2-(E)-(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物的合成及其抗癌、抗炎活性*
作者：徐莉英 董金华 陈国良 王敏伟 张宝凤 计志忠
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：环戊酮衍生物；Mannich碱；抗癌；抗炎
中国药物化学杂志990401 摘 要 设计合成了14个2-(E)-(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物，其中11个为未见文献报道的新化合物.初步药理实验结果显示：6个化合物在200 mg.kg-1剂量下对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制率为30%～53%；5个化合物对小鼠移植性肿瘤S180有明显的抑制作用.
Synthesis,Anticancer and Antiinflammatory Activities of the
, 百拇医药 Mannich Bases of 2-(E)-(2-Methoxybenzylidene)Cyclopentanone
Xu Liying,Dong Jinhua,Chen Guoliang,Wang Minwei,Zhang Baofeng,Ji Zhizhong
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract Fourteen kinds of 2-(E)-(2-methoxybenzylidene)-5-(N-aminomethyl)cyclopentanones were synthesized and screened for anticancer activities and antiinflammatory activities.Eleven new compounds were characterized by spectral analysis and elemental analysis.Preliminary pharmacological tests showed that six compounds exerted appreciable effects on xylene-induced ear edema in mice and that five compounds exhibited anticancer activities against mice ascites sarcoma 180.
, 百拇医药
Key words cyclopentanone derivatives;Mannich bases;anticancer;antiinflammation
过去的研究已证实癌症与炎症在病理上和生化代谢上有着密切的联系，而且都与花生四烯酸的代谢有关.某些抑制花生四烯酸环氧酶代谢途径的非甾体抗炎药具有抗癌活性，而一些抗癌药也可用于治疗类风湿性关节炎〔1～4〕；近年来发现环氧酶存在COX-1及COX-2两种不同形式，并认为抑制COX-2活性可能是治疗慢性炎症和防治癌症的共同生化基础〔5～7〕.曾报道环戊酮Mannich碱类化合物具有抗癌、抗炎活性〔8～11〕，最近又发现这类化合物能选择性地抑制炎症部位前列腺素的合成而不影响胃粘膜中的前列腺素的合成〔12〕，显示了选择性COX-2抑制剂的作用特点.为进一步研究这类化合物的生理活性和构效关系，本文以具有较强抗癌、抗炎活性的环戊酮Mannich碱MB-2为先导化合物进行结构修饰〔13〕，设计合成了13个目标化合物(其中11个化合物未见文献报道)并进行了初步的活性筛选.目标化合物的合成路线如图1所示.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.红外光谱用Bruker IR-FIS-55型光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振氢谱用Bruker ARX-300型光谱仪测定.元素分析用MOD 1106元素自动分析仪测定.
化合物(Ⅰ)，(Ⅱ),(MB-2)，(T45)，(T46)按文献〔9〕方法合成.
1.1 化合物(Ⅲa～Ⅲc)的合成
将18 mmol杂环胺溶于15 mL无水乙醇中，用浓盐酸调至pH 3～4，加入40 mmol多聚甲醛、15 mmol(Ⅱ)和15 mL无水乙醇，搅拌回流2 h，然后再加入15 mmol多聚甲醛，继续回流2 h，浓缩后加入10 mL无水乙醚，过滤析出的固体，用无水乙醇-丙酮重结晶.
, 百拇医药
1.2 化合物(Ⅳd～Ⅳh)的合成
将4.7 mmol(MB-2)、6.0 mmol苯胺或取代苯胺、20 mL50%的乙醇置于反应瓶中，室温下搅拌2～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用甲苯-丙酮重结晶.
1.3 化合物(Ⅳi～Ⅳk)的合成
将4.7 mmol(MB-2)、6.0 mmol取代苯胺、20 mL50%的乙醇置于反应瓶中，于40℃搅拌2～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用无水乙醇-丙酮重结晶.
所合成的化合物(Ⅲa～Ⅲc)，(Ⅳd～Ⅳk)经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱确证结构，其理化数据见表1及表2.
Tab.1 Structures,data of experiments and elemental analysis Compd.
