injury in early acute necrotizing pancreatitis models and explore the effect of somatostatin and growth hormone on rat ANP.Methods Retrograde pancreatic injection of 3.5% sodium taurocholate 2.5ml/kg in rats was used to establish ANP models.Levels of serum endotoxin、amylase、IL-1、IL-6、IL-8 and TNF-α were measured.Microscopic and electronmicroscopic examinations of the kidney were observed.Renal TNF-α mRNA was determined by reverse transcriptive polymerase chain reaction(RT-PCR).Results Endotoxin and inflammatory mediators were remarkably elevated,correlated with the damage of kidney.Somatostatin and growth hormone inhibited these inflammatory mediators and TNF-α mRNA over-expression and reduced the intensity of the kidney damage.Conclusion Somatostatin in combination with growth hormone can inhibit serum inflammatory mediators and renal inflammation,which prevents the development of ANP and protect the liver and kidney from damage.
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Key word Acute necrotizing pancreatitis Somatostatin Somatotropin Renal damage
急性坏死性胰腺炎(Acute necrotizing pancreatitis,ANP)早期对胰腺外脏器的损伤，特别是引起多器官损伤的发病机制尚未阐明。肾功能损害的发病率仅次于呼吸功能障碍，是导致ANP死亡的主要原因。本实验研究旨在观察ANP体内炎性介质和细胞因子变化与肾损害的关系，以及ANP时肾组织的炎性反应，同时探讨生长抑素和生长激素联合治疗的疗效和可能作用机理。
1 材料和方法
1.1 实验动物 用SD雄性大鼠，购自中科院，体重为330±15g随机分为：(1)正常对照组10只；(2)ANP组10只；(3)生长抑素治疗组(ANP+S)10只；(4)生长激素治疗组(ANP+G)10只；(5)生长激素联合生长抑素治疗组(ANP+G+S)10只；(6)生理盐水治疗组(ANP+NS)10只。
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1.2 试剂 生长抑素(Stilamin)，生长激素(Saizen)为瑞士雪兰诺公司产品；牛磺胆酸购自Sigma公司；TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的酶联免疫测定试剂盒购自美国T&B公司。一步法RT-PCR试剂盒购自Promega公司。引物由中国科学院细胞所合成。上游序列为：5’-GCCAATGGCATGGATCTCAAAG-3’；下游序列为：5’-CAGAGCAATGACTCCAAAGT-3’。
1.3 实验方法
1.3.1 ANP大鼠模型取健康雄性SD大鼠参照Kaplan等的方法，在手术显微镜下，分离胰胆管进入十二指肠处3～5mm，逆向穿刺胆胰管并注射3.5%牛磺胆酸钠2.5ml/kg，在4kPa压力下缓慢推注。
1.3.2 生长抑素治疗方法：在大鼠模型建立后1小时，经股静脉穿刺注射生长抑素，总剂量为84μg/kg。
, 百拇医药
1.3.3 生长激素治疗方法：在大鼠模型的建立后1小时，皮下注射生长激素0.5μg/(kg.d)。
1.3.4 生长抑素和生长激素联合治疗组：为以上两种方法的总和。
1.3.5 对照组(10只)以生理盐水替代治疗。
1.3.6 血标本制备及测定：实验动物观察12小时后，收集血置-30℃冰箱内待测：血清IL-1β，IL-6，IL-8和TNFα用ELISA法测定；血清淀粉酶采用比色反应酶活力法测定；内毒素的用三肽的偶氮显色法测定。
