柔红霉素吡喃化研究*
作者：汪有初 马维勇 张椿年
单位：上海医药工业研究院化学制药部，上海 200040
关键词：对甲苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶盐；三氟化硼乙醚溶液；吡喃化反应
中国药物化学杂志990412
摘 要 报道了柔红霉素在催化剂对甲苯磺酸(PTS)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)及三氟化硼乙醚溶液下进行吡喃化反应的产物.经硅胶柱色谱，制备薄层反复分离得5个化合物.经波谱鉴定分别为(2″R)-4′-氧-吡喃柔红霉素(2)，(2″S)-4′-氧-吡喃柔红霉素(3)，9-氧-吡喃柔红霉素(4)，4′，9-二氧-吡喃柔红霉素(1)和原料柔红霉素.此类化合物均有较好的抗肿瘤作用.
Pyranylation of Daunomycin
, 百拇医药
Wang Youchu,Ma Weiyong,Zhang Chunnian
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,Shanghai 200040)
Abstract In this paper,the pyranylation of daunomycin in the presence of three catalysts,PTS,PPTS and BF3 solution in ether,respectively was decribed.Five compounds such as 4′,9-di-O-tetrahydropyran-daunomycin(1),(2″R)-4′-O-tetrahydropyran-daunomycin(2),(2″S)-4′-O-tetrahydropyran-daunomycin(3),9-O-tetrahydropyran-daunomycin(4),and Daunomycin were isolated from the reaction mixture and eluciadated by spectra.
, 百拇医药
Key words PTS;PPTS;BF3 solution in ether;pyranylation
蒽环类抗生素是一类重要的肿瘤抑制剂，其中柔红霉素(daunomycin)〔1〕，阿霉素(adriamycin)〔1〕等是最重要的肿瘤化疗药物之一，具有广谱抗肿瘤作用，临床上已广泛使用，但它们具有严重的毒副作用，如脱发、白细胞减少、心脏毒性等.近年来对它们进行结构修饰以便寻找高效低毒尤其是低心脏毒性的蒽环类药物的报道很多，主要集中在苷元部分和糖部分.苷元部分有14位甲基变成羟甲基及脂肪酸酯〔2〕，4位脱甲基〔3〕，9位羟基由氨基替代〔4〕以及8，10位上引人羟基、氨基或氟原子〔5～7〕.糖部分修饰方法有在2′位引入氟原子〔8〕，4′位的羟基醚化〔8〕及3′位氨基酰化〔9〕.参照文献〔10〕对柔红霉素分别在催化剂对甲苯磺酸(PTS)，对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)及三氟化硼乙醚溶液存在下进行吡喃化研究，从反应混合物中经硅胶柱色谱，制备薄层反复分离得到5个化合物，经波谱鉴定结构分别为(2″R)-4′-氧-单吡喃柔红霉素(2)，(2″S)-4′-氧-吡喃柔红霉素(3)，9-氧-吡喃柔红霉素(4)，4′，9-二氧-吡喃柔红霉素(1)和原料柔红霉素.
, 百拇医药
1 实验部分
熔点用WRR熔点仪测定(上海物理光学仪器厂)，温度未校正.旋光度用Perkin Elmer Polarimeter 341旋光测定仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer 683型红外光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振谱用INOVA-400(400 MHz)型核磁共振仪测定，TMS作为内标.FAB-MS用VARIAN MAT 212型质谱仪测定.
1.1 柔红霉素的吡喃化反应
在干燥的反应瓶中，将282 mg柔红霉素(0.5 mmol)和1.35 mL 3，4-二氢-2H-吡喃(1.5 mmol)溶解在干燥的DMF中，加催化剂对-甲苯磺酸(10 mg)或PPTS(50 mg)或三氟化硼的乙醚溶液(0.75 mL)，此反应混合物在搅拌下，经TLC跟踪，2～24 h不等反应结束，将混合液用氯仿(20 mL)稀释，分别用7%，1%，0.1%碳酸氢钠(20 mL×1)及蒸馏水(20 mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后减压下浓缩至干得粗品.