, 百拇医药
Am or R
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
Calcd.
Found
C
H
N
C
H
N
Ⅲa
, 百拇医药
163～165
38.1
64.00
7.16
4.15
64.56
7.11
4.37
Ⅲb
142～145
26.9
67.18
, 百拇医药
7.52
4.35
66.94
7.62
4.59
Ⅲc
143～145
27.8
67.95
7.50
4.17
67.86
, 百拇医药
7.26
4.42
Ⅳd
H
119～121
69.3
78.15
6.89
4.56
77.89
6.67
4.67
Ⅳe
, 百拇医药
CH3
143～145
59.1
78.48
7.21
4.36
79.08
7.33
4.31
Ⅳf
OCH3
136～138
, http://www.100md.com
56.7
74.76
6.87
4.15
74.46
6.77
4.03
Ⅳg
Br
142～144
31.4
62.19
5.22
, 百拇医药
3.63
62.24
5.07
3.39
Ⅳh
COCH3
153～155
24.3
75.62
6.63
4.01
75.45
6.71
, 百拇医药
3.96
Ⅳi
COOH
192～194
40.0
71.79
6.02
3.99
71.56
5.98
3.93
Ⅳj
SO2NH2
, 百拇医药
148～150
33.0
62.16
5.74
7.25
61.97
5.66
7.37
Ⅳk
NO2
180～182
32.3
68.17
, http://www.100md.com
5.72
7.95
67.80
5.81
8.07
Tab.2 Spectral data of the compounds Compd.
1H-NMR δ
IR
/cm-1
Ⅲa
1.74(m，1H)，2.54(m，1H)，3.03(m，3H)，3.50(m,6H)，3.97(s,3H)，4.08(m,4H),7.19(m,2H)，7.59(m,2H)，7.84(s,1H)
, 百拇医药
2539、2456(ν+NH)，1708(νC=O)，1622、1600(νC=C)
Ⅲb
1.72(m，1H)，2.11(m，2H)，2.29(m，2H)，2.95(m,7H)，3.55(m,1H)，3.85(m,2H),3.87(s,3H)，6.92(d,1H)，7.00(t,1H),7.38(t,1H)，7.46(d,1H)，7.89(s,1H)，12.58(s,1H)
2500、2466(ν+NH)，1707(νC=O)，1622、1595(νC=C)
Ⅲc
1.44(m，1H)，1.68(m，1H)，1.88(m，3H)，2.31(m,2H)，2.90(m,6H)，3.15(m,1H),3.49(m,2H)，3.72(m,1H)，3.83(s,3H),6.93(m,2H)，7.34(m,2H)，7.83(s,1H)，12.11(s,1H)
, 百拇医药
2455、2405(ν+NH)，1702(νC=O)，1617、1596(νC=C)
Ⅳd
1.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.69(m，1H)，2.82(m,1H)，2.94(m,1H)，3.37(m,2H)，3.87(s,3H),6.72(m,3H)，6.95(d,1H)，6.98(t,1H),7.18(t,2H)，7.34(t,1H)，7.46(d,1H)，7.84(s,1H)
3404(νNH)，1703(νC=O)，1603、1514(νC=C)
Ⅳe
1.69(m，1H)，2.24(m，4H)，2.81(m，3H)，3.34(m,2H)，3.86(s,3H)，6.60(m,1H),6.95(m,4H)，7.35(m,1H)，7.45(m,1H),7.84(s,1H)
, http://www.100md.com
3383(νNH)，1705(νC=O)，1627、1597、1518(νC=C)
Ⅳf
1.70(m，1H)，2.29(m，1H)，2.81(m，3H)，3.31(m,2H)，3.75(s,3H)，3.87(s,3H),6.67(d,2H)，6.79(d,2H)，6.93(d,1H),6.98(t,1H)，7.32(t,1H)，7.45(d,1H)，7.84(s,1H)
3387(νNH)，1693(νC=O)，1618、1597、1512(νC=C)
Ⅳg
1.67(m，1H)，2.30(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m,1H)，2.94(m,1H)，3.35(m,2H),3.88(s,3H)，6.59(d,2H)，6.93(d,1H),6.98(t,1H)，7.28(d,2H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H),7.86(s,1H)
