最佳投影识别法用于胍类化合物的Na/H交换抑制活性的分子筛选
作者：冯建星 陆文聪 包新华
单位：上海大学理学院化学系，上海 201800
关键词：胍类化合物；Na/H交换抑制活性；模式识别；最佳投影识别法
摘 要 提出了一种新的模式识别方法
摘 要 提出了一种新的模式识别方法——最佳投影识别法(optimal map recognition method)，该方法可从已知模式识别投影图中筛选出最佳的一个.将该方法应用于N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的Na/H交换抑制活性的分子筛选，得到了建模所用的最佳模式识别投影图，在此基础上形成的判据可用以筛选得到具有较高Na/H交换抑制活性的该类新化合物.
Optimal Map Recognition Applied to Molecular Sieving of
, 百拇医药
Guanidines as Na/H Exchange Inhibitory Activity
Feng Jianxing,Lu Wencong,Bao Xinhua
(Department of Chemistry,Science College,Shanghai University,Shanghai 201800)
Abstract A new pattern recognition method called the optimal map recognition(OMR)method has been proposed to select the optimal projection map among various pattern recognition maps.The optimal projection map can be used for the computer-aided molecular sieving of N-(3-oxo-3，4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carbonyl)guanidines.The designed samples with probably high Na/H exchange inhibitory activities were determined in such a way that their representing points should be in the optimal region formed by the OMR method.
, 百拇医药
Key words guanidines;Na/H exchange inhibitory activity;pattern recognition;optimal map recognition method
在多种细胞中，Na/H交换器是Na+主要的进入通道，在调节细胞的体积和离子浓度方面也起着举足轻重的作用，局部贫血后再灌注时它被迅速激活并引起Na+过载.在心肌细胞中，Na+过载引起Ca2+过载，这可导致细胞的功能失调、受损乃至坏死.因此，Na/H交换抑制剂是改善由局部贫血再灌注引起伤害的潜在有用的候选良药.Takeshi Yamamoto等在这方面做了不少工作，其中包括N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物〔1〕.
化学模式识别方法是进行计算机辅助药物结构活性关系和分子设计研究的有效工具，曾用于若干药物结构活性关系的研究〔2～4〕.然而，在应用模式识别方法时会遇到下面这样一个需要解决的问题，即如何从众多的模式识别投影图中由计算机自动选出一个最佳的投影图.业已知道，主成分分析(PCA)、最佳判别矢量法(ODV)、偏最小二乘法(PLS)、白化映射法(LMAP)、Fisher法等均可能产生有效的模式识别分类投影图，而仅从PCA一种模式识别方法中产生的投影图就有M(M-1)/2个(M为特征变量数)，若用人机交互方式“观察”选择最佳投影图时，不仅工作量大，且不同的操作者可能选出不同的最佳投影图.
, 百拇医药
本文报道利用最佳投影识别法进行N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的Na/H交换抑制活性的分子筛选的研究结果.
1 最佳投影识别法
所有模式识别方法的原理可归结为“多维空间图像识别”问题，即将自变量的集合作为多维空间的坐标轴，将各类样本的代表点“记”在空间中，然后用计算机模式识别技术(通常为一次线性或非线性投影)去“识别”各类样本分布区的形状，试图得到描述各类样本在多维空间中分布范围的数学模型.
最佳投影识别(OMR)法的原理，是将多维空间中样本集经尽可能多的模式识别方法投影计算后在各投影平面上搜索出一个“标准识别区”(其中优类样本占全体优类样本的95%)，定义一个客观的决定“标准识别区”优劣的“识别标准”(在“标准识别区”内的劣类样本越少越好)，进而以“标准识别区”的优劣判断模式识别分类投影图的优劣.所用计算软件为用Visual Basic 5.0语言开发的包括OMR等新方法在内的Windows应用软件“Material Designer”〔5〕.
, 百拇医药
2 计算结果
本文研究的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的生物分子结构式如图1所示，其可变结构因子是取代基R1，R2,R3，X.
