复方青黛片治疗复发及维甲酸诱导未缓解急性早幼粒细胞白血病(附12例疗效观察)
作者：吴天勤 蒋复高 仇红霞
单位：吴天勤 蒋复高 解放军第一○○医院(215007)；仇红霞 苏州医学院附属第一医院
关键词：
江苏医药990420 全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的完全缓解(CR)率虽高达85%，但仍有少数患者及复发者对ATRA耐药。我们用复方青黛片治疗复发性及ATRA诱导未缓解(NR)的12例APL，现总结如下。
材料与方法
一、病例：12例中男4例，女8例，年龄16～59(平均32)岁。初诊时均符合FAB分型M3诊断标准。复发8例，在ATRA诱导至CR并用HA、DA等标准方案巩固强化治疗后平均14.3(4～22)个月复发，其中3例复发时有DIC临床及实验室诊断依据，1例三次复发，CR116个月，CR26个月，第三次复发时合并中枢神经系统白血病(CNS-L)。ATRA诱导NR4例，其中3例ATRA治疗均40天以上，另1例经ATRA治疗20天，因骨髓象未改善，且DIC指标持续阳性，而改用复方青黛片。
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二、治疗方法：复方青黛片(大连第210医院研制，含青黛、雄黄等，每片0.25g)，开始3.0g/d，分三次口服，3天后渐增至4.5～6.0g/d，直至CR。对伴有DIC患者予适量肝素治疗。CR后用此药及联合化疗交替治疗，并定期鞘内注射MTX及地塞米松预防CNS-L。
三、疗效判断：按张之南主编的血液病诊断及疗效标准评价。
结果
一、疗效：12例中11例CR(91.7%)，1例NR(8.3%)。8例复发者均获CR(100%)，其中1例两次复发均用复方青黛片诱导治疗达CR，第三次复发时合并CNS-L，1周内因颅内出血死亡。4例ATRA诱导NR患者中3例CR(75.0%)，1例NR。
二、治疗时间及剂量：CR时间平均36(30～55)天，达CR时复方青黛片总剂量平均为180g(140g～280g)。4例伴DIC患者治疗1～2周后，DIC指标均恢复正常。
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三、血象及骨髓象：11例CR患者中10例治疗前白细胞总数偏低，平均1.6×109/L(0.6～3.4×109/L)，治疗后均逐渐升至正常。白细胞升高早期外周血分类中出现中、晚幼粒细胞。1例治疗前白细胞16.2×109/L，治疗后恢复正常。治疗过程中复查骨髓象，6例可见粒细胞退行性变，胞体变小，核染色质固缩，核碎裂。
四、毒副反应：10例有纳差、腹胀及腹泻等消化道反应，大多能耐受，仅1例6.0g/d时腹泻较重，减量至4.5g/d后好转。2例出现肝损害(ALT升高)，其中1例维持治疗中肝损伤加重，出现腹水。7例有明显皮肤黑色素沉着。
讨论
ATRA治疗APL首次CR率虽达85%，但存在耐药现象，少数初治的APL患者即对ATRA不敏感，且ATRA对复发性APL的再次CR率为0～63.6%，因此严重影响患者长期生存。近年来报告复方青黛片治疗APL取得高缓解率(98.3%)，其有效成份主要为雄黄中二硫化二砷(As2S2)。
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近3年我们应用复方青黛片治疗8例复发性及4例ATRA诱导NR的APL，总CR率91.7%，其中复发性CR率100%，且1例2次CR。文献报告砷剂在体外对APL细胞具有诱导凋亡和部分分化的双重效应。但多数学者倾向砷剂治疗APL的主要作用机制为诱导调亡，并发现砷剂对凋亡抑制基因bcl-2的表达具有下调作用，而bax、bcl-x、c-myc和p53基因表达不受影响。说明抑制细胞凋亡的调控基因受到遏制，使白血病细胞走向凋亡。而ATRA治疗APL的机制是诱导分化。两者作用机制不同，因此无交叉耐药性。从而解决了APL复发对ATRA耐药而导致治疗失败的难题。且复方青黛片具有口服方便、副作用小、无维甲酸综合征、高白细胞综合征及化疗所致的骨髓抑制、细胞破坏引起的感染、出血及DIC等优点，因此对复发性APL的治疗可考虑首选复方青黛片。
本组1例ATRA诱导NR患者，改用复方青黛片治疗仍NR，其染色体检查未见t(15；17)，PML/RARa融合基因检测亦阴性，提示ATRA与砷剂治疗APL虽然作用机制不同，但PML-RARa可能为两者发生作用的共同靶点，值得临床进一步观察研究。
本组2例ALT升高，其中1例在维持治疗中肝损害加重，并出现腹水，其原因是否与组方中雄黄或青黛有关，值得进一步观察。, 百拇医药
