糖苷合成研究ⅩⅣ2-烷氧基(2-苯硫基)-5-氟-3H-4-嘧啶酮木糖苷的合成及其抗肿瘤活性研究
作者：孙昌俊 戚聿新 李爱霞 张华坤 张建国
单位：孙昌俊 戚聿新 李爱霞 张华坤 山东大学化学学院，济南 250100；张建国 青岛海洋大学化学系，青岛 266003
关键词：5-氟脲嘧啶；相转移催化；糖苷；抗癌化合物
中国药物化学杂志990403
摘 要 在相转移催化条件下，使2，3，4-三-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-α-D-木吡喃糖(1)同2-烷氧基(2-苯硫基)-5-氟-3H-4-嘧啶酮(2a～2e)反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-3-N-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟-4-嘧啶酮(3a～3e).(1)与(2a～2e)的银盐(4a～4e)在二甲苯中发生Koenigs-Knorr反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-4-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟嘧啶(5a～5e).化合物(3)和(5)的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱或元素分析所证实.初步的体外杀伤癌细胞试验表明，部分化合物具有一定抗肿瘤活性.
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Studies on the Synthesis of Glycosides(XIV)
The Synthesis of β-D-Xylopyranosides of 2-Alkoxy(2-Phenylthio)-
5-Fluoro-3H-4-Pyrimidone and Their Antitumor Activities
Sun Changjun,Qi Yuxin,Li Aixia,Zhang Huakun
(School of Chem.Shandong University,Ji′nan 250100)
Zhang Jianguo
(Department of Chemistry,Qingdao Ocean University,Qingdao 266003)
, 百拇医药
Abstract 2-Alkoxy(2-phenylthio)-3-N-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranos-1-yl)-5-fluoro-4-pyrimidone(3a～3e)were synthesized by the condensation of 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-α-D-xylopyranose(1)with 2-alkoxy(2-phenylthio)-5-fluoro-3H-4-pyrimidone(2a～2e)under phase transfer catalysis.2-Alkoxy(2-phenylthio)-4-O-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranos-1-yl)-5-fluoro-pyrimidine(5a～5e)were obtained by the Koenigs-Knorr reaction of (1) with the silver salts(4a～4e) of (2a～2e)in xylene.Ten new compounds with structure (3) and (5) were synthesized and their structures were confirmed by IR,1H-NMR，MS or elementary analysis.Preliminary results of the in vitro tests on KB,HCT-8 tumor cells showed that some of them were of certain antitumor activities.
, 百拇医药
Key words 5-fluorouracil;phase transfer catalysis;Koenigs-Knorr reaction;glycoside;antitumor compound
R.Duschinsky〔1〕等人于1957年首先合成了5-氟脲嘧啶(5-FU)，同年C.Heidelberger〔2〕等证明了其抗肿瘤活性，并很快在临床上得到应用.由于5-FU具有骨髓抑制和胃肠道副反应〔3〕，使其在临床应用中受到限制.为了寻找毒副作用小，疗效高的抗癌药物，人们合成了许多5-FU衍生物，并测定了它们的抗肿瘤活性，其中糖苷类化合物受到人们的普遍重视.木糖是自然界中存在的一种重要的单糖，与生命现象密切相关，某些糖酯则具有一定的抗肿瘤活性4〕.本文以相转移催化法使2，3，4-三-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-α-D-木吡喃糖(1)与2-烷氧基(2-苯硫基)-5-氟-3H-4-嘧啶酮(2a～2e)在氢氧化钠、四丁基溴化铵存在下，于水-有机相中反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-3-N-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟-4-嘧啶酮(3a～3e).化合物(1)与化合物(2)的银盐(4a～4e)在二甲苯中发生Koenigs-Knorr反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-4-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟嘧啶(5a～5e).化合物(3)和(5)的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱或元素分析所证实.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
所用仪器：柳本显微熔点仪(温度未校正)，Nicolet-5 DX型红外光谱仪(KBr压片)，JEOL-FX 90Q型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，Finigan MAT-212 GC-MS 联用仪(EI源，70 eV).
化合物(1)按文献〔5〕方法制备，mp 100～102℃.化合物(2)按文献〔6〕方法制备.其他试剂为化学纯或分析纯.