, 百拇医药
3389(νNH)，1703(νC=O)，1621、1595、1499(νC=C)
Ⅳh
1.70(m，1H)，2.37(m，1H)，2.66(s，3H)，2.73(m,1H)，2.85(m,1H)，2.98(m,1H),3.47(d,2H)，3.88(s,3H)，6.67(d,2H),6.92(d,1H)，6.98(t,1H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H)，7.84(d,2H),7.88(s,1H)
3360(νNH)，1703(νC=O)，1655、1592、1536(νC=C)
Ⅳi
1.68(m，1H)，2.26(m，1H)，2.72(m，1H)，2.83(m,2H)，3.17(m,1H)，3.45(m,1H),3.84(s,3H)，6.61(d,2H)，7.04(m,2H),7.40(t,1H)，7.52(d,1H)，7.60(s,1H)，7.66(d,2H)
, 百拇医药
3399(νNH)，1704(νC=O)，1687、1603、1572(νC=C)
Ⅳj
1.66(m，1H)，2.33(m，1H)，2.66(m，1H)，2.87(m,1H)，2.95(m,1H)，3.43(d,2H),3.88(s,3H)，6.65(d,2H)，6.94(d,1H),6.99(t,1H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H)，7.70(d,2H)，7.87(s,1H)
3380、3267(νNH)，1701(νC=O)，1618、1600、1520(νC=C)
Ⅳk
1.66(m，1H)，2.35(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(m,1H)，2.97(m,1H)，3.49(m,2H),3.88(s,3H)，6.58(d,2H)，6.95(d,1H),7.00(t,1H)，7.37(t,1H)，7.46(d,1H)，7.89(s,1H)，8.09(d，2H)
, http://www.100md.com
3407、3360(νNH)，1706(νC=O)，1597、1534(νC=C),1298(νNO2)
1.4 抗炎活性试验
昆明种小鼠，体重18～22 g，禁食12 h后随机分组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药45 min后，右耳涂二甲苯0.03 mL/只致炎.15 min后处死小鼠，用直径7 mm的打孔器在双耳对称处打下耳片称重.以右左耳片重量差值为肿胀度指标，将对照组与给药组进行统计学处理，计算抑制率，结果见表3.Tab.3 Inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg.kg-1
, 百拇医药
Administration
Inhibition/%
P
Aspirin
10
200
ig
61.2
<0.001
Ⅲa
10
200
ig
, 百拇医药
48.6
<0.05
Ⅲb
10
200
ig
30.9
<0.05
Ⅲc
10
200
ig
22.5
, 百拇医药
>0.05
Ⅳd
10
200
ig
12.0
>0.05
Ⅳe
10
200
ig
53.7
<0.01
, 百拇医药
Ⅳf
10
200
ig
NA
Ⅳg
10
200
ig
17.2
>0.05
MB-2
10
, 百拇医药 200
ig
26.7
>0.05
Aspirin
10
200
ig
44.5
<0.05
Ⅳh
10
200
, 百拇医药
ig
6.9
>0.05
Ⅳi
10
200
ig
7.3
>0.05
Ⅳj
10
200
ig
, http://www.100md.com 36.1
<0.05
Ⅳk
10
200
ig
30.1
<0.05
Ⅱ
10
200
ig
24.1
, http://www.100md.com >0.05
T45
10
200
ig
32.2
<0.05
T46
10
200
ig
NA
Aspirin
, 百拇医药
10
200
ig
51.3
<0.001
Ⅲa
10
100
ig
50.0
<0.01
Ⅲb
10
, 百拇医药
100
ig
8.3
>0.05
Ⅳe
10
100
ig
19.5
>0.05
Ⅳj
10
100
, 百拇医药
ig
21.4
>0.05
T45
10
100
ig
47.6
<0.01
NA:no activity
1.5 体内抗癌试验
昆明种小鼠，体重19～22 g，雌雄兼用.选接种7～9 d、状态良好、肿瘤生长旺盛的腹水小鼠，抽取腹水，调细胞数5×107个/mL，于小鼠前肢腋部皮下0.2 mL/只接种.接种次日开始给药，每天一次，连续9 d.停药后次日处死小鼠，剥离肿瘤，称量瘤重，与对照组比较差异性，结果见表4.