Fig.1 Structure of N-(3-oxo-3，4-dihydro-2H-
benzo[1，4]oxazine-6-carbonyl)guanidines
用分子力学程序(MM+)对20个已合成并测定了生物活性的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的构象进行了优化.用量子化学程序(PM3)计算得到有关化合物的四个量子化学参数为：HOMO(最高分子占有轨道能量)、LUMO(最低空轨道能量 )、D(取代基R3的最大距离)、Q(嗪氧原子的净电荷).设T为该系列化合物抑制由丙酸钠诱导产生血小板增大的活性值.有关数据见表1.所用MM+和PM3程序均为Hyper Chem应用软件，所有计算在586微机上实现.
, 百拇医药
Tab.1 Features and Na/H exchange inhibitory activities of 20 compounds
No.
R1
R2
R3
X
HOMO/eV
LUMO/eV
D/
, 百拇医药
Q
IC50/μmol.L-1
1
H
H
H
H
-8.937
-0.6285
0.997
-0.2003
10.0
, 百拇医药
2
H
H
Et
H
-8.844
-0.5756
3.424
-0.1972
0.33
3
H
H
, 百拇医药
iso-Pr
H
-8.820
-0.5163
3.445
-0.1983
0.25
4
H
Me
Et
H
-8.805
, 百拇医药
-0.5241
3.421
-0.1923
0.29
5
H
Et
iso-Pr
H
-8.781
-0.4781
3.442
-0.1895
, 百拇医药
0.17
6
H
Ph
iso-Pr
H
-8.794
-0.5003
3.445
-0.1883
1.00
7
Me
, http://www.100md.com
Me
iso-Pr
H
-8.784
-0.4678
3.445
-0.1961
0.12
8
Me
Me
H
H
, http://www.100md.com
-8.874
-0.5581
0.997
-0.1962
7.40
9
Me
Me
Me
H
-8.771
-0.5088
2.123
, 百拇医药
-0.1965
0.81
10
Me
Me
Et
H
-8.772
-0.4989
3.424
-0.1956
0.38
11
, http://www.100md.com
Me
Me
Pr
H
-8.772
-0.4996
4.651
-0.1958
0.74
12
Me
Me
Butyl
, 百拇医药
H
-8.770
-0.4985
5.960
-0.1954
1.30
13
Me
Me
(CH2)2OEt
H
-8.827
, 百拇医药
-0.5362
6.448
-0.1954
5.60
14
Me
Me
Hexyl
H
-8.780
-0.4873
7.639
-0.1947
, http://www.100md.com
3.70
15
H
H
Me
Cl
-8.956
-0.7280
2.122
-0.1946
0.33
16
H
, 百拇医药
H
Et
Cl
-8.960
-0.7266
3.424
-0.1900
0.22
17
H
H
iso-Pr
Cl
, http://www.100md.com
-8.905
-0.6593
3.445
-0.1883
0.16
18
H
H
Me
OMe
-8.800
-0.5910
2.122
, 百拇医药
-0.1877
0.50
19
H
H
Et
OMe
-8.721
-0.5117
3.455
-0.1793
0.27
20
, http://www.100md.com
Me
Me
iso-Pr
OMe
-8.753
-0.4736
3.445
-0.1825
0.37
取现有20个已知Na/H交换抑制活性的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物作为最佳投影识别法的训练样本集S，定义其中T<0.5 μmol/L为“1”类样本，T≥0.5 μmol/L为“2”类样本.
, 百拇医药
在以样本的HOMO，LUMO，D，Q为特征变量构成的四维模式空间中作模式识别最佳投影识别法计算，得到了“最佳”分类投影图(见图2).经检验，该图确实是主成分分析(PCA)、最佳判别矢量法(ODV)、偏最小二乘法(PLS)、白化映射法(LMAP)、Fisher法等模式识别方法所得分类投影图中最佳的一个.根据图2中“1”类样本的分布范围，可计算出可望具有高抑制活性的该类化合物所需满足的边界方程：
-31.44≤4.743(HOMO)-5.678(LUMO)+1.004(D)-24.52(Q)≤-30.27
140.1≤-17.85(HOMO)+13.02(LUMO)+0.061(D)+50.83(Q)≤141.1
, 百拇医药
M(1)=4.747[HOMO]-5.678[LUMO]+1.004[D]-24.52[Q]+30.66
M(2)=-17.85[HOMO]+13.02[LUMO]+0.06[D]+50.83[Q]-140.8
Class"1"samples ○Class "2"samples
Fig.2 Projection map by the OMR method
用上述两个不等式筛选了一系列新化合物，得到若干可望具有高抑制活性的该类化合物，有关结果见表2.