1.1 化合物(3)的合成(以3b为例)
于反应瓶中加入30 mL水、30 mL氯仿和1 g(31 mmol)四丁基溴化铵，加热到50℃.另将化合物(2b)1.72 g(10 mmol)溶于含氢氧化钠0.4 g(10 mmol)的20 mL水溶液及化合物(1)3.73 g(11 mmol)溶于20 mL氯仿中的两种溶液慢慢滴入反应瓶中，控制反应液pH 8～9，约50 min加完，继续搅拌反应3 h.反应过程中可补加5%氢氧化钠水溶液以维持pH 8～9.分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，减压除溶剂得浅黄色粘稠物.用乙醇重结晶，得白色固体(3b)2.05 g，收率：47.4%，mp 142～144℃.
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1.2 化合物(4)的合成(以4e为例)
将化合物(2e)2.40 g(11 mmol)溶于含0.48 g(12 mmol)氢氧化钠的100 mL无离子水中，搅拌下将1.77 g(11 mmol)硝酸银溶于15 mL无离子水制得的溶液慢慢加入上述溶液中，加完后继续搅拌10 min，抽滤，水洗，干燥，得化合物(4e)3.60 g，收率：99.5%，避光保存备用.
1.3 化合物(5)的合成(以5e为例)
将化合物(4e)3.28 g(10 mmol)悬浮于100 mL二甲苯中，加热蒸出约20 mL以共沸除水.稍冷后滴加化合物(1)3.73 g(11 mmol)溶于40 mL二甲苯的溶液，约30 min加完，继续回流30 min.滤去沉淀物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压除溶剂得浅黄色粘稠物，用乙醇重结晶得白色固体(5e)2.43 g，收率：50.5%，mp 188～190℃.
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2 结果与讨论
化合(3a～3e)，(5a～5e)的理化常数和波谱学数据分别列于表1和表2中.
Tab.1 The physical data of compounds (3a～5e)，(5a～5e) Compd.
mp/℃
Yield/%
Formula
Elementary analysis/%
Found(Calc.)
C
H
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N
3a
161～163
51.0
C16H19FN2O9
47.51(47.77)
5.01(4.76)
7.10(6.96)
3b
142～144
47.4
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C18H23FN2O9
49.95(50.23)
4.98(5.39)
6.37(6.51)
3c
91～92
55.2
C19H25FN2O9
3d
96～97
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48.1
C22H23FN2O9
3e
204～206
45.2
C21H21FN2O8S
52.18(52.50)
4.15(4.41)
5.56(5.83)
5a
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221～223
60.0
C16H19FN2O9
47.36(47.77)
4.46(4.76)
6.62(6.96)
5b
136～138
59.2
C18H23FN2O9
, 百拇医药
50.15(50.23)
5.08(5.39)
6.30(6.51)
5c
97～98
43.8
C19H25FN2O9
5d
104～106
64.1
C22H23FN2O9
, 百拇医药
5e
188～190
50.5
C21H21FN2O8S
52.74(52.50)
4.52(4.41)
5.55(5.83)
Tab.2 The spectrum data of compounds(3a～5e),(5a～5e) Compd.