, http://www.100md.com
1.2 分离
将上述粗品溶于少量氯仿中，湿法上硅胶柱，依次用氯仿、氯仿-甲醇(100∶1→10∶1)梯度洗脱，将相同的部分合并得Fr.1(主要含化合物1)，Fr.2(主要含化合物2)，Fr.3(主要含化合物3)，Fr.4(主要含化合物4)和Fr.5(主要含化合物5).各部分进一步通过制备TLC得纯品.使用PTS作催化剂的方法得化合物(1)61 mg,(2)47 mg,(3)75 mg,(4)46 mg.使用PPTS作催化剂的方法得(1)38 mg,(2)57 mg,(3)49 mg,(4)50 mg.使用三氟化硼乙醚溶液作催化剂的方法得(1)21 mg,(2)60 mg,(3)43 mg,(4)56 mg.
1.3 结构鉴定
化合物(1)，红色固体，Rf：0.66(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 139～142℃，〔α〕20D+167.2°(c 0.5，氯仿).IR
cm-1：3420，1725，1620，1580.FAB-MS m/e：696〔M+1〕++.1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=6 Hz,H-1)，7.69(1H,dd,J=6,8.4 Hz,H-2)，7.31(1H,d,J=8.4 Hz,H-3)，5.28(1H,br s)，4.88(1H,br s)，4.68(1H,m)，4.39(1H,m)，4.25(1H,m)，4.01(3H,s,OMe),3.97(1H,m),3.85(1H,m),3.69(1H,br s),3.45(1H,m),3.33～3.25(4H,m),2.24～2.23(1H,m),2.29(3H,s,14-Me),1.94～1.29(15H,m),1.22(3H,5′-Me).13C-NMR数据见表1.
, 百拇医药
Tab.1 The 13C-NMR data of compound(1)(150 MHz,CDCl3) No.C
δ
δ②
No.C
δ
δ②
1
119.4
119.7
13
210.4
, 百拇医药
206.3
2
135.8
135.5
14
24.1
65.5
3
118.1
118.1
OMe
56.5
56,5
, 百拇医药
4
160.7
160.9
1′
96.5
100.1
6
156.9
155.9
2′
31.0
29.4
11
, 百拇医药
155.2
155.5
3′
47.3
46.1
5
186.6
186.7
4′
70.7
68.7
12
186.4
, http://www.100md.com
186.4
5′
66.8
66.8
4a
120.8
120.8
Me-5′
17.5
16.4
12a
135.3
133.7
, http://www.100md.com
1″
(101.8)①
5a
110.8
111.5
1
(101.2)①
11a
111.0
111.3
2″
(21.4)①
, 百拇医药
6a
135.3
135.3
2
(21.1)①
10a
134.4
133.2
3″
(24.6)①
7
76.9
, http://www.100md.com 70.0
3
(24.2)①
8
36.7
35.5
4″
(24.9)①
9
79.7
77.2
4
(25.1)①
, http://www.100md.com
10
31.5
33.5
5″
(65.4)①
5
(64.8)①
①The corresponding two carbon signals may be interchangeable
②The partial carbon signals of AD-32 which were used for the comparison with the compound(1)〔11〕 化合物(2)，红色固体，Rf:0.59(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 189～190℃(分解)(文献〔8〕 mp 190～193℃).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
, http://www.100md.com
化合物(3)，红色固体，Rf:0.53(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 192～194℃(分解)(文献〔8〕 mp 193～196℃).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
化合物(4)，红色固体，Rf:0.28(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 194～196℃(分解).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
柔红霉素(反应起始物)，红色固体，Rf:0.09(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与对照品柔红霉素一致.
, http://www.100md.com
2 结果与讨论
使用3种催化剂PTS,PPTS及三氟化硼乙醚溶液进行吡喃化反应发现，这3种催化剂的催化速度为PTS(2～3 h)>三氟化硼乙醚溶液(4～6 h)>PPTS(24 h).用PTS速度快，但副反应多；用PPTS反应温和，副反应少，但时间长.对此类化合物来说用三氟化硼乙醚溶液为催化剂综合效果较好.