, 百拇医药
Tab.4 Antitumor activities against S180 in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg.kg-1
Administration
Weight of tumor
(
±s)/g
Inhibition/%
P
NS
, http://www.100md.com
15/15
—
ip×9
2.30±0.56
5-FU
10/8
15
ip×9
1.37±0.28
40.6
<0.001
Ⅲa
10/10
, 百拇医药
80
ip×9
1.22±0.48
43.8
<0.001
Ⅲb
10/8
50
ip×9
1.65±0.29
28.4
<0.01
Ⅲc
, 百拇医药
10/9
50
ip×9
1.61±0.70
29.9
<0.05
T45
10/10
80
ig×9
1.80±0.60
21.6
<0.05
, http://www.100md.com
NS
15/14
—
ip×9
1.98±0.46
5-Fu
10/10
15
ip×9
1.31±0.33
33.9
<0.001
Ⅳe
, 百拇医药
10/9
80
ig×9
1.36±0.47
31.4
<0.01
Ⅳi
10/9
80
ig×9
0.99±0.41
50.0
<0.01
, http://www.100md.com
MB-2
10/8
80
ig×9
1.47±0.65
25.9
>0.05
2 结果与讨论
文献报道化合物(MB-2)肌注2.5～5.0 mg.kg-1时，对炎症早期的毛细血管通透性增加、急性渗出肿胀以及炎症后期的增殖性变化均有显著的抑制作用，但此化合物经灌胃给药时无效〔9，13〕.本实验中，200 mg.kg-1剂量的(MB-2)灌胃给药时，抑制率为26.7%，与空白对照组相比无显著性差异.以(MB-2)为先导化合物设计合成的目标化合物中，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅳe)，(Ⅳj)，(Ⅳk)，(T45)有较强的抗炎活性，200 mg.kg-1剂量时的抑制率为30%～53%，其中(Ⅲa)，(T45)以100 mg/kg剂量灌胃给药仍有较好的抗炎活性.初步体内抗癌试验结果显示：(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅲc)，(Ⅳe)，(Ⅳi)对小鼠移植性肿瘤S180具有一定的抑制作用.文献〔9〕报道体外抗癌活性筛选中，芳胺Mannich碱的活性及对各种癌细胞的选择性均高于脂肪胺Mannich碱，本实验的体内抗癌试验结果并未显示出这种差异性.
, 百拇医药
*国家自然科学基金资助项目 No.39870892
作者简介：徐莉英 通讯联系人
参考文献
1 Phinney SD.Metabolism of exogenous and endogenous arachidonic acid in cancer.Adv Exp Med Biol,1996,339:87～94
2 Subbaramaiah K,Zakim D,Weksler BB,et al.Inhibition of cyclooxygenase:a novel approach to cancer prevention.Proc Soc Exp Biol Med,1997,216(2):201～210
3 张军.非甾体抗炎药与结肠、直肠癌及食道癌的化学预防.国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1997，18(2)：100～102
, 百拇医药
4 何金英，陈崇宏.90年代类风湿关节炎新疗法.中国药理学通报，1991，7(2)：160
5 Gashman JN.Peripheral antinociceptive modulation by NSAIDs.Drugs,1996,52(Suppl 5):13～23
6 Gustafson-Svard C,Lilja I,Hallbook O,et al.Cyclooxygenase and colon cancer:clues to the aspirin effect.Ann Med,1997,109(6):247～252
7 Katori M,Majima M.Multiple roles of inducible cyclooxygenase-2 and its selective inhibitors.Nippon Yakurigaku Zasshi,1997,29(3):247～258
, 百拇医药
8 周淑兰，计志忠.环戊酮衍生物的合成及抗癌、抗炎活性.中国药物化学杂志，1990，1(1)：26～33
9 陈海涛.环戊酮Mannich碱和相关化合物的设计、合成及抗癌、抗炎活性研究：[博士论文].沈阳：沈阳药学院，1991