IR(KBr)
/cm-1
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1H-NMR((CDCl3) δ
MS m/e
C=O
C1—H
3a
1757
1709
907
1.82，1.94，2.00(9H，3s，3×CH3CO—)，3.52(2H，d,C′5—H)，3.98(3H，s，CH3O—)，4.10(1H，m,C′4—H)，5.30(1H，t,C′3—H)，5.76(1H，t,C′2—H)，6.10(1H，d,J1-2=9.2 Hz，C′1—H)，7.50(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
, 百拇医药
3b
1739
1709
903
1.05(3H，t,CH3—)，1.75(2H，m,—CH2—)，1.84，1.92，2.00(9H，3s，3×CH3CO—)，3.50(2H，d,C′5—H)，4.10(1H，m,C′4—H)，4.32(2H，t,—CH2O—)，5.28(1H，t,C′3—H)，5.81(1H，t,C′2—H)，6.10(1H，d,J1-2=9.2 Hz，C′1—H)，7.46(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)，3c
, 百拇医药
1757
1710
904
0.9～1.15(7H,m,CH3CH2CH2—)，2.00，2.04，2.06(9H，3s，3×CH3CO—)，3.70(2H，t,—CH2O—)，4.70(4H，m,C′3，4，5—H)，5.80(1H，t,C′2—H)，6.08(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.60(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，445(M+1)
, 百拇医药 3d
1754
1703
889
2.00，2.04，2.06(3H，3s，3×CH3CO—)，3.80(2H，m,C′5—H)，5.15(3H，m,C′2，3，4—H)，7.36(5H，m,Ph—)，6.15(1H，d,J1-2=8.2 Hz，C′1—H)，7.58(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，479(M+1)
3e
, 百拇医药 1757
1708
905
1.92，1.96，2.04(9H，3s，3×CH3CO—)，3.62(2H，m,C′5—H)，4.30(1H，t,C′4—H)，5.30(2H，m,C′2，3—H)，6.40(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.55(6H，m,Ph—and C6—H)
5a
1752
908
2.01，2.06，2.08(9H，3s，3×CH3CO—)，4.10(2H，m,C′5—H)，4.95(2H，m,C′2，3—H)，3.96(3H，s,CH3O—)，5.38(1H，t,C′4—H)，6.30(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，8.14(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
, 百拇医药
5b
1754
901
0.96(3H，t，CH3—)，1.73(2H，m,—CH2—)，1.98，2.00，2.04(9H，3s，3×CH3CO—)，3.65(2H，m,C′5—H)，4.16(2H，t,—CH2O—)，4.90(1H，m,C′4—H)，5.10(2H，m,C′2，3—H)，6.24(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，8.10(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
5c
, 百拇医药 1758
889
0.90～1.70(7H，m，CH3CH2CH2—)，2.02，2.03(9H，2s，3×CH3CO—)，3.65(2H，q,C′5—H)，4.20(2H，t,—CH2O—)，5.13(3H，m,C′2，3，4—H)，6.04(1H，d,J1-2=7.6 Hz，C′1—H)，8.16(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，445(M+1)
5d
1759
, 百拇医药
895
2.00，2.04，2.16(9H，3s，3×CH3CO—)，4.34(2H，m,C′5—H)，4.80～5.40(5H，m,C′2，3，4—H and —CH2O—)，6.26(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.24(5H，m,Ph—)，8.18(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，479(M+1)
5e
1747
903
1.98，2.00，2.03(9H，3s，3×CH3CO—)，4.08(2H，m,C′5—H)，4.86～5.10(3H，m,C′2，3，4—H)，5.80(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.48(5H，m,Ph—)，8.16(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
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2.1 相转移催化反应中影响产品收率的因素
采用相转移催化法合成化合物(3)时，催化剂种类对产品收率有明显影响.采用Bu4NI和Bu4NBr时产品收率较高，一般在43%～60%；而用新洁而灭〔PhCH2N(CH3)2C12H25.Br〕时产率稍低，一般在40%左右；当用C16H33N(CH3)3Br时，乳化现象严重，后处理困难，产品收率较低，一般在40%以下.用氯仿作有机相时产品收率较高，用苯时稍低，而用四氯化碳或乙酸乙酯时，产率明显降低.反应体系的pH值在8～9时产品收率较高，随着pH值的升高，产品收率明显下降，且有机相的颜色加深，这可能与化合物(1)在碱性条件下更易分解有关.同时实验证明，反应温度控制在50～55℃为宜.由于化合物(2)在碱性条件下存在下列平衡：
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负电荷既可在3-位N原子上，也可在4-位O原子上，所以在相转移催化反应合成化合物(3)时，尚有少量化合物(5)生成.
2.2 关于化合物(3)和(5)结构的确定
众所周知，糖苷类分子具有α-和β-两种构型，由于吡喃型糖环中α-异头物的C1-H处于六元环椅式构象的平伏键e上，而β-异头物的C1-H处于直立键a上，使它们的波谱性质有明显差别.在化合物(3)和(5)的红外光谱中，于895～907 cm-1间均出现了明显的吸收峰，这是木糖环上C1-H的吸收峰，证明它们均为β-型异构体，而α-异构体应出现在840 cm-1附近〔7〕.在(3)和(5)的核磁共振氢谱中，木糖环上C1-H在δ 6附近均出现一个双重峰，且J1-2=7～10 Hz，根据J1e-2a=2.5～3.5 Hz，J1a-2a=7～10 Hz的规律〔8〕，也证明木糖环上C1-H和C2-H处于反式的1，2-直立键上，它们均为β-型异构体.另一方面，在化合物(3)的红外光谱中，除了在1750 cm-1附近出现糖环上酯基的羰基(CH3CO—)吸收峰外，还在1710 cm-1附近出现了嘧啶环上的羰基吸收峰，从而证明(3)为N-苷.而化合物(5)则没有出现嘧啶环上的羰基吸收峰，它们均为O-苷.质谱及元素分析数据与分子式相符，进一步证明了其结构的正确性.