Tab.2 The designed samples with probably high Na/H exchange inhibitory activities
, 百拇医药
No.
R1
R2
R3
X
HOMO/eV
LUMO/eV
D/
Q
Predicted
, http://www.100md.com
class
1
H
H
t-Bu
H
-8.773
-0.4727
3.460
-0.1945
1
2
H
, http://www.100md.com
Me
t-Bu
H
-8.729
-0.4390
3.464
-0.1915
1
3
H
Me
isopropenyl
H
, 百拇医药
-8.807
-0.5441
3.354
-0.1943
1
最佳模式识别投影识别法不仅大大节省了软件操作者的工作量，而且解决了最佳模式识别分类投影图选取的客观性问题.若将该方法用于专家系统，可使有关模式分类问题自动化.因此，模式识别最佳投影识别法作为有效的模式识别建模方法可望得到广泛的应用.
作者简介：陆文聪 通讯联系人
参考文献
1 Takeshi Yamamoto,Manabu Hori,Ikuo Watanabe,et al.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of N-3(-oxo-3，4-dihydro-2H-benzo[1，4]oxazine-6-carbonyl)guanidines as Na/H exchange inhibitors.Chem Pharm Bull,1998，46(11)：1716～1723
, http://www.100md.com
2 Domine D,Devillers J,Chastrette M，et al.Non-linear mapping for structure-activity and structure property modeling.Journal of Chemometrics,1993，7：227～242
3 陆文聪，阎立诚，陈念贻，等.农药醚菊酯类似物构效关系的模式识别研究.科学通报，1993，38(7)：620～622
4 陆文聪，阎立诚，陈念贻.3-甲基芬太尼衍生物构效关系的自组织人工神经网络研究.中国药物化学杂志，1996，6(1)：31～37
5 Chen Nianyi,Lu Wencong.Chemometric methods applied to industrial optimization and materials optimal design.Chemometrics and intelligent laboratory systems,1999，45：329～333
收稿日期:1999-06-14, 百拇医药
单位：上海大学理学院化学系，上海 201800
关键词：胍类化合物；Na/H交换抑制活性；模式识别；最佳投影识别法
摘 要 提出了一种新的模式识别方法
摘 要 提出了一种新的模式识别方法——最佳投影识别法(optimal map recognition method)，该方法可从已知模式识别投影图中筛选出最佳的一个.将该方法应用于N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的Na/H交换抑制活性的分子筛选，得到了建模所用的最佳模式识别投影图，在此基础上形成的判据可用以筛选得到具有较高Na/H交换抑制活性的该类新化合物.
Optimal Map Recognition Applied to Molecular Sieving of
, 百拇医药
Guanidines as Na/H Exchange Inhibitory Activity
Feng Jianxing,Lu Wencong,Bao Xinhua
(Department of Chemistry,Science College,Shanghai University,Shanghai 201800)
Abstract A new pattern recognition method called the optimal map recognition(OMR)method has been proposed to select the optimal projection map among various pattern recognition maps.The optimal projection map can be used for the computer-aided molecular sieving of N-(3-oxo-3，4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carbonyl)guanidines.The designed samples with probably high Na/H exchange inhibitory activities were determined in such a way that their representing points should be in the optimal region formed by the OMR method.
, 百拇医药
Key words guanidines;Na/H exchange inhibitory activity;pattern recognition;optimal map recognition method
在多种细胞中，Na/H交换器是Na+主要的进入通道，在调节细胞的体积和离子浓度方面也起着举足轻重的作用，局部贫血后再灌注时它被迅速激活并引起Na+过载.在心肌细胞中，Na+过载引起Ca2+过载，这可导致细胞的功能失调、受损乃至坏死.因此，Na/H交换抑制剂是改善由局部贫血再灌注引起伤害的潜在有用的候选良药.Takeshi Yamamoto等在这方面做了不少工作，其中包括N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物〔1〕.