1.3.7 病理观察：实验动物处死后即取其肾标本，观察其大体形态变化并做光镜、电镜检查。
1.3.8 肾TNFα mRNA测定：肾组织总RNA按AGPC法进行提取，以RT-PCR法扩增TNFα mRNA产生(357bp)，在2%琼脂糖凝胶(含0.5%溴乙锭)以5v/cm电泳一小时左右，并紫外线摄像。
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1.3.9 数据统计：所有数据以x±s表示，组间均用t检验。
2 结果
2.1 ANP大鼠血内毒素、淀粉酶和细胞因子的变化(见表1)。
表1 ANP大鼠后细胞因子、内毒素、淀粉酶的变化 组别
鼠数
淀粉酶(U/L)
内毒素(pg/ml)
TNFα(pg/ml)
IL-1β(pg/ml)
IL-6(pg/ml)
, 百拇医药
IL-8(pg/ml)
正常组
10
5000±600
72.1±21
41.5±5.7
61.8±12.4
40±16
1.3±0.71
ANP
12
30000±800
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250±13
68.7±1.8
147.3±9.5
63±15
4.2±1.2
ANP+NS
10
28000±520
230±16
64.6±9.9
136.4±8.2
67±15
, 百拇医药
4.1±1.0
ANP+S
12
9000±560*
94±14*
50.4±6.8*
66.4±15.8*
42±18▲
3.2±1.1
ANP+G
12
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20000±500*
140±24*
54.2±3.8*
72.4±10.2*
48±14▲
3.4±1.4
ANP+G+S
12
7000±460*
78±18*
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42.1±4.2*
58.6±13.9*
41±10*
2.0±1.2*
注：*表示与ANP组比较P<0.01，▲表示与ANP组比较P<0.05。
由表1可见ANP组血中淀粉酶、内毒素及细胞因子明显升高，与正常对照组有显著性差异。生长抑素治疗组、生长抑素与生长激素联合治疗组上述指标均有显著差异，联合治疗组下降更明显，单用生长激素治疗内毒素等指标也有显著性下降。
2.2 肾组织学变化 从大体标本上发现ANP组和ANP+NS组大鼠肾淤血水肿，伴有散在出血点和局灶性坏死。ANP组和ANP+NS组光镜下可见肾小球内有出血，间质充血和炎性细胞浸润。ANP组和ANP+NS组电镜下发现肾细胞内线粒体肿胀破裂，细胞膜损坏。生理盐水治疗无效，分别以生长抑素、生长激素治疗均有好转，联合治疗后可减轻组织损伤，接近正常水平(见图1，2)。
, 百拇医药
图1 ANP大鼠的肾组织电镜(×6000)肾细胞膜破裂，线粒体肿胀破裂，细胞器结构破坏。
图2 联合治疗组大鼠肾组织电镜(×7500)肾细胞结构完好，线粒体肿胀，内质网结构正常，细胞核完好。
2.3 肾TNFα mRNA转录水平的变化 ANP大鼠肾TNFα mRNA转录水平明显增强，而其表达在生长抑素、生长激素治疗后有所减弱，联合治疗组TNFα mRNA转录水平接近正常(见图3)。
图3 肾组织TNFαmRNA的表达变化
1.试剂标准样品328bp；2.生长抑素和生长激素治疗组；3.生长抑素组；4.生长激素组；5.正常组；6.ANP组；7.标准Marker
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2.4 ANP及各治疗组大鼠的生存时间 ANP大鼠未经治疗或生理盐水治疗者2天内均死亡，单用生长激素7天存活率可达30%，生长抑素存活率可达60%，而联合治疗者存活率可达90%，组间差异有显著性意义(P<0.01)。
3 讨论
3.1 急性坏死性胰腺炎的发病机制 急性坏死性胰腺炎(ANP)的发病机制尚未阐明，有学者认为胰腺局部缺血诱导的缺血-再灌注损伤和胰酶的异常激活是ANP发生的主要原因。近年来ANP早期炎性介质的过度释放成为研究热点，肠道细菌移位所引起内毒素血症是始发因素，ANP早期的肠道细菌移位以及内毒素的吸收是ANP内毒素血症的最重要的来源。因体内内毒素诱导TNFα过度释放，随之单核细胞等IL-1、IL-6、IL-8释放增多，呈链式反应，细胞因子间产生网络样放大效应，产生全身炎症反应综合征(SIRS)，造成组织器官损伤。ANP体内炎性介质的上升程度与全身组织器官的损伤程度呈正相关[1]。TNFα在ANP发展过程中起重要作用，且与其严重程度密切相关[2]。Hughes也证实在AP模型予TNFα抗体后可降低急性胰腺炎的病死率[3]。
