尿钠素与肝肾综合征
作者：李伟
单位：430022 武汉,同济医科大学附属协和医院传染科
关键词：
临床内科杂志/990408 李伟 综述 蔡淑清 罗端德 审校
尿钠素(Urodilatin URO)是1988年Schultz从尿中发现并分离出的多肽,由肾脏合成并分泌、以旁激素方式调节尿钠排出。研究发现,与其它利钠肽比较,其利钠利尿作用较强[1]。本文对近年来有关URO结构、生物学特征及临床意义的研究作一概述。
尿钠素的结构
URO与心房利钠肽(ANP)的前体是由同一段基因转录并翻译成的含126氨基酸残基的多肽。二者激活时的裂解部位不同,ANP在第99个位氨基酸残基处断裂,形成的活性多肽含28个氨基酸残基,URO在第95位氨基酸残基处断裂,形成的活性多肽含32个氨基酸残基,其-NH2端较心房利钠肽多出4个氨基酸残基,有人将二者统称为A-型利钠肽。尿钠素的分子量为3 506,其结构与其它利钠肽相似,17位氨基酸是由一个二硫键连接的环桥[2]。
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尿钠素的生物学性质
现已确定尿钠素是由肾脏合成并分泌的,可从尿中检出,在血浆中测不到该多肽激素。脑钠素(BNP)和C-型利钠肽(CNP)也可在尿中检出,其水平远低于尿钠素,因它们主要在脑和心脏中合成,肾脏合成分泌较少。而ANP仅能在血浆中测出。尿钠素在远端肾小管细胞合成,分泌到肾小管腔内,与局限在内髓集合管的受体结合[3]。肾尿钠素受体就是心房利钠肽受体(ANPR),ANPR在肾脏分布于肾小球和内髓集合管,在肾小球上同时存在ANPR-A和ANPR-C,而内髓集合管上仅存ANPR-A。在生理条件下,尿钠素不能与肾小球上的受体相结合,也不能与心脏大血管等器官上的受体结合。尿钠素与内髓集合管上的ANPR-A结合后,激活与该受体偶联的鸟苷酸环化酶A,使胞内第二信使cGMP水平升高,从而抑制钠在此部位的重吸收,发挥利钠利尿的作用[4]。研究发现,在生理状况下,尿钠素的分泌节律与昼夜尿钠排除节律平行[1]。过去的理论认为,发挥利钠、利尿作用的利钠肽主要是ANP,新近的研究发现:(1)循环中的ANP滤过到肾小管后,在近球小管上皮细胞的管腔侧膜刷状缘上被内肽酶分解,不能到达内髓集合管,而尿钠素能抵抗该内肽酶的作用[1]。(2)内髓集合管的主要生理性配体是尿钠素而不是ANP[4]。(3)相同剂量的尿钠素的利钠利尿作用是ANP的两倍[4](4)尿钠素的降血压作用远不及ANP[5]。据此可以推测,在利钠肽家族中,尿钠素的主要作用是维持体内液体和钠稳定,ANP的主要作用是调节心血管功能[1]。
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尿钠素合成与分泌的调控,目前认为与以下因素有关:(1)钠摄入量,Drummer[6]等发现逐渐增加每日钠摄入量(200 mg、400 mg、800 mg),尿钠素的分泌随之逐渐增加,尿钠的排出量增加。而增加每日钠摄入量并不引起血浆ANP水平升高。(2)血容量,Drummer[6]等将等渗盐水快速静脉输入健康志愿者体内,发现在动脉血压升高的同时,尿钠素的分泌也增加。(3)尿钠素的合成还受到胞内cAMP水平的调节。远端肾小管细胞内cAMP水平升高可抑制尿钠素合成。肾上腺素和抗利尿激素可通过激活腺苷酸环化酶,使胞内cAMP水平升高,调节尿钠素的合成[2]。(4)心脏对尿钠素的调节作用,Goetz等发现[5],牵拉狗的右心房,可以使尿钠素分泌增加,而去掉狗的心脏神经,再牵拉狗的右心房,则尿钠素的分泌不增加。说明心脏可通过神经传导调节尿钠素的合成。
由于尿钠素能抵抗刷状缘上内肽酶的作用而不被降解,可以认为尿中尿钠素的水平可代表肾脏分泌尿钠素的水平。可运用放免分析法测定,该方法敏感,特异性高,与其他利钠肽无交叉反应。
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尿钠素在肝肾综合征时的分泌与调节