10 董金华，徐莉英，秦华，等.2-(E)-苯亚甲基-5-(N-取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎作用.药学学报，1998，33(5)：344～349
11 徐莉英，董金华，计志忠，等.2-(N-二甲胺基甲基)-5-(E)-戊亚基环戊酮盐类的合成及体外抗癌活性.中国药物化学杂志，1998，8(1)：10～13
12 秦华.JC9118的抗炎作用及机理研究：[硕士论文].沈阳：沈阳药科大学，1998
13 吴华璞，葛敏，於传斌，等.MB-2的抗炎作用及胃肠道刺激性.蚌埠医学院学报，1991，16(4)：234～237
收稿日期:1999-06-20, 百拇医药
单位：沈阳药科大学制药系，沈阳 110015
关键词：环戊酮衍生物；Mannich碱；抗癌；抗炎
中国药物化学杂志990401 摘 要 设计合成了14个2-(E)-(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物，其中11个为未见文献报道的新化合物.初步药理实验结果显示：6个化合物在200 mg.kg-1剂量下对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制率为30%～53%；5个化合物对小鼠移植性肿瘤S180有明显的抑制作用.
Synthesis,Anticancer and Antiinflammatory Activities of the
, 百拇医药 Mannich Bases of 2-(E)-(2-Methoxybenzylidene)Cyclopentanone
Xu Liying,Dong Jinhua,Chen Guoliang,Wang Minwei,Zhang Baofeng,Ji Zhizhong
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract Fourteen kinds of 2-(E)-(2-methoxybenzylidene)-5-(N-aminomethyl)cyclopentanones were synthesized and screened for anticancer activities and antiinflammatory activities.Eleven new compounds were characterized by spectral analysis and elemental analysis.Preliminary pharmacological tests showed that six compounds exerted appreciable effects on xylene-induced ear edema in mice and that five compounds exhibited anticancer activities against mice ascites sarcoma 180.
, 百拇医药
Key words cyclopentanone derivatives;Mannich bases;anticancer;antiinflammation
过去的研究已证实癌症与炎症在病理上和生化代谢上有着密切的联系，而且都与花生四烯酸的代谢有关.某些抑制花生四烯酸环氧酶代谢途径的非甾体抗炎药具有抗癌活性，而一些抗癌药也可用于治疗类风湿性关节炎〔1～4〕；近年来发现环氧酶存在COX-1及COX-2两种不同形式，并认为抑制COX-2活性可能是治疗慢性炎症和防治癌症的共同生化基础〔5～7〕.曾报道环戊酮Mannich碱类化合物具有抗癌、抗炎活性〔8～11〕，最近又发现这类化合物能选择性地抑制炎症部位前列腺素的合成而不影响胃粘膜中的前列腺素的合成〔12〕，显示了选择性COX-2抑制剂的作用特点.为进一步研究这类化合物的生理活性和构效关系，本文以具有较强抗癌、抗炎活性的环戊酮Mannich碱MB-2为先导化合物进行结构修饰〔13〕，设计合成了13个目标化合物(其中11个化合物未见文献报道)并进行了初步的活性筛选.目标化合物的合成路线如图1所示.
, 百拇医药
Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.红外光谱用Bruker IR-FIS-55型光谱仪测定，溴化钾压片.核磁共振氢谱用Bruker ARX-300型光谱仪测定.元素分析用MOD 1106元素自动分析仪测定.
化合物(Ⅰ)，(Ⅱ),(MB-2)，(T45)，(T46)按文献〔9〕方法合成.
1.1 化合物(Ⅲa～Ⅲc)的合成
将18 mmol杂环胺溶于15 mL无水乙醇中，用浓盐酸调至pH 3～4，加入40 mmol多聚甲醛、15 mmol(Ⅱ)和15 mL无水乙醇，搅拌回流2 h，然后再加入15 mmol多聚甲醛，继续回流2 h，浓缩后加入10 mL无水乙醚，过滤析出的固体，用无水乙醇-丙酮重结晶.