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2.3 生物活性实验
对合成的部分化合物，以KB细胞和HCT-8细胞进行体外毒性实验，结果见表3.由表3可以看出，其中有些化合物对肿瘤细胞有一定的杀伤活性，其它生物学实验正在进行之中.
Tab.3 The results of the in vitro tests on KB and HCT-8 tumor cellsIC50/mg.L-1 Compd.
5-FU
3d
3e
5d
5e
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KB
7
8
>10
4.5
7
HCT-8
>10
>10
>10
>10
8
作者简介：孙昌俊 通讯联系人
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张华坤 山东大学生命科学院
参考文献
1 Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The synthesis of 5-fluoropyrimidines.J Am Chem Sci,1957,79:4559～4560
2 Heidelberger C,Chudhuri NK,Dannerberg P,et al.Fluorrinated pyrimidines,a new class of tumor-inhibitory compounds.Nature,1957,79:663～666
3 孙昌俊，王汝聪.抗癌药物FD-2的研制.医药工业，1987，11(12)：10～11
4 Nishikawa Y,Yoshimoto K,Okab M,et al.Chemical and biochemical studies on carbohydrate esters.Chem Pharm Bull,1976,24(4):756～760
, 百拇医药
5 Hudson CS,Jonuson JM.The isomeric tetracetates of xylose,and observation regarding the acetates of melibiose treholose and sucrose.J Am Chem Sci,1915,37(3):2748～2753
6 孙昌俊，陈再成，孟轶，等.2-烷氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮的合成.山东大学学报，1994，29(2)：192～195
7 谢晶曦.红外光谱在有机化学和药物化学中的应用.北京：科学出版社，1978.77～78
8 西
一俊，吉村寿次.炭水化物.东京：朝仓书店，1980.267～268
收稿日期:1999-04-26, 百拇医药
单位：孙昌俊 戚聿新 李爱霞 张华坤 山东大学化学学院，济南 250100；张建国 青岛海洋大学化学系，青岛 266003
关键词：5-氟脲嘧啶；相转移催化；糖苷；抗癌化合物
中国药物化学杂志990403
摘 要 在相转移催化条件下，使2，3，4-三-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-α-D-木吡喃糖(1)同2-烷氧基(2-苯硫基)-5-氟-3H-4-嘧啶酮(2a～2e)反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-3-N-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟-4-嘧啶酮(3a～3e).(1)与(2a～2e)的银盐(4a～4e)在二甲苯中发生Koenigs-Knorr反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-4-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟嘧啶(5a～5e).化合物(3)和(5)的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱或元素分析所证实.初步的体外杀伤癌细胞试验表明，部分化合物具有一定抗肿瘤活性.
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Studies on the Synthesis of Glycosides(XIV)
The Synthesis of β-D-Xylopyranosides of 2-Alkoxy(2-Phenylthio)-
5-Fluoro-3H-4-Pyrimidone and Their Antitumor Activities
Sun Changjun,Qi Yuxin,Li Aixia,Zhang Huakun
(School of Chem.Shandong University,Ji′nan 250100)
Zhang Jianguo
(Department of Chemistry,Qingdao Ocean University,Qingdao 266003)
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Abstract 2-Alkoxy(2-phenylthio)-3-N-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranos-1-yl)-5-fluoro-4-pyrimidone(3a～3e)were synthesized by the condensation of 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-α-D-xylopyranose(1)with 2-alkoxy(2-phenylthio)-5-fluoro-3H-4-pyrimidone(2a～2e)under phase transfer catalysis.2-Alkoxy(2-phenylthio)-4-O-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-xylopyranos-1-yl)-5-fluoro-pyrimidine(5a～5e)were obtained by the Koenigs-Knorr reaction of (1) with the silver salts(4a～4e) of (2a～2e)in xylene.Ten new compounds with structure (3) and (5) were synthesized and their structures were confirmed by IR,1H-NMR，MS or elementary analysis.Preliminary results of the in vitro tests on KB,HCT-8 tumor cells showed that some of them were of certain antitumor activities.