*上海市博士后研究基金资助项目
作者简介：马维勇 通讯联系人
参考文献
1 Arcamone F.Antitumor anthracyclines.Recent developments.Med Res Rev,1984,4(2):153～188
, 百拇医药 2 Arcamone F,Franceschi G,Penco S.Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives.US 3803124.1974-04-09
3 Nakajo E,Fujital I,Oohashi N,et al.Preparation of adriamycin derivatives as antitumors.JP 05294985.1993-11-09
4 Fujita I,Nakajo E,Oohashi N,et al.Preparation of aminonaphthacene derivatives as anticancer agents and antibiotics.JP 05279306.1993-10-26
5 Shiromichi O,Nishimura M,Takeuchi T.Preparation of anthracycline antibiotics an antitumor agents.JP 05310772.1993-11-22
, http://www.100md.com
6 Animati F,Lombardi P,Arcamone F.Preparation of 3′-deamino-4′-deoxy-4′-amino-8-fluoroanthracyclines as antitumor agents.EP 457215.1991-11-21
7 Animati F,Arcamone F,Giannini G,et al.Preparation of 8-fluoro-anthracyclines as antitumor agents.WO 9604292.1996-02-15
8 Ok KD,Park JB,Kim MS.Preparation of anthracycline glycosides as antitumor agents.EP 424899.1991-05-02
9 Yamabe S,Miki T.Preparation of anthracycline compound.JP 06256376.1994-09-13
10 Umezawa H,Takeuchi T,Naganawa H,et al.Antitumor anthracycline antibiotics.US 4303785.1981-12-01
11 汪有初.Pirarubicin和Valrubicin的合成工艺研究.博士后研究报告.上海：上海医药工业研究院，1999
收稿日期:1999-05-06, 百拇医药
单位：上海医药工业研究院化学制药部，上海 200040
关键词：对甲苯磺酸；对甲苯磺酸吡啶盐；三氟化硼乙醚溶液；吡喃化反应
中国药物化学杂志990412
摘 要 报道了柔红霉素在催化剂对甲苯磺酸(PTS)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)及三氟化硼乙醚溶液下进行吡喃化反应的产物.经硅胶柱色谱，制备薄层反复分离得5个化合物.经波谱鉴定分别为(2″R)-4′-氧-吡喃柔红霉素(2)，(2″S)-4′-氧-吡喃柔红霉素(3)，9-氧-吡喃柔红霉素(4)，4′，9-二氧-吡喃柔红霉素(1)和原料柔红霉素.此类化合物均有较好的抗肿瘤作用.
Pyranylation of Daunomycin
, 百拇医药
Wang Youchu,Ma Weiyong,Zhang Chunnian
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry,Shanghai 200040)
Abstract In this paper,the pyranylation of daunomycin in the presence of three catalysts,PTS,PPTS and BF3 solution in ether,respectively was decribed.Five compounds such as 4′,9-di-O-tetrahydropyran-daunomycin(1),(2″R)-4′-O-tetrahydropyran-daunomycin(2),(2″S)-4′-O-tetrahydropyran-daunomycin(3),9-O-tetrahydropyran-daunomycin(4),and Daunomycin were isolated from the reaction mixture and eluciadated by spectra.