化学模式识别方法是进行计算机辅助药物结构活性关系和分子设计研究的有效工具，曾用于若干药物结构活性关系的研究〔2～4〕.然而，在应用模式识别方法时会遇到下面这样一个需要解决的问题，即如何从众多的模式识别投影图中由计算机自动选出一个最佳的投影图.业已知道，主成分分析(PCA)、最佳判别矢量法(ODV)、偏最小二乘法(PLS)、白化映射法(LMAP)、Fisher法等均可能产生有效的模式识别分类投影图，而仅从PCA一种模式识别方法中产生的投影图就有M(M-1)/2个(M为特征变量数)，若用人机交互方式“观察”选择最佳投影图时，不仅工作量大，且不同的操作者可能选出不同的最佳投影图.
, 百拇医药
本文报道利用最佳投影识别法进行N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的Na/H交换抑制活性的分子筛选的研究结果.
1 最佳投影识别法
所有模式识别方法的原理可归结为“多维空间图像识别”问题，即将自变量的集合作为多维空间的坐标轴，将各类样本的代表点“记”在空间中，然后用计算机模式识别技术(通常为一次线性或非线性投影)去“识别”各类样本分布区的形状，试图得到描述各类样本在多维空间中分布范围的数学模型.
最佳投影识别(OMR)法的原理，是将多维空间中样本集经尽可能多的模式识别方法投影计算后在各投影平面上搜索出一个“标准识别区”(其中优类样本占全体优类样本的95%)，定义一个客观的决定“标准识别区”优劣的“识别标准”(在“标准识别区”内的劣类样本越少越好)，进而以“标准识别区”的优劣判断模式识别分类投影图的优劣.所用计算软件为用Visual Basic 5.0语言开发的包括OMR等新方法在内的Windows应用软件“Material Designer”〔5〕.
, 百拇医药
2 计算结果
本文研究的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的生物分子结构式如图1所示，其可变结构因子是取代基R1，R2,R3，X.
Fig.1 Structure of N-(3-oxo-3，4-dihydro-2H-
benzo[1，4]oxazine-6-carbonyl)guanidines
用分子力学程序(MM+)对20个已合成并测定了生物活性的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物的构象进行了优化.用量子化学程序(PM3)计算得到有关化合物的四个量子化学参数为：HOMO(最高分子占有轨道能量)、LUMO(最低空轨道能量 )、D(取代基R3的最大距离)、Q(嗪氧原子的净电荷).设T为该系列化合物抑制由丙酸钠诱导产生血小板增大的活性值.有关数据见表1.所用MM+和PM3程序均为Hyper Chem应用软件，所有计算在586微机上实现.
, 百拇医药
Tab.1 Features and Na/H exchange inhibitory activities of 20 compounds
No.
R1
R2
R3
X
HOMO/eV
LUMO/eV
D/
, 百拇医药
Q
IC50/μmol.L-1
1
H
H
H
H
-8.937
-0.6285
0.997
-0.2003
10.0
, 百拇医药
2
H
H
Et
H
-8.844
-0.5756
3.424
-0.1972
0.33
3
H
H
, 百拇医药
iso-Pr
H
-8.820
-0.5163
3.445
-0.1983
0.25
4
H
Me
Et
H
-8.805
, 百拇医药
-0.5241
3.421
-0.1923
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5
H
Et
iso-Pr
H
-8.781
-0.4781
3.442
-0.1895
, 百拇医药
0.17
6
H
Ph
iso-Pr
H
-8.794
-0.5003
3.445
-0.1883
1.00
7
Me
, http://www.100md.com
Me
iso-Pr
H
-8.784
-0.4678
3.445
-0.1961
0.12
8
Me
Me
H
H
, http://www.100md.com
-8.874
-0.5581
0.997
-0.1962
7.40
9
Me
Me
Me
H
-8.771
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2.123
, 百拇医药
-0.1965
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10
Me
Me
Et
H
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, http://www.100md.com
Me
Me
Pr
H
-8.772
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12
Me
Me
Butyl
, 百拇医药
H
-8.770
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-0.1954
1.30
13
Me
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(CH2)2OEt
H
-8.827
, 百拇医药
-0.5362
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-0.1954
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Me
Me
Hexyl
H
-8.780
-0.4873
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-0.1947
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15
H
H
Me
Cl
-8.956
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2.122
-0.1946
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H
, 百拇医药
H
Et
Cl
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H
H
iso-Pr
Cl
, http://www.100md.com
-8.905
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-0.1883
0.16
18
H
H
Me
OMe
-8.800
-0.5910
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, 百拇医药
-0.1877
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H
H
Et
OMe
-8.721
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-0.1793
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Me
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iso-Pr
OMe
-8.753
-0.4736
3.445
-0.1825
0.37
取现有20个已知Na/H交换抑制活性的N-(3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羰基)胍类化合物作为最佳投影识别法的训练样本集S，定义其中T<0.5 μmol/L为“1”类样本，T≥0.5 μmol/L为“2”类样本.