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Key words 5-fluorouracil;phase transfer catalysis;Koenigs-Knorr reaction;glycoside;antitumor compound
R.Duschinsky〔1〕等人于1957年首先合成了5-氟脲嘧啶(5-FU)，同年C.Heidelberger〔2〕等证明了其抗肿瘤活性，并很快在临床上得到应用.由于5-FU具有骨髓抑制和胃肠道副反应〔3〕，使其在临床应用中受到限制.为了寻找毒副作用小，疗效高的抗癌药物，人们合成了许多5-FU衍生物，并测定了它们的抗肿瘤活性，其中糖苷类化合物受到人们的普遍重视.木糖是自然界中存在的一种重要的单糖，与生命现象密切相关，某些糖酯则具有一定的抗肿瘤活性4〕.本文以相转移催化法使2，3，4-三-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-α-D-木吡喃糖(1)与2-烷氧基(2-苯硫基)-5-氟-3H-4-嘧啶酮(2a～2e)在氢氧化钠、四丁基溴化铵存在下，于水-有机相中反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-3-N-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟-4-嘧啶酮(3a～3e).化合物(1)与化合物(2)的银盐(4a～4e)在二甲苯中发生Koenigs-Knorr反应，合成了2-烷氧基(2-苯硫基)-4-O-(2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-木吡喃糖-1-基)-5-氟嘧啶(5a～5e).化合物(3)和(5)的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱或元素分析所证实.合成路线见图1.
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Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
所用仪器：柳本显微熔点仪(温度未校正)，Nicolet-5 DX型红外光谱仪(KBr压片)，JEOL-FX 90Q型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，Finigan MAT-212 GC-MS 联用仪(EI源，70 eV).
化合物(1)按文献〔5〕方法制备，mp 100～102℃.化合物(2)按文献〔6〕方法制备.其他试剂为化学纯或分析纯.
1.1 化合物(3)的合成(以3b为例)
于反应瓶中加入30 mL水、30 mL氯仿和1 g(31 mmol)四丁基溴化铵，加热到50℃.另将化合物(2b)1.72 g(10 mmol)溶于含氢氧化钠0.4 g(10 mmol)的20 mL水溶液及化合物(1)3.73 g(11 mmol)溶于20 mL氯仿中的两种溶液慢慢滴入反应瓶中，控制反应液pH 8～9，约50 min加完，继续搅拌反应3 h.反应过程中可补加5%氢氧化钠水溶液以维持pH 8～9.分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，减压除溶剂得浅黄色粘稠物.用乙醇重结晶，得白色固体(3b)2.05 g，收率：47.4%，mp 142～144℃.
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1.2 化合物(4)的合成(以4e为例)
将化合物(2e)2.40 g(11 mmol)溶于含0.48 g(12 mmol)氢氧化钠的100 mL无离子水中，搅拌下将1.77 g(11 mmol)硝酸银溶于15 mL无离子水制得的溶液慢慢加入上述溶液中，加完后继续搅拌10 min，抽滤，水洗，干燥，得化合物(4e)3.60 g，收率：99.5%，避光保存备用.
1.3 化合物(5)的合成(以5e为例)
将化合物(4e)3.28 g(10 mmol)悬浮于100 mL二甲苯中，加热蒸出约20 mL以共沸除水.稍冷后滴加化合物(1)3.73 g(11 mmol)溶于40 mL二甲苯的溶液，约30 min加完，继续回流30 min.滤去沉淀物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压除溶剂得浅黄色粘稠物，用乙醇重结晶得白色固体(5e)2.43 g，收率：50.5%，mp 188～190℃.
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2 结果与讨论
化合(3a～3e)，(5a～5e)的理化常数和波谱学数据分别列于表1和表2中.