, 百拇医药
Key words PTS;PPTS;BF3 solution in ether;pyranylation
蒽环类抗生素是一类重要的肿瘤抑制剂，其中柔红霉素(daunomycin)〔1〕，阿霉素(adriamycin)〔1〕等是最重要的肿瘤化疗药物之一，具有广谱抗肿瘤作用，临床上已广泛使用，但它们具有严重的毒副作用，如脱发、白细胞减少、心脏毒性等.近年来对它们进行结构修饰以便寻找高效低毒尤其是低心脏毒性的蒽环类药物的报道很多，主要集中在苷元部分和糖部分.苷元部分有14位甲基变成羟甲基及脂肪酸酯〔2〕，4位脱甲基〔3〕，9位羟基由氨基替代〔4〕以及8，10位上引人羟基、氨基或氟原子〔5～7〕.糖部分修饰方法有在2′位引入氟原子〔8〕，4′位的羟基醚化〔8〕及3′位氨基酰化〔9〕.参照文献〔10〕对柔红霉素分别在催化剂对甲苯磺酸(PTS)，对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)及三氟化硼乙醚溶液存在下进行吡喃化研究，从反应混合物中经硅胶柱色谱，制备薄层反复分离得到5个化合物，经波谱鉴定结构分别为(2″R)-4′-氧-单吡喃柔红霉素(2)，(2″S)-4′-氧-吡喃柔红霉素(3)，9-氧-吡喃柔红霉素(4)，4′，9-二氧-吡喃柔红霉素(1)和原料柔红霉素.
, 百拇医药
1 实验部分
熔点用WRR熔点仪测定(上海物理光学仪器厂)，温度未校正.旋光度用Perkin Elmer Polarimeter 341旋光测定仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer 683型红外光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振谱用INOVA-400(400 MHz)型核磁共振仪测定，TMS作为内标.FAB-MS用VARIAN MAT 212型质谱仪测定.
1.1 柔红霉素的吡喃化反应
在干燥的反应瓶中，将282 mg柔红霉素(0.5 mmol)和1.35 mL 3，4-二氢-2H-吡喃(1.5 mmol)溶解在干燥的DMF中，加催化剂对-甲苯磺酸(10 mg)或PPTS(50 mg)或三氟化硼的乙醚溶液(0.75 mL)，此反应混合物在搅拌下，经TLC跟踪，2～24 h不等反应结束，将混合液用氯仿(20 mL)稀释，分别用7%，1%，0.1%碳酸氢钠(20 mL×1)及蒸馏水(20 mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后减压下浓缩至干得粗品.
, http://www.100md.com
1.2 分离
将上述粗品溶于少量氯仿中，湿法上硅胶柱，依次用氯仿、氯仿-甲醇(100∶1→10∶1)梯度洗脱，将相同的部分合并得Fr.1(主要含化合物1)，Fr.2(主要含化合物2)，Fr.3(主要含化合物3)，Fr.4(主要含化合物4)和Fr.5(主要含化合物5).各部分进一步通过制备TLC得纯品.使用PTS作催化剂的方法得化合物(1)61 mg,(2)47 mg,(3)75 mg,(4)46 mg.使用PPTS作催化剂的方法得(1)38 mg,(2)57 mg,(3)49 mg,(4)50 mg.使用三氟化硼乙醚溶液作催化剂的方法得(1)21 mg,(2)60 mg,(3)43 mg,(4)56 mg.