肝肾综合征是指因肝脏疾病引起的功能性肾衰,其基本病理改变是肾血管强烈收缩,肾有效血容量显著降低,肾小球滤过率急剧下降,继之出现少尿、氮质血症等一系列临床改变。此时肾小管重吸收功能良好,甚至增强,同时血浆醛固酮水平升高,导致钠的重吸收增强,所以尿钠常小于10 mmol/L。在肾钠排出减少的同时出现稀释性低钠血症,其机理是:(1)肾水排泄障碍,抗利尿激素活性增加或灭能减少,使肾小管重吸收水增加,且肾小球的滤过率降低,最后引起水中毒。(2)钠潴留,潴钠的同时潴水[7]。Salo等测定了肝硬化伴或不伴腹水的患者尿中尿钠素的水平[2],同时测定了这些患者血浆肾素活性,血中醛固酮和心房利钠肽水平。实验前限钠并禁用利尿剂5天以排除干扰。结果合并腹水的肝硬化患者血浆肾素活性、血中醛固酮和心房利钠肽水平均较健康对照和不伴腹水的肝硬化患者显著升高(P<0.01),这与过去大量研究结果相符合。虽然心房利钠肽显著升高,但尿量和尿钠排出量并不增加,这再次验证了心房利钠肽在维持体内钠水平衡中的作用有限。尿中尿钠素水平,不伴腹水的肝硬化患者(95±10 pmol/g creatine)、合并水腹水的肝硬化患者(82±9 pmol/g creatine)与正常对照(89±9 pmol/g creatine)相比均无显著性差异(P>0.05)。尿钠素水平不能与心房利钠肽同步升高,可以解释为二者的产生分属不同的机制。肝肾综合征发生机制为:(1)血容量虽然由于钠水潴留而增加,但因为容量性血管扩张及动—静脉短路开放,动脉血压不升高,甚至反而降低;(2)肾血管强烈收缩,激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统,从而刺激肾上腺髓质,使肾上腺素分泌增加,肾上腺素激活腺苷酸不化酶,使胞内cAMP水平升高,抑制尿钠素合成。(3)抗利尿激素灭能减少,也可使胞内cAMP水平升高,所以此时尿钠素水平不升高。这个结果可进一步解释肝硬化钠水潴留的发病机制:潴钠与排钠因素之间的平衡被打破,潴钠因素强于排钠因素。
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尿钠素的临床应用
近几年,国外已开始尝试利用人工合成的尿钠素作为治疗急性肾功能衰竭、心肌病和哮喘的药物。Saxenhofer[4]等人给健康志愿者静脉注射不同剂量的尿钠素(25 mg、50 mg、100 mg),并以ANP(50 mg)和空白作为对照,结果发现尿钠素只有在较大剂量(50 mg及以上)应用时有扩张动脉降压的作用,并且还可以改善心脏功能。说明循环中尿钠素可以与位于除肾脏以外的其它器官如心脏、血管上的ANPR结合发挥生物学作用。较小剂量(25 mg)即可增加尿量和尿钠,其利钠利尿作用是剂量依赖性的。而ANP并无增加尿量尿钠的作用。说明尿钠素可应用于临床,调节肾脏和心血管的功能。肝肾综合征的患者长期或大量使用利尿剂后,会对利尿剂产生耐药性,发生顽固性少尿。Garsten[9]等为肝硬化患者小剂量(每分钟20 ng/kg)短时间(60 min)静脉滴注人工合成的尿钠素,并设空白对照,发现无腹水的患者尿钠排出量和尿流量分别升高173%和94%(P<0.01),而有腹水的患者尿钠排出量与尿流量分别升高219%和42%(P<0.01),并且血中肌苷浓度下降。静脉注射的尿钠素通过循环一方面与位于肾小球上的ANPR-A和ANPR-C相互作用明显增加肾小球滤过率;另一方面,尿钠素滤过到肾小管,与位于内髓集合管的ANPR-A相互作用,抑制钠在此部位的重吸收。但此时,有效肾血浆流量并不增加,反而会降低。在肝移植术后的病人发生急性肾功能衰竭的早期给予小剂量人工合成的尿钠素,与对照组相比,其肾功能改善较快,且可减少腹膜透析和血液透析的使用。所以,尿钠素对肝肾综合征的治疗是十分具有潜力的,小剂量使用即有效,不降低血压,也不会影响重要器官血液供应。
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参考文献
1.Hildebrandt DA,Mizlle HL,Brands MW,et al.Cmparison of renal action of urodilatin and atrial natriuretic peptide.Am J.Physiol,1992,262∶395.