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3.2 ANP时肾脏损伤的机理 ANP时引起SIRS，体内同时亦可产生抗炎性介质，形成代偿性抗炎性反应综合征(CARS)，SIRS/CARS之间保持平衡，若损伤因素不去除或加强，则平衡打破，产生多器官功能不全(MOD)。
ANP引起的多器官功能损害中，肾损害发病率仅次于肺损伤[4]。ANP时大鼠肠道菌群的移位等导致内毒素血症，继发内源性炎性介质的过度释放，并形成连锁放大反应，造成SIRS。肾脏是体内代谢产物最终排泄器官，是ANP早期休克最易受累的靶器官之一。ANP早期炎性介质的过度释放引起肾功能损伤和肾脏本身过度炎性反应，加重SIRS，造成恶性循环。
3.3 生长抑素和生长激素的防治作用 生长抑素和生长激素是人体内调节生长发育和代谢的一对激素，实验发现生长抑素的长效类似剂奥曲肽并不减少GH缺乏患者体内的GH的释放[5]。它们联合治疗ANP是在不同的水平阻止ANP时的高应激反应，减轻因内毒素血症引起炎性介质和细胞因子的过渡释放，同时改善三大物质代谢，纠正负氮平衡，血白蛋白的水平增加，提高机体的免疫能力，促使坏死性胰腺炎的转归。
, 百拇医药
生长抑素治疗ANP的机制可能为抑制胆汁、胰液等消化液的分泌，松弛Oddi括约肌，降低胰腺管压力，促进胆胰液排出；还能刺激网状内皮系统减轻ANP引起的内毒素血症，直接和间接调节炎症介质和细胞因子，保护组织器官免受损害。但是ANP引起的机体高分解代谢，形成负氮平衡，导致免疫能力下降，创面愈合延迟，腹腔感染机会增加并未完全解除。生长激素是体内促蛋白合成激素，具有促进蛋白合成，逆转负氮平衡。同时生长激素可以改善细胞、体液全身性宿主防御能力。因此，生长抑素和生长激素联合治疗ANP可以在不同作用平面减少炎性介质的过渡释放和激活，促进SIRS与CARS的平衡，对ANP的肾损伤起保护作用，有助于ANP的转归。
*博士点课题基金资助项目
参考文献
1 Mckay CJ,Gallagher G,Brooks B,et al.Increased monocyte cytokine production in association with systemic complications in acute pancreatitis.Br J Surg,1996,83(7)∶919
, 百拇医药
2 Grewal H P,Mohey el-Din A,Gaber L,et al.Amelioration of the physiologic and biochemical changes of acute pancreatitis using an anti TNFα polyclonal antibody.Am J Surg,1994,167(1)∶214
3 Hughes C B,Gaber L W,Mohey el-Din A,et al.Inhibition of TNF alpha improves survival in an experimental model of acute pancreatitis.Am Surg,1996,62(1)∶8
4 马遂，陈德昌，刘大为等.重症急性胰腺炎与成人呼吸窘迫综合征.中华外科杂志，1993，31∶517
5 Turner JP,Tannenbamn GS.In vivo evidence of a positive role for somatostatin to optimize pulsatile growth hormone secretion.Am J Phsiolog,1995,269∶E683～690
(收稿：1999-10-10), http://www.100md.com
单位：上海医科大学附属华山医院外科(200040)
关键词：急性坏死性胰腺炎；生长抑素；生长激素；肾损伤
肝胆胰外科杂志990411
摘 要 目的 实验性研究急性坏死性胰腺炎早期肾损伤的发病机制及生长激素和生长抑素的治疗作用。方法 经胰胆管逆行注射3.5%牛磺胆酸钠2.5ml/kg建立大鼠ANP模型，测定血淀粉酶、内毒素、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。观察肾病理变化和细胞超微结构改变，同时用RT-PCR测定TNF-α mRNA表达的变化，探讨生长激素和生长抑素的疗效。结果 ANP早期体内细胞因子和炎性介质过度升高，与肾损伤程度有关。生长激素和生长抑素可以降低肾TNF-α mRNA表达，减轻炎性介质的释放，以及减轻ANP的肾组织的炎性反应。结论 生长激素和生长抑素通过降低ANP炎性介质的过度释放，减轻SIRS，抑制肾组织的炎性反应，对ANP时肾损伤有重要保护作用。
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Effects of somatostatin with growth hormone on renal injury in rat ANP
Cai Duan,Ying Baobing,Zhang Qunhua,et al.