Tab.1 The physical data of compounds (3a～5e)，(5a～5e) Compd.
mp/℃
Yield/%
Formula
Elementary analysis/%
Found(Calc.)
C
H
, 百拇医药
N
3a
161～163
51.0
C16H19FN2O9
47.51(47.77)
5.01(4.76)
7.10(6.96)
3b
142～144
47.4
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C18H23FN2O9
49.95(50.23)
4.98(5.39)
6.37(6.51)
3c
91～92
55.2
C19H25FN2O9
3d
96～97
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48.1
C22H23FN2O9
3e
204～206
45.2
C21H21FN2O8S
52.18(52.50)
4.15(4.41)
5.56(5.83)
5a
, 百拇医药
221～223
60.0
C16H19FN2O9
47.36(47.77)
4.46(4.76)
6.62(6.96)
5b
136～138
59.2
C18H23FN2O9
, 百拇医药
50.15(50.23)
5.08(5.39)
6.30(6.51)
5c
97～98
43.8
C19H25FN2O9
5d
104～106
64.1
C22H23FN2O9
, 百拇医药
5e
188～190
50.5
C21H21FN2O8S
52.74(52.50)
4.52(4.41)
5.55(5.83)
Tab.2 The spectrum data of compounds(3a～5e),(5a～5e) Compd.
IR(KBr)
/cm-1, http://www.100md.com
1H-NMR((CDCl3) δ
MS m/e
C=O
C1—H
3a
1757
1709
907
1.82，1.94，2.00(9H，3s，3×CH3CO—)，3.52(2H，d,C′5—H)，3.98(3H，s，CH3O—)，4.10(1H，m,C′4—H)，5.30(1H，t,C′3—H)，5.76(1H，t,C′2—H)，6.10(1H，d,J1-2=9.2 Hz，C′1—H)，7.50(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
, 百拇医药
3b
1739
1709
903
1.05(3H，t,CH3—)，1.75(2H，m,—CH2—)，1.84，1.92，2.00(9H，3s，3×CH3CO—)，3.50(2H，d,C′5—H)，4.10(1H，m,C′4—H)，4.32(2H，t,—CH2O—)，5.28(1H，t,C′3—H)，5.81(1H，t,C′2—H)，6.10(1H，d,J1-2=9.2 Hz，C′1—H)，7.46(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)，3c
, 百拇医药
1757
1710
904
0.9～1.15(7H,m,CH3CH2CH2—)，2.00，2.04，2.06(9H，3s，3×CH3CO—)，3.70(2H，t,—CH2O—)，4.70(4H，m,C′3，4，5—H)，5.80(1H，t,C′2—H)，6.08(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.60(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，445(M+1)
, 百拇医药 3d
1754
1703
889
2.00，2.04，2.06(3H，3s，3×CH3CO—)，3.80(2H，m,C′5—H)，5.15(3H，m,C′2，3，4—H)，7.36(5H，m,Ph—)，6.15(1H，d,J1-2=8.2 Hz，C′1—H)，7.58(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，479(M+1)
3e
, 百拇医药 1757
1708
905
1.92，1.96，2.04(9H，3s，3×CH3CO—)，3.62(2H，m,C′5—H)，4.30(1H，t,C′4—H)，5.30(2H，m,C′2，3—H)，6.40(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.55(6H，m,Ph—and C6—H)
5a
1752
908
2.01，2.06，2.08(9H，3s，3×CH3CO—)，4.10(2H，m,C′5—H)，4.95(2H，m,C′2，3—H)，3.96(3H，s,CH3O—)，5.38(1H，t,C′4—H)，6.30(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，8.14(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
, 百拇医药
5b
1754
901