, 百拇医药
1.2 化合物(Ⅳd～Ⅳh)的合成
将4.7 mmol(MB-2)、6.0 mmol苯胺或取代苯胺、20 mL50%的乙醇置于反应瓶中，室温下搅拌2～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用甲苯-丙酮重结晶.
1.3 化合物(Ⅳi～Ⅳk)的合成
将4.7 mmol(MB-2)、6.0 mmol取代苯胺、20 mL50%的乙醇置于反应瓶中，于40℃搅拌2～24 h，滤出沉淀，水洗，干燥后用无水乙醇-丙酮重结晶.
所合成的化合物(Ⅲa～Ⅲc)，(Ⅳd～Ⅳk)经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱确证结构，其理化数据见表1及表2.
Tab.1 Structures,data of experiments and elemental analysis Compd.
, 百拇医药
Am or R
mp/℃
Yield/%
Elemental analysis/%
Calcd.
Found
C
H
N
C
H
N
Ⅲa
, 百拇医药
163～165
38.1
64.00
7.16
4.15
64.56
7.11
4.37
Ⅲb
142～145
26.9
67.18
, 百拇医药
7.52
4.35
66.94
7.62
4.59
Ⅲc
143～145
27.8
67.95
7.50
4.17
67.86
, 百拇医药
7.26
4.42
Ⅳd
H
119～121
69.3
78.15
6.89
4.56
77.89
6.67
4.67
Ⅳe
, 百拇医药
CH3
143～145
59.1
78.48
7.21
4.36
79.08
7.33
4.31
Ⅳf
OCH3
136～138
, http://www.100md.com
56.7
74.76
6.87
4.15
74.46
6.77
4.03
Ⅳg
Br
142～144
31.4
62.19
5.22
, 百拇医药
3.63
62.24
5.07
3.39
Ⅳh
COCH3
153～155
24.3
75.62
6.63
4.01
75.45
6.71
, 百拇医药
3.96
Ⅳi
COOH
192～194
40.0
71.79
6.02
3.99
71.56
5.98
3.93
Ⅳj
SO2NH2
, 百拇医药
148～150
33.0
62.16
5.74
7.25
61.97
5.66
7.37
Ⅳk
NO2
180～182
32.3
68.17
, http://www.100md.com
5.72
7.95
67.80
5.81
8.07
Tab.2 Spectral data of the compounds Compd.
1H-NMR δ
IR
/cm-1Ⅲa
1.74(m，1H)，2.54(m，1H)，3.03(m，3H)，3.50(m,6H)，3.97(s,3H)，4.08(m,4H),7.19(m,2H)，7.59(m,2H)，7.84(s,1H)
, 百拇医药
2539、2456(ν+NH)，1708(νC=O)，1622、1600(νC=C)
Ⅲb
1.72(m，1H)，2.11(m，2H)，2.29(m，2H)，2.95(m,7H)，3.55(m,1H)，3.85(m,2H),3.87(s,3H)，6.92(d,1H)，7.00(t,1H),7.38(t,1H)，7.46(d,1H)，7.89(s,1H)，12.58(s,1H)
2500、2466(ν+NH)，1707(νC=O)，1622、1595(νC=C)
Ⅲc
1.44(m，1H)，1.68(m，1H)，1.88(m，3H)，2.31(m,2H)，2.90(m,6H)，3.15(m,1H),3.49(m,2H)，3.72(m,1H)，3.83(s,3H),6.93(m,2H)，7.34(m,2H)，7.83(s,1H)，12.11(s,1H)
, 百拇医药
2455、2405(ν+NH)，1702(νC=O)，1617、1596(νC=C)
Ⅳd
1.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.69(m，1H)，2.82(m,1H)，2.94(m,1H)，3.37(m,2H)，3.87(s,3H),6.72(m,3H)，6.95(d,1H)，6.98(t,1H),7.18(t,2H)，7.34(t,1H)，7.46(d,1H)，7.84(s,1H)
3404(νNH)，1703(νC=O)，1603、1514(νC=C)
Ⅳe