Department of Surgery,Huashan hospital of Shanghai Medical University,Shanghai 200040
Abstract Objective To investigate the mechanism of renal injury in early acute necrotizing pancreatitis models and explore the effect of somatostatin and growth hormone on rat ANP.Methods Retrograde pancreatic injection of 3.5% sodium taurocholate 2.5ml/kg in rats was used to establish ANP models.Levels of serum endotoxin、amylase、IL-1、IL-6、IL-8 and TNF-α were measured.Microscopic and electronmicroscopic examinations of the kidney were observed.Renal TNF-α mRNA was determined by reverse transcriptive polymerase chain reaction(RT-PCR).Results Endotoxin and inflammatory mediators were remarkably elevated,correlated with the damage of kidney.Somatostatin and growth hormone inhibited these inflammatory mediators and TNF-α mRNA over-expression and reduced the intensity of the kidney damage.Conclusion Somatostatin in combination with growth hormone can inhibit serum inflammatory mediators and renal inflammation,which prevents the development of ANP and protect the liver and kidney from damage.
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Key word Acute necrotizing pancreatitis Somatostatin Somatotropin Renal damage
急性坏死性胰腺炎(Acute necrotizing pancreatitis,ANP)早期对胰腺外脏器的损伤，特别是引起多器官损伤的发病机制尚未阐明。肾功能损害的发病率仅次于呼吸功能障碍，是导致ANP死亡的主要原因。本实验研究旨在观察ANP体内炎性介质和细胞因子变化与肾损害的关系，以及ANP时肾组织的炎性反应，同时探讨生长抑素和生长激素联合治疗的疗效和可能作用机理。
1 材料和方法
1.1 实验动物 用SD雄性大鼠，购自中科院，体重为330±15g随机分为：(1)正常对照组10只；(2)ANP组10只；(3)生长抑素治疗组(ANP+S)10只；(4)生长激素治疗组(ANP+G)10只；(5)生长激素联合生长抑素治疗组(ANP+G+S)10只；(6)生理盐水治疗组(ANP+NS)10只。
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1.2 试剂 生长抑素(Stilamin)，生长激素(Saizen)为瑞士雪兰诺公司产品；牛磺胆酸购自Sigma公司；TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的酶联免疫测定试剂盒购自美国T&B公司。一步法RT-PCR试剂盒购自Promega公司。引物由中国科学院细胞所合成。上游序列为：5’-GCCAATGGCATGGATCTCAAAG-3’；下游序列为：5’-CAGAGCAATGACTCCAAAGT-3’。
1.3 实验方法
1.3.1 ANP大鼠模型取健康雄性SD大鼠参照Kaplan等的方法，在手术显微镜下，分离胰胆管进入十二指肠处3～5mm，逆向穿刺胆胰管并注射3.5%牛磺胆酸钠2.5ml/kg，在4kPa压力下缓慢推注。
1.3.2 生长抑素治疗方法：在大鼠模型建立后1小时，经股静脉穿刺注射生长抑素，总剂量为84μg/kg。