2.Schulz-Knappe P,Forssmann K,Herbst F,et al.Isolation and structural analysis of of “Urodilatin”,a new peptide of the cardiodilatin family.Clin.Wo.Chanschr,1988,(Seppl1)∶752.
3.Rittor D,Julie chao,P,Needleman P.Localization,synthetic regulation,and biology of renal atriopeptin like prohormone.Am.J.Physiol.1992,263∶F503.
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4.Saxenhofer,H,Fitzgibbon WR,Paul RV.Urodilatin:binding properties and stimulation of CGMP generation in rat kidney cells.Am.J.Physiol.1993,264∶F267.
5.Goetz KL.Renal natriuretic peptide and atriopeptin:evolving concept.Am J Physiol.1991,261∶F921.
6.Drummer C,Fiedler F,Konig A.Urodilatin,a kidney derived natriuretic factor,is executed with a circadian rhythm and is stimulated by saline infusion in man,J Am Soc Nephrol,1991,1(9)∶1109.
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7.池春.肝肾综合征的诊断与鉴别诊断.见:叶维法,钟振义,主编.肝炎学大典,第一版,天津:天津科学技术出版社,1996∶735-744.
8.Salo J,Jimenez W,Kuhn M,et al.Urinary excretion of urodilatin in patient with cirrhosis.Hapatology,1996,24(6)∶1428.
9.Carstens J,Greisen J,Jensen KT,et al.Renal effect of a urodilatin infusion in patients with liver cirrhosis,with and without ascites.J Am Soc Nephrol,1998,9(8)∶1489.
收稿:1998-12-10 修回:1999-02-09, 百拇医药
单位：430022 武汉,同济医科大学附属协和医院传染科
关键词：
临床内科杂志/990408 李伟 综述 蔡淑清 罗端德 审校
尿钠素(Urodilatin URO)是1988年Schultz从尿中发现并分离出的多肽,由肾脏合成并分泌、以旁激素方式调节尿钠排出。研究发现,与其它利钠肽比较,其利钠利尿作用较强[1]。本文对近年来有关URO结构、生物学特征及临床意义的研究作一概述。
尿钠素的结构
URO与心房利钠肽(ANP)的前体是由同一段基因转录并翻译成的含126氨基酸残基的多肽。二者激活时的裂解部位不同,ANP在第99个位氨基酸残基处断裂,形成的活性多肽含28个氨基酸残基,URO在第95位氨基酸残基处断裂,形成的活性多肽含32个氨基酸残基,其-NH2端较心房利钠肽多出4个氨基酸残基,有人将二者统称为A-型利钠肽。尿钠素的分子量为3 506,其结构与其它利钠肽相似,17位氨基酸是由一个二硫键连接的环桥[2]。
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尿钠素的生物学性质