1.69(m，1H)，2.24(m，4H)，2.81(m，3H)，3.34(m,2H)，3.86(s,3H)，6.60(m,1H),6.95(m,4H)，7.35(m,1H)，7.45(m,1H),7.84(s,1H)
, http://www.100md.com
3383(νNH)，1705(νC=O)，1627、1597、1518(νC=C)
Ⅳf
1.70(m，1H)，2.29(m，1H)，2.81(m，3H)，3.31(m,2H)，3.75(s,3H)，3.87(s,3H),6.67(d,2H)，6.79(d,2H)，6.93(d,1H),6.98(t,1H)，7.32(t,1H)，7.45(d,1H)，7.84(s,1H)
3387(νNH)，1693(νC=O)，1618、1597、1512(νC=C)
Ⅳg
1.67(m，1H)，2.30(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m,1H)，2.94(m,1H)，3.35(m,2H),3.88(s,3H)，6.59(d,2H)，6.93(d,1H),6.98(t,1H)，7.28(d,2H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H),7.86(s,1H)
, 百拇医药
3389(νNH)，1703(νC=O)，1621、1595、1499(νC=C)
Ⅳh
1.70(m，1H)，2.37(m，1H)，2.66(s，3H)，2.73(m,1H)，2.85(m,1H)，2.98(m,1H),3.47(d,2H)，3.88(s,3H)，6.67(d,2H),6.92(d,1H)，6.98(t,1H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H)，7.84(d,2H),7.88(s,1H)
3360(νNH)，1703(νC=O)，1655、1592、1536(νC=C)
Ⅳi
1.68(m，1H)，2.26(m，1H)，2.72(m，1H)，2.83(m,2H)，3.17(m,1H)，3.45(m,1H),3.84(s,3H)，6.61(d,2H)，7.04(m,2H),7.40(t,1H)，7.52(d,1H)，7.60(s,1H)，7.66(d,2H)
, 百拇医药
3399(νNH)，1704(νC=O)，1687、1603、1572(νC=C)
Ⅳj
1.66(m，1H)，2.33(m，1H)，2.66(m，1H)，2.87(m,1H)，2.95(m,1H)，3.43(d,2H),3.88(s,3H)，6.65(d,2H)，6.94(d,1H),6.99(t,1H)，7.36(t,1H)，7.46(d,1H)，7.70(d,2H)，7.87(s,1H)
3380、3267(νNH)，1701(νC=O)，1618、1600、1520(νC=C)
Ⅳk
1.66(m，1H)，2.35(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(m,1H)，2.97(m,1H)，3.49(m,2H),3.88(s,3H)，6.58(d,2H)，6.95(d,1H),7.00(t,1H)，7.37(t,1H)，7.46(d,1H)，7.89(s,1H)，8.09(d，2H)
, http://www.100md.com
3407、3360(νNH)，1706(νC=O)，1597、1534(νC=C),1298(νNO2)
1.4 抗炎活性试验
昆明种小鼠，体重18～22 g，禁食12 h后随机分组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药45 min后，右耳涂二甲苯0.03 mL/只致炎.15 min后处死小鼠，用直径7 mm的打孔器在双耳对称处打下耳片称重.以右左耳片重量差值为肿胀度指标，将对照组与给药组进行统计学处理，计算抑制率，结果见表3.Tab.3 Inhibitory effects on xylene-induced ear edema in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg.kg-1
, 百拇医药
Administration
Inhibition/%
P
Aspirin
10
200
ig
61.2
<0.001
Ⅲa
10
200
ig
, 百拇医药
48.6
<0.05
Ⅲb
10
200
ig
30.9
<0.05
Ⅲc
10
200
ig
22.5
, 百拇医药