1.3 结构鉴定
化合物(1)，红色固体，Rf：0.66(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 139～142℃，〔α〕20D+167.2°(c 0.5，氯仿).IR
cm-1：3420，1725，1620，1580.FAB-MS m/e：696〔M+1〕++.1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=6 Hz,H-1)，7.69(1H,dd,J=6,8.4 Hz,H-2)，7.31(1H,d,J=8.4 Hz,H-3)，5.28(1H,br s)，4.88(1H,br s)，4.68(1H,m)，4.39(1H,m)，4.25(1H,m)，4.01(3H,s,OMe),3.97(1H,m),3.85(1H,m),3.69(1H,br s),3.45(1H,m),3.33～3.25(4H,m),2.24～2.23(1H,m),2.29(3H,s,14-Me),1.94～1.29(15H,m),1.22(3H,5′-Me).13C-NMR数据见表1., 百拇医药
Tab.1 The 13C-NMR data of compound(1)(150 MHz,CDCl3) No.C
δ
δ②
No.C
δ
δ②
1
119.4
119.7
13
210.4
, 百拇医药
206.3
2
135.8
135.5
14
24.1
65.5
3
118.1
118.1
OMe
56.5
56,5
, 百拇医药
4
160.7
160.9
1′
96.5
100.1
6
156.9
155.9
2′
31.0
29.4
11
, 百拇医药
155.2
155.5
3′
47.3
46.1
5
186.6
186.7
4′
70.7
68.7
12
186.4
, http://www.100md.com
186.4
5′
66.8
66.8
4a
120.8
120.8
Me-5′
17.5
16.4
12a
135.3
133.7
, http://www.100md.com
1″
(101.8)①
5a
110.8
111.5
1
(101.2)①
11a
111.0
111.3
2″
(21.4)①
, 百拇医药
6a
135.3
135.3
2
(21.1)①
10a
134.4
133.2
3″
(24.6)①
7
76.9
, http://www.100md.com 70.0
3
(24.2)①
8
36.7
35.5
4″
(24.9)①
9
79.7
77.2
4
(25.1)①
, http://www.100md.com
10
31.5
33.5
5″
(65.4)①
5
(64.8)①
①The corresponding two carbon signals may be interchangeable
②The partial carbon signals of AD-32 which were used for the comparison with the compound(1)〔11〕 化合物(2)，红色固体，Rf:0.59(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 189～190℃(分解)(文献〔8〕 mp 190～193℃).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
, http://www.100md.com
化合物(3)，红色固体，Rf:0.53(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 192～194℃(分解)(文献〔8〕 mp 193～196℃).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
化合物(4)，红色固体，Rf:0.28(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，mp 194～196℃(分解).IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与文献〔8〕一致.
柔红霉素(反应起始物)，红色固体，Rf:0.09(氯仿-甲醇，v∶v=9∶1)，IR，FAB-MS，1H-NMR和13C-NMR与其结构相符并与对照品柔红霉素一致.
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2 结果与讨论
使用3种催化剂PTS,PPTS及三氟化硼乙醚溶液进行吡喃化反应发现，这3种催化剂的催化速度为PTS(2～3 h)>三氟化硼乙醚溶液(4～6 h)>PPTS(24 h).用PTS速度快，但副反应多；用PPTS反应温和，副反应少，但时间长.对此类化合物来说用三氟化硼乙醚溶液为催化剂综合效果较好.
*上海市博士后研究基金资助项目
作者简介：马维勇 通讯联系人
参考文献
1 Arcamone F.Antitumor anthracyclines.Recent developments.Med Res Rev,1984,4(2):153～188
, 百拇医药 2 Arcamone F,Franceschi G,Penco S.Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives.US 3803124.1974-04-09
3 Nakajo E,Fujital I,Oohashi N,et al.Preparation of adriamycin derivatives as antitumors.JP 05294985.1993-11-09
4 Fujita I,Nakajo E,Oohashi N,et al.Preparation of aminonaphthacene derivatives as anticancer agents and antibiotics.JP 05279306.1993-10-26
5 Shiromichi O,Nishimura M,Takeuchi T.Preparation of anthracycline antibiotics an antitumor agents.JP 05310772.1993-11-22
, http://www.100md.com
6 Animati F,Lombardi P,Arcamone F.Preparation of 3′-deamino-4′-deoxy-4′-amino-8-fluoroanthracyclines as antitumor agents.EP 457215.1991-11-21
7 Animati F,Arcamone F,Giannini G,et al.Preparation of 8-fluoro-anthracyclines as antitumor agents.WO 9604292.1996-02-15
8 Ok KD,Park JB,Kim MS.Preparation of anthracycline glycosides as antitumor agents.EP 424899.1991-05-02
9 Yamabe S,Miki T.Preparation of anthracycline compound.JP 06256376.1994-09-13
10 Umezawa H,Takeuchi T,Naganawa H,et al.Antitumor anthracycline antibiotics.US 4303785.1981-12-01
11 汪有初.Pirarubicin和Valrubicin的合成工艺研究.博士后研究报告.上海：上海医药工业研究院，1999
收稿日期:1999-05-06, 百拇医药