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1.3.3 生长激素治疗方法：在大鼠模型的建立后1小时，皮下注射生长激素0.5μg/(kg.d)。
1.3.4 生长抑素和生长激素联合治疗组：为以上两种方法的总和。
1.3.5 对照组(10只)以生理盐水替代治疗。
1.3.6 血标本制备及测定：实验动物观察12小时后，收集血置-30℃冰箱内待测：血清IL-1β，IL-6，IL-8和TNFα用ELISA法测定；血清淀粉酶采用比色反应酶活力法测定；内毒素的用三肽的偶氮显色法测定。
1.3.7 病理观察：实验动物处死后即取其肾标本，观察其大体形态变化并做光镜、电镜检查。
1.3.8 肾TNFα mRNA测定：肾组织总RNA按AGPC法进行提取，以RT-PCR法扩增TNFα mRNA产生(357bp)，在2%琼脂糖凝胶(含0.5%溴乙锭)以5v/cm电泳一小时左右，并紫外线摄像。
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1.3.9 数据统计：所有数据以x±s表示，组间均用t检验。
2 结果
2.1 ANP大鼠血内毒素、淀粉酶和细胞因子的变化(见表1)。
表1 ANP大鼠后细胞因子、内毒素、淀粉酶的变化 组别
鼠数
淀粉酶(U/L)
内毒素(pg/ml)
TNFα(pg/ml)
IL-1β(pg/ml)
IL-6(pg/ml)
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IL-8(pg/ml)
正常组
10
5000±600
72.1±21
41.5±5.7
61.8±12.4
40±16
1.3±0.71
ANP
12
30000±800
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250±13
68.7±1.8
147.3±9.5
63±15
4.2±1.2
ANP+NS
10
28000±520
230±16
64.6±9.9
136.4±8.2
67±15
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4.1±1.0
ANP+S
12
9000±560*
94±14*
50.4±6.8*
66.4±15.8*
42±18▲
3.2±1.1
ANP+G
12
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20000±500*
140±24*
54.2±3.8*
72.4±10.2*
48±14▲
3.4±1.4
ANP+G+S
12
7000±460*
78±18*
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42.1±4.2*
58.6±13.9*
41±10*
2.0±1.2*
注：*表示与ANP组比较P<0.01，▲表示与ANP组比较P<0.05。
由表1可见ANP组血中淀粉酶、内毒素及细胞因子明显升高，与正常对照组有显著性差异。生长抑素治疗组、生长抑素与生长激素联合治疗组上述指标均有显著差异，联合治疗组下降更明显，单用生长激素治疗内毒素等指标也有显著性下降。
2.2 肾组织学变化 从大体标本上发现ANP组和ANP+NS组大鼠肾淤血水肿，伴有散在出血点和局灶性坏死。ANP组和ANP+NS组光镜下可见肾小球内有出血，间质充血和炎性细胞浸润。ANP组和ANP+NS组电镜下发现肾细胞内线粒体肿胀破裂，细胞膜损坏。生理盐水治疗无效，分别以生长抑素、生长激素治疗均有好转，联合治疗后可减轻组织损伤，接近正常水平(见图1，2)。
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图1 ANP大鼠的肾组织电镜(×6000)肾细胞膜破裂，线粒体肿胀破裂，细胞器结构破坏。
图2 联合治疗组大鼠肾组织电镜(×7500)肾细胞结构完好，线粒体肿胀，内质网结构正常，细胞核完好。
2.3 肾TNFα mRNA转录水平的变化 ANP大鼠肾TNFα mRNA转录水平明显增强，而其表达在生长抑素、生长激素治疗后有所减弱，联合治疗组TNFα mRNA转录水平接近正常(见图3)。
图3 肾组织TNFαmRNA的表达变化
1.试剂标准样品328bp；2.生长抑素和生长激素治疗组；3.生长抑素组；4.生长激素组；5.正常组；6.ANP组；7.标准Marker
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2.4 ANP及各治疗组大鼠的生存时间 ANP大鼠未经治疗或生理盐水治疗者2天内均死亡，单用生长激素7天存活率可达30%，生长抑素存活率可达60%，而联合治疗者存活率可达90%，组间差异有显著性意义(P<0.01)。
3 讨论