>0.05
Ⅳd
10
200
ig
12.0
>0.05
Ⅳe
10
200
ig
53.7
<0.01
, 百拇医药
Ⅳf
10
200
ig
NA
Ⅳg
10
200
ig
17.2
>0.05
MB-2
10
, 百拇医药 200
ig
26.7
>0.05
Aspirin
10
200
ig
44.5
<0.05
Ⅳh
10
200
, 百拇医药
ig
6.9
>0.05
Ⅳi
10
200
ig
7.3
>0.05
Ⅳj
10
200
ig
, http://www.100md.com 36.1
<0.05
Ⅳk
10
200
ig
30.1
<0.05
Ⅱ
10
200
ig
24.1
, http://www.100md.com >0.05
T45
10
200
ig
32.2
<0.05
T46
10
200
ig
NA
Aspirin
, 百拇医药
10
200
ig
51.3
<0.001
Ⅲa
10
100
ig
50.0
<0.01
Ⅲb
10
, 百拇医药
100
ig
8.3
>0.05
Ⅳe
10
100
ig
19.5
>0.05
Ⅳj
10
100
, 百拇医药
ig
21.4
>0.05
T45
10
100
ig
47.6
<0.01
NA:no activity
1.5 体内抗癌试验
昆明种小鼠，体重19～22 g，雌雄兼用.选接种7～9 d、状态良好、肿瘤生长旺盛的腹水小鼠，抽取腹水，调细胞数5×107个/mL，于小鼠前肢腋部皮下0.2 mL/只接种.接种次日开始给药，每天一次，连续9 d.停药后次日处死小鼠，剥离肿瘤，称量瘤重，与对照组比较差异性，结果见表4.
, 百拇医药
Tab.4 Antitumor activities against S180 in mice Compd.
Number of mice
Dose/mg.kg-1
Administration
Weight of tumor
(
±s)/gInhibition/%
P
NS
, http://www.100md.com
15/15
—
ip×9
2.30±0.56
5-FU
10/8
15
ip×9
1.37±0.28
40.6
<0.001
Ⅲa
10/10
, 百拇医药
80
ip×9
1.22±0.48
43.8
<0.001
Ⅲb
10/8
50
ip×9
1.65±0.29
28.4
<0.01
Ⅲc
, 百拇医药
10/9
50
ip×9
1.61±0.70
29.9
<0.05
T45
10/10
80
ig×9
1.80±0.60
21.6
<0.05
, http://www.100md.com
NS
15/14
—
ip×9
1.98±0.46
5-Fu
10/10
15
ip×9
1.31±0.33
33.9
<0.001
Ⅳe
, 百拇医药
10/9
80
ig×9
1.36±0.47
31.4
<0.01
Ⅳi
10/9
80
ig×9
0.99±0.41
50.0
<0.01
, http://www.100md.com
MB-2
10/8
80
ig×9
1.47±0.65
25.9
>0.05
2 结果与讨论
文献报道化合物(MB-2)肌注2.5～5.0 mg.kg-1时，对炎症早期的毛细血管通透性增加、急性渗出肿胀以及炎症后期的增殖性变化均有显著的抑制作用，但此化合物经灌胃给药时无效〔9，13〕.本实验中，200 mg.kg-1剂量的(MB-2)灌胃给药时，抑制率为26.7%，与空白对照组相比无显著性差异.以(MB-2)为先导化合物设计合成的目标化合物中，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅳe)，(Ⅳj)，(Ⅳk)，(T45)有较强的抗炎活性，200 mg.kg-1剂量时的抑制率为30%～53%，其中(Ⅲa)，(T45)以100 mg/kg剂量灌胃给药仍有较好的抗炎活性.初步体内抗癌试验结果显示：(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅲc)，(Ⅳe)，(Ⅳi)对小鼠移植性肿瘤S180具有一定的抑制作用.文献〔9〕报道体外抗癌活性筛选中，芳胺Mannich碱的活性及对各种癌细胞的选择性均高于脂肪胺Mannich碱，本实验的体内抗癌试验结果并未显示出这种差异性.
, 百拇医药
*国家自然科学基金资助项目 No.39870892
作者简介：徐莉英 通讯联系人
参考文献
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收稿日期:1999-06-20, 百拇医药