现已确定尿钠素是由肾脏合成并分泌的,可从尿中检出,在血浆中测不到该多肽激素。脑钠素(BNP)和C-型利钠肽(CNP)也可在尿中检出,其水平远低于尿钠素,因它们主要在脑和心脏中合成,肾脏合成分泌较少。而ANP仅能在血浆中测出。尿钠素在远端肾小管细胞合成,分泌到肾小管腔内,与局限在内髓集合管的受体结合[3]。肾尿钠素受体就是心房利钠肽受体(ANPR),ANPR在肾脏分布于肾小球和内髓集合管,在肾小球上同时存在ANPR-A和ANPR-C,而内髓集合管上仅存ANPR-A。在生理条件下,尿钠素不能与肾小球上的受体相结合,也不能与心脏大血管等器官上的受体结合。尿钠素与内髓集合管上的ANPR-A结合后,激活与该受体偶联的鸟苷酸环化酶A,使胞内第二信使cGMP水平升高,从而抑制钠在此部位的重吸收,发挥利钠利尿的作用[4]。研究发现,在生理状况下,尿钠素的分泌节律与昼夜尿钠排除节律平行[1]。过去的理论认为,发挥利钠、利尿作用的利钠肽主要是ANP,新近的研究发现:(1)循环中的ANP滤过到肾小管后,在近球小管上皮细胞的管腔侧膜刷状缘上被内肽酶分解,不能到达内髓集合管,而尿钠素能抵抗该内肽酶的作用[1]。(2)内髓集合管的主要生理性配体是尿钠素而不是ANP[4]。(3)相同剂量的尿钠素的利钠利尿作用是ANP的两倍[4](4)尿钠素的降血压作用远不及ANP[5]。据此可以推测,在利钠肽家族中,尿钠素的主要作用是维持体内液体和钠稳定,ANP的主要作用是调节心血管功能[1]。
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尿钠素合成与分泌的调控,目前认为与以下因素有关:(1)钠摄入量,Drummer[6]等发现逐渐增加每日钠摄入量(200 mg、400 mg、800 mg),尿钠素的分泌随之逐渐增加,尿钠的排出量增加。而增加每日钠摄入量并不引起血浆ANP水平升高。(2)血容量,Drummer[6]等将等渗盐水快速静脉输入健康志愿者体内,发现在动脉血压升高的同时,尿钠素的分泌也增加。(3)尿钠素的合成还受到胞内cAMP水平的调节。远端肾小管细胞内cAMP水平升高可抑制尿钠素合成。肾上腺素和抗利尿激素可通过激活腺苷酸环化酶,使胞内cAMP水平升高,调节尿钠素的合成[2]。(4)心脏对尿钠素的调节作用,Goetz等发现[5],牵拉狗的右心房,可以使尿钠素分泌增加,而去掉狗的心脏神经,再牵拉狗的右心房,则尿钠素的分泌不增加。说明心脏可通过神经传导调节尿钠素的合成。
由于尿钠素能抵抗刷状缘上内肽酶的作用而不被降解,可以认为尿中尿钠素的水平可代表肾脏分泌尿钠素的水平。可运用放免分析法测定,该方法敏感,特异性高,与其他利钠肽无交叉反应。
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尿钠素在肝肾综合征时的分泌与调节
肝肾综合征是指因肝脏疾病引起的功能性肾衰,其基本病理改变是肾血管强烈收缩,肾有效血容量显著降低,肾小球滤过率急剧下降,继之出现少尿、氮质血症等一系列临床改变。此时肾小管重吸收功能良好,甚至增强,同时血浆醛固酮水平升高,导致钠的重吸收增强,所以尿钠常小于10 mmol/L。在肾钠排出减少的同时出现稀释性低钠血症,其机理是:(1)肾水排泄障碍,抗利尿激素活性增加或灭能减少,使肾小管重吸收水增加,且肾小球的滤过率降低,最后引起水中毒。(2)钠潴留,潴钠的同时潴水[7]。Salo等测定了肝硬化伴或不伴腹水的患者尿中尿钠素的水平[2],同时测定了这些患者血浆肾素活性,血中醛固酮和心房利钠肽水平。实验前限钠并禁用利尿剂5天以排除干扰。结果合并腹水的肝硬化患者血浆肾素活性、血中醛固酮和心房利钠肽水平均较健康对照和不伴腹水的肝硬化患者显著升高(P<0.01),这与过去大量研究结果相符合。虽然心房利钠肽显著升高,但尿量和尿钠排出量并不增加,这再次验证了心房利钠肽在维持体内钠水平衡中的作用有限。尿中尿钠素水平,不伴腹水的肝硬化患者(95±10 pmol/g creatine)、合并水腹水的肝硬化患者(82±9 pmol/g creatine)与正常对照(89±9 pmol/g creatine)相比均无显著性差异(P>0.05)。尿钠素水平不能与心房利钠肽同步升高,可以解释为二者的产生分属不同的机制。肝肾综合征发生机制为:(1)血容量虽然由于钠水潴留而增加,但因为容量性血管扩张及动—静脉短路开放,动脉血压不升高,甚至反而降低;(2)肾血管强烈收缩,激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统,从而刺激肾上腺髓质,使肾上腺素分泌增加,肾上腺素激活腺苷酸不化酶,使胞内cAMP水平升高,抑制尿钠素合成。(3)抗利尿激素灭能减少,也可使胞内cAMP水平升高,所以此时尿钠素水平不升高。这个结果可进一步解释肝硬化钠水潴留的发病机制:潴钠与排钠因素之间的平衡被打破,潴钠因素强于排钠因素。
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尿钠素的临床应用