0.96(3H，t，CH3—)，1.73(2H，m,—CH2—)，1.98，2.00，2.04(9H，3s，3×CH3CO—)，3.65(2H，m,C′5—H)，4.16(2H，t,—CH2O—)，4.90(1H，m,C′4—H)，5.10(2H，m,C′2，3—H)，6.24(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，8.10(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
5c
, 百拇医药 1758
889
0.90～1.70(7H，m，CH3CH2CH2—)，2.02，2.03(9H，2s，3×CH3CO—)，3.65(2H，q,C′5—H)，4.20(2H，t,—CH2O—)，5.13(3H，m,C′2，3，4—H)，6.04(1H，d,J1-2=7.6 Hz，C′1—H)，8.16(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，445(M+1)
5d
1759
, 百拇医药
895
2.00，2.04，2.16(9H，3s，3×CH3CO—)，4.34(2H，m,C′5—H)，4.80～5.40(5H，m,C′2，3，4—H and —CH2O—)，6.26(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.24(5H，m,Ph—)，8.18(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
97，139，199，259，479(M+1)
5e
1747
903
1.98，2.00，2.03(9H，3s，3×CH3CO—)，4.08(2H，m,C′5—H)，4.86～5.10(3H，m,C′2，3，4—H)，5.80(1H，d,J1-2=7.2 Hz，C′1—H)，7.48(5H，m,Ph—)，8.16(1H，d,JH-F=3.0 Hz，C6—H)
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2.1 相转移催化反应中影响产品收率的因素
采用相转移催化法合成化合物(3)时，催化剂种类对产品收率有明显影响.采用Bu4NI和Bu4NBr时产品收率较高，一般在43%～60%；而用新洁而灭〔PhCH2N(CH3)2C12H25.Br〕时产率稍低，一般在40%左右；当用C16H33N(CH3)3Br时，乳化现象严重，后处理困难，产品收率较低，一般在40%以下.用氯仿作有机相时产品收率较高，用苯时稍低，而用四氯化碳或乙酸乙酯时，产率明显降低.反应体系的pH值在8～9时产品收率较高，随着pH值的升高，产品收率明显下降，且有机相的颜色加深，这可能与化合物(1)在碱性条件下更易分解有关.同时实验证明，反应温度控制在50～55℃为宜.由于化合物(2)在碱性条件下存在下列平衡：
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负电荷既可在3-位N原子上，也可在4-位O原子上，所以在相转移催化反应合成化合物(3)时，尚有少量化合物(5)生成.
2.2 关于化合物(3)和(5)结构的确定
众所周知，糖苷类分子具有α-和β-两种构型，由于吡喃型糖环中α-异头物的C1-H处于六元环椅式构象的平伏键e上，而β-异头物的C1-H处于直立键a上，使它们的波谱性质有明显差别.在化合物(3)和(5)的红外光谱中，于895～907 cm-1间均出现了明显的吸收峰，这是木糖环上C1-H的吸收峰，证明它们均为β-型异构体，而α-异构体应出现在840 cm-1附近〔7〕.在(3)和(5)的核磁共振氢谱中，木糖环上C1-H在δ 6附近均出现一个双重峰，且J1-2=7～10 Hz，根据J1e-2a=2.5～3.5 Hz，J1a-2a=7～10 Hz的规律〔8〕，也证明木糖环上C1-H和C2-H处于反式的1，2-直立键上，它们均为β-型异构体.另一方面，在化合物(3)的红外光谱中，除了在1750 cm-1附近出现糖环上酯基的羰基(CH3CO—)吸收峰外，还在1710 cm-1附近出现了嘧啶环上的羰基吸收峰，从而证明(3)为N-苷.而化合物(5)则没有出现嘧啶环上的羰基吸收峰，它们均为O-苷.质谱及元素分析数据与分子式相符，进一步证明了其结构的正确性.
, 百拇医药
2.3 生物活性实验
对合成的部分化合物，以KB细胞和HCT-8细胞进行体外毒性实验，结果见表3.由表3可以看出，其中有些化合物对肿瘤细胞有一定的杀伤活性，其它生物学实验正在进行之中.
Tab.3 The results of the in vitro tests on KB and HCT-8 tumor cellsIC50/mg.L-1 Compd.
5-FU
3d
3e
5d
5e
, 百拇医药
KB
7
8
>10
4.5
7
HCT-8
>10
>10
>10
>10
8
作者简介：孙昌俊 通讯联系人
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张华坤 山东大学生命科学院
参考文献
1 Duschinsky R,Pleven E,Heidelberger C.The synthesis of 5-fluoropyrimidines.J Am Chem Sci,1957,79:4559～4560
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7 谢晶曦.红外光谱在有机化学和药物化学中的应用.北京：科学出版社，1978.77～78
8 西
一俊，吉村寿次.炭水化物.东京：朝仓书店，1980.267～268收稿日期:1999-04-26, 百拇医药