, 百拇医药
在以样本的HOMO，LUMO，D，Q为特征变量构成的四维模式空间中作模式识别最佳投影识别法计算，得到了“最佳”分类投影图(见图2).经检验，该图确实是主成分分析(PCA)、最佳判别矢量法(ODV)、偏最小二乘法(PLS)、白化映射法(LMAP)、Fisher法等模式识别方法所得分类投影图中最佳的一个.根据图2中“1”类样本的分布范围，可计算出可望具有高抑制活性的该类化合物所需满足的边界方程：
-31.44≤4.743(HOMO)-5.678(LUMO)+1.004(D)-24.52(Q)≤-30.27
140.1≤-17.85(HOMO)+13.02(LUMO)+0.061(D)+50.83(Q)≤141.1
, 百拇医药
M(1)=4.747[HOMO]-5.678[LUMO]+1.004[D]-24.52[Q]+30.66
M(2)=-17.85[HOMO]+13.02[LUMO]+0.06[D]+50.83[Q]-140.8
Class"1"samples ○Class "2"samplesFig.2 Projection map by the OMR method
用上述两个不等式筛选了一系列新化合物，得到若干可望具有高抑制活性的该类化合物，有关结果见表2.
Tab.2 The designed samples with probably high Na/H exchange inhibitory activities
, 百拇医药
No.
R1
R2
R3
X
HOMO/eV
LUMO/eV
D/
Q
Predicted
, http://www.100md.com
class
1
H
H
t-Bu
H
-8.773
-0.4727
3.460
-0.1945
1
2
H
, http://www.100md.com
Me
t-Bu
H
-8.729
-0.4390
3.464
-0.1915
1
3
H
Me
isopropenyl
H
, 百拇医药
-8.807
-0.5441
3.354
-0.1943
1
最佳模式识别投影识别法不仅大大节省了软件操作者的工作量，而且解决了最佳模式识别分类投影图选取的客观性问题.若将该方法用于专家系统，可使有关模式分类问题自动化.因此，模式识别最佳投影识别法作为有效的模式识别建模方法可望得到广泛的应用.
作者简介：陆文聪 通讯联系人
参考文献
1 Takeshi Yamamoto,Manabu Hori,Ikuo Watanabe,et al.Synthesis and quantitative structure-activity relationships of N-3(-oxo-3，4-dihydro-2H-benzo[1，4]oxazine-6-carbonyl)guanidines as Na/H exchange inhibitors.Chem Pharm Bull,1998，46(11)：1716～1723
, http://www.100md.com
2 Domine D,Devillers J,Chastrette M，et al.Non-linear mapping for structure-activity and structure property modeling.Journal of Chemometrics,1993，7：227～242
3 陆文聪，阎立诚，陈念贻，等.农药醚菊酯类似物构效关系的模式识别研究.科学通报，1993，38(7)：620～622
4 陆文聪，阎立诚，陈念贻.3-甲基芬太尼衍生物构效关系的自组织人工神经网络研究.中国药物化学杂志，1996，6(1)：31～37
5 Chen Nianyi,Lu Wencong.Chemometric methods applied to industrial optimization and materials optimal design.Chemometrics and intelligent laboratory systems,1999，45：329～333
收稿日期:1999-06-14, 百拇医药