单位：吴天勤 蒋复高 解放军第一○○医院(215007)；仇红霞 苏州医学院附属第一医院
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江苏医药990420 全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的完全缓解(CR)率虽高达85%，但仍有少数患者及复发者对ATRA耐药。我们用复方青黛片治疗复发性及ATRA诱导未缓解(NR)的12例APL，现总结如下。
材料与方法
一、病例：12例中男4例，女8例，年龄16～59(平均32)岁。初诊时均符合FAB分型M3诊断标准。复发8例，在ATRA诱导至CR并用HA、DA等标准方案巩固强化治疗后平均14.3(4～22)个月复发，其中3例复发时有DIC临床及实验室诊断依据，1例三次复发，CR116个月，CR26个月，第三次复发时合并中枢神经系统白血病(CNS-L)。ATRA诱导NR4例，其中3例ATRA治疗均40天以上，另1例经ATRA治疗20天，因骨髓象未改善，且DIC指标持续阳性，而改用复方青黛片。
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二、治疗方法：复方青黛片(大连第210医院研制，含青黛、雄黄等，每片0.25g)，开始3.0g/d，分三次口服，3天后渐增至4.5～6.0g/d，直至CR。对伴有DIC患者予适量肝素治疗。CR后用此药及联合化疗交替治疗，并定期鞘内注射MTX及地塞米松预防CNS-L。
三、疗效判断：按张之南主编的血液病诊断及疗效标准评价。
结果
一、疗效：12例中11例CR(91.7%)，1例NR(8.3%)。8例复发者均获CR(100%)，其中1例两次复发均用复方青黛片诱导治疗达CR，第三次复发时合并CNS-L，1周内因颅内出血死亡。4例ATRA诱导NR患者中3例CR(75.0%)，1例NR。
二、治疗时间及剂量：CR时间平均36(30～55)天，达CR时复方青黛片总剂量平均为180g(140g～280g)。4例伴DIC患者治疗1～2周后，DIC指标均恢复正常。
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三、血象及骨髓象：11例CR患者中10例治疗前白细胞总数偏低，平均1.6×109/L(0.6～3.4×109/L)，治疗后均逐渐升至正常。白细胞升高早期外周血分类中出现中、晚幼粒细胞。1例治疗前白细胞16.2×109/L，治疗后恢复正常。治疗过程中复查骨髓象，6例可见粒细胞退行性变，胞体变小，核染色质固缩，核碎裂。
四、毒副反应：10例有纳差、腹胀及腹泻等消化道反应，大多能耐受，仅1例6.0g/d时腹泻较重，减量至4.5g/d后好转。2例出现肝损害(ALT升高)，其中1例维持治疗中肝损伤加重，出现腹水。7例有明显皮肤黑色素沉着。
讨论
ATRA治疗APL首次CR率虽达85%，但存在耐药现象，少数初治的APL患者即对ATRA不敏感，且ATRA对复发性APL的再次CR率为0～63.6%，因此严重影响患者长期生存。近年来报告复方青黛片治疗APL取得高缓解率(98.3%)，其有效成份主要为雄黄中二硫化二砷(As2S2)。
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近3年我们应用复方青黛片治疗8例复发性及4例ATRA诱导NR的APL，总CR率91.7%，其中复发性CR率100%，且1例2次CR。文献报告砷剂在体外对APL细胞具有诱导凋亡和部分分化的双重效应。但多数学者倾向砷剂治疗APL的主要作用机制为诱导调亡，并发现砷剂对凋亡抑制基因bcl-2的表达具有下调作用，而bax、bcl-x、c-myc和p53基因表达不受影响。说明抑制细胞凋亡的调控基因受到遏制，使白血病细胞走向凋亡。而ATRA治疗APL的机制是诱导分化。两者作用机制不同，因此无交叉耐药性。从而解决了APL复发对ATRA耐药而导致治疗失败的难题。且复方青黛片具有口服方便、副作用小、无维甲酸综合征、高白细胞综合征及化疗所致的骨髓抑制、细胞破坏引起的感染、出血及DIC等优点，因此对复发性APL的治疗可考虑首选复方青黛片。
本组1例ATRA诱导NR患者，改用复方青黛片治疗仍NR，其染色体检查未见t(15；17)，PML/RARa融合基因检测亦阴性，提示ATRA与砷剂治疗APL虽然作用机制不同，但PML-RARa可能为两者发生作用的共同靶点，值得临床进一步观察研究。
本组2例ALT升高，其中1例在维持治疗中肝损害加重，并出现腹水，其原因是否与组方中雄黄或青黛有关，值得进一步观察。, 百拇医药