3.1 急性坏死性胰腺炎的发病机制 急性坏死性胰腺炎(ANP)的发病机制尚未阐明，有学者认为胰腺局部缺血诱导的缺血-再灌注损伤和胰酶的异常激活是ANP发生的主要原因。近年来ANP早期炎性介质的过度释放成为研究热点，肠道细菌移位所引起内毒素血症是始发因素，ANP早期的肠道细菌移位以及内毒素的吸收是ANP内毒素血症的最重要的来源。因体内内毒素诱导TNFα过度释放，随之单核细胞等IL-1、IL-6、IL-8释放增多，呈链式反应，细胞因子间产生网络样放大效应，产生全身炎症反应综合征(SIRS)，造成组织器官损伤。ANP体内炎性介质的上升程度与全身组织器官的损伤程度呈正相关[1]。TNFα在ANP发展过程中起重要作用，且与其严重程度密切相关[2]。Hughes也证实在AP模型予TNFα抗体后可降低急性胰腺炎的病死率[3]。
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3.2 ANP时肾脏损伤的机理 ANP时引起SIRS，体内同时亦可产生抗炎性介质，形成代偿性抗炎性反应综合征(CARS)，SIRS/CARS之间保持平衡，若损伤因素不去除或加强，则平衡打破，产生多器官功能不全(MOD)。
ANP引起的多器官功能损害中，肾损害发病率仅次于肺损伤[4]。ANP时大鼠肠道菌群的移位等导致内毒素血症，继发内源性炎性介质的过度释放，并形成连锁放大反应，造成SIRS。肾脏是体内代谢产物最终排泄器官，是ANP早期休克最易受累的靶器官之一。ANP早期炎性介质的过度释放引起肾功能损伤和肾脏本身过度炎性反应，加重SIRS，造成恶性循环。
3.3 生长抑素和生长激素的防治作用 生长抑素和生长激素是人体内调节生长发育和代谢的一对激素，实验发现生长抑素的长效类似剂奥曲肽并不减少GH缺乏患者体内的GH的释放[5]。它们联合治疗ANP是在不同的水平阻止ANP时的高应激反应，减轻因内毒素血症引起炎性介质和细胞因子的过渡释放，同时改善三大物质代谢，纠正负氮平衡，血白蛋白的水平增加，提高机体的免疫能力，促使坏死性胰腺炎的转归。
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生长抑素治疗ANP的机制可能为抑制胆汁、胰液等消化液的分泌，松弛Oddi括约肌，降低胰腺管压力，促进胆胰液排出；还能刺激网状内皮系统减轻ANP引起的内毒素血症，直接和间接调节炎症介质和细胞因子，保护组织器官免受损害。但是ANP引起的机体高分解代谢，形成负氮平衡，导致免疫能力下降，创面愈合延迟，腹腔感染机会增加并未完全解除。生长激素是体内促蛋白合成激素，具有促进蛋白合成，逆转负氮平衡。同时生长激素可以改善细胞、体液全身性宿主防御能力。因此，生长抑素和生长激素联合治疗ANP可以在不同作用平面减少炎性介质的过渡释放和激活，促进SIRS与CARS的平衡，对ANP的肾损伤起保护作用，有助于ANP的转归。
*博士点课题基金资助项目
参考文献
1 Mckay CJ,Gallagher G,Brooks B,et al.Increased monocyte cytokine production in association with systemic complications in acute pancreatitis.Br J Surg,1996,83(7)∶919
, 百拇医药
2 Grewal H P,Mohey el-Din A,Gaber L,et al.Amelioration of the physiologic and biochemical changes of acute pancreatitis using an anti TNFα polyclonal antibody.Am J Surg,1994,167(1)∶214
3 Hughes C B,Gaber L W,Mohey el-Din A,et al.Inhibition of TNF alpha improves survival in an experimental model of acute pancreatitis.Am Surg,1996,62(1)∶8
4 马遂，陈德昌，刘大为等.重症急性胰腺炎与成人呼吸窘迫综合征.中华外科杂志，1993，31∶517
5 Turner JP,Tannenbamn GS.In vivo evidence of a positive role for somatostatin to optimize pulsatile growth hormone secretion.Am J Phsiolog,1995,269∶E683～690
(收稿：1999-10-10), http://www.100md.com
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