近几年,国外已开始尝试利用人工合成的尿钠素作为治疗急性肾功能衰竭、心肌病和哮喘的药物。Saxenhofer[4]等人给健康志愿者静脉注射不同剂量的尿钠素(25 mg、50 mg、100 mg),并以ANP(50 mg)和空白作为对照,结果发现尿钠素只有在较大剂量(50 mg及以上)应用时有扩张动脉降压的作用,并且还可以改善心脏功能。说明循环中尿钠素可以与位于除肾脏以外的其它器官如心脏、血管上的ANPR结合发挥生物学作用。较小剂量(25 mg)即可增加尿量和尿钠,其利钠利尿作用是剂量依赖性的。而ANP并无增加尿量尿钠的作用。说明尿钠素可应用于临床,调节肾脏和心血管的功能。肝肾综合征的患者长期或大量使用利尿剂后,会对利尿剂产生耐药性,发生顽固性少尿。Garsten[9]等为肝硬化患者小剂量(每分钟20 ng/kg)短时间(60 min)静脉滴注人工合成的尿钠素,并设空白对照,发现无腹水的患者尿钠排出量和尿流量分别升高173%和94%(P<0.01),而有腹水的患者尿钠排出量与尿流量分别升高219%和42%(P<0.01),并且血中肌苷浓度下降。静脉注射的尿钠素通过循环一方面与位于肾小球上的ANPR-A和ANPR-C相互作用明显增加肾小球滤过率;另一方面,尿钠素滤过到肾小管,与位于内髓集合管的ANPR-A相互作用,抑制钠在此部位的重吸收。但此时,有效肾血浆流量并不增加,反而会降低。在肝移植术后的病人发生急性肾功能衰竭的早期给予小剂量人工合成的尿钠素,与对照组相比,其肾功能改善较快,且可减少腹膜透析和血液透析的使用。所以,尿钠素对肝肾综合征的治疗是十分具有潜力的,小剂量使用即有效,不降低血压,也不会影响重要器官血液供应。
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参考文献
1.Hildebrandt DA,Mizlle HL,Brands MW,et al.Cmparison of renal action of urodilatin and atrial natriuretic peptide.Am J.Physiol,1992,262∶395.
2.Schulz-Knappe P,Forssmann K,Herbst F,et al.Isolation and structural analysis of of “Urodilatin”,a new peptide of the cardiodilatin family.Clin.Wo.Chanschr,1988,(Seppl1)∶752.
3.Rittor D,Julie chao,P,Needleman P.Localization,synthetic regulation,and biology of renal atriopeptin like prohormone.Am.J.Physiol.1992,263∶F503.
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4.Saxenhofer,H,Fitzgibbon WR,Paul RV.Urodilatin:binding properties and stimulation of CGMP generation in rat kidney cells.Am.J.Physiol.1993,264∶F267.
5.Goetz KL.Renal natriuretic peptide and atriopeptin:evolving concept.Am J Physiol.1991,261∶F921.
6.Drummer C,Fiedler F,Konig A.Urodilatin,a kidney derived natriuretic factor,is executed with a circadian rhythm and is stimulated by saline infusion in man,J Am Soc Nephrol,1991,1(9)∶1109.
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7.池春.肝肾综合征的诊断与鉴别诊断.见:叶维法,钟振义,主编.肝炎学大典,第一版,天津:天津科学技术出版社,1996∶735-744.
8.Salo J,Jimenez W,Kuhn M,et al.Urinary excretion of urodilatin in patient with cirrhosis.Hapatology,1996,24(6)∶1428.
9.Carstens J,Greisen J,Jensen KT,et al.Renal effect of a urodilatin infusion in patients with liver cirrhosis,with and without ascites.J Am Soc Nephrol,1998,9(8)∶1489.
收稿:1998-12-10 修回:1999-02-09, 百拇医药