纤维蛋白原与心血管疾病
作者：黄广勇
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院(北京市，100037)
关键词：心血管疾病；纤维蛋白原
中国慢性病预防与控制990433黄广勇 综述 顾东风 审校
中图分类号 R541.02 文献标识码 A
纤维蛋白原(Fg)，即凝血因子I，是一种糖基化蛋白质，凝血酶的底物，它由三对多肽链组成，通过二硫键连接形成对称的二聚体结构，一般用Aα2、Bβ2和γ2表示，三对多肽链的分子量分别是67.6、52.3和48.9 kD，组成各自的氨基酸数分别为610、461和411。Fg基因包括8个外显子和7个内含子，定位于4号染色体长臂约50 kb的范围内〔1〕，Aα、Bβ和γ链分别由三个不同的基因α、β和γ编码，其中βFg基因起到了关键性的作用，βFg基因的表达主要由处于基因5′端的一些序列调控〔2〕。Fg是凝血反应中的一个关键的凝血因子，它被凝血酶裂解后，成为纤维蛋白单体，再聚合成血栓。Fg与心血管疾病密切相关。
, 百拇医药
1 血浆纤维蛋白原升高是心血管病的重要危险因素
Fg对凝血、血流变、血小板聚集性及血管内皮细胞和平滑肌细胞都有较大的影响。它能增加血液粘稠度，并通过影响血小板的特殊受体而增加血小板的聚集性〔3〕，Fg易于沉积在动脉粥样硬化斑块上形成血栓，促进动脉粥样硬化斑块的发展，Fg及其降解产物可能刺激平滑肌细胞增生和迁移而在动脉粥样硬化早期就发挥作用〔4〕。
众多的证据表明，Fg是冠心病〔5～10〕、脑卒中〔5，10〕和周围动脉疾病〔11〕的重要的危险因素。其中，Northwick Park Heart Study〔6〕应用流行病学前瞻性研究方法证明Fg与冠心病存在显著的相关性，其研究对象为40～60岁的职业男性，随访10年，共计15 110人年，发现血浆Fg升高是冠心病发病的独立危险因素。黄铮等报道〔7〕，将103例因心绞痛、不明原因胸痛或心肌梗塞而入院行选择性冠状动脉造影的患者，根据冠脉造影结果分为三组：冠脉正常组、单支病变组和多支病变组，三组的Fg浓度(g/L)依次增高，分别为3.46±0.92，4.15±0.67和4.86±0.72，差异显著(P<0.01)。
, 百拇医药
Edzard Ernst等〔8〕对1980～1992年发表的有关Fg和心血管病的6个大型的流行病前瞻性研究进行了综合分析，发现尽管各个研究的样本量、观察时间、血浆Fg水平、心血管病发病率不同，但得出的结论是非常一致的，心血管病的发病率都随Fg的增高而增高，Fg与心血管病间有固定的和较强的关联，总的OR值为2.3(95%CI，1.9～2.8)。另外还发现，Fg和其他大部分的心血管病的危险因素都有关联，这可能有两种情况：①Fg和心血管病的关联是间接的，只是因为它与其它的“真正”危险因素有关联；②Fg是心血管病的真正危险因素。在这些研究中，当把其他危险因素考虑进去，应用多元回归分析时，Fg与心血管病的关联常常减弱，但仍存在统计学意义，认为Fg是心血管病的独立危险因素。但是，这些研究中，只有Framingham Study〔9〕包括了女性，尽管它显示出在男女两性中，Fg与心血管病都有显著相关性，但是，在女性中还需进一步研究。Lee AJ报道〔11〕，心肌梗塞或心绞痛与Fg的关系，男性比女性更明显。
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2 影响血浆纤维蛋白原的主要因素
影响血浆Fg水平的因素很多，除遗传因素外，使Fg升高的因素有：年龄增大、吸烟、男性、社会地位低、高LDL(低密度脂蛋白)、低HDL(高密度脂蛋白)、口服避孕药、停经、肥胖、糖尿病、应激状态、寒冷、感染等；使Fg降低的因素有适度的体育锻炼、适量饮酒、乙肝表面抗原携带等〔12〕。其中，吸烟是决定血浆Fg水平的最主要的因素，并有剂量依赖关系，Framingham Study〔9〕对吸烟与Fg的关系以及它们在心血管病病因中的交互作用进行了长期的研究，发现吸烟越多，血浆Fg浓度越高，估计吸烟对心血管系统危害的50%是由Fg介导的。Fg随年龄增加而增加，其增加的趋势比凝血抑制因子大得多，特别在男性中，这种不平衡导致了随年龄增大，血栓形成的危险性也增加〔13〕。男性血浆Fg水平明显高于女性，尤以冠心病人中差异最显著，应激状态可使血浆Fg水平升高〔14〕。Lars moller等〔15〕对血浆Fg与缺血性心脏病危险因素之间的关系进行了研究，多元回归显示，与血浆Fg水平联系最密切的依次为：吸烟、社会地位低、高LDL、低HDL。经过严格的随机化设计的试验研究，现在还没发现短时期的饮食对血浆Fg水平有明显的影响〔12〕。
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3 纤维蛋白原基因多态性与血浆纤维蛋白原水平以及心血管病的关系
血浆Fg水平升高是心血管病的一个重要危险因素已逐渐被公认，文献报道有冠心病家族史的早发心肌梗塞病人就有血浆Fg升高，Fg具有明显的遗传倾向〔16〕。
许多研究结果表明，Fg基因的变异与血浆Fg水平以及心血管疾病明显相关〔17～19〕。现在已对βFg基因的几种变异与血浆Fg的关系以及与心血管病的关系进行了研究，其中，βFg基因的HaeⅢ内切酶的RFLPS(限制性片断长度多态性)与血浆Fg水平的关系是研究较早的，也最有肯定的意义。Pierre-Yvs Scarabin等〔17〕对βFg基因HaeⅢ RFLPS与血浆Fg水平及心肌梗塞危险性进行了病例对照研究，发现缺乏HaeⅢ酶切位点的H2等位基因(即突变基因)与血浆Fg升高显著相关，基因型H1H1(正常基因型)、H1H2(杂合子)、H2H2(突变基因纯合子)的血浆Fg水平有明显逐步升高的趋势(P=0.006)，病人组更明显。欧洲动脉粥样硬化研究(EARS)对欧洲不同地区的585名心肌梗塞病例和1 106名正常对照的血浆Fg水平进行了研究，研究了βFg基因β-455(G-A)的碱基替换和环境因素(主要是吸烟)对Fg的影响，发现等位基因A与血浆Fg升高明显相关，在男性中更明显，吸烟与基因型在决定Fg水平方面有明显的交互作用〔18〕。
, 百拇医药
ECTIM Study对βFg基因的多态性与血浆Fg水平的关系以及基因多态性与心肌梗塞病人冠状动脉病变严重性的关联进行了较为系统的研究〔19〕，共对βFg基因的10个多态性位点进行了研究，这10个多态性位点分别是：β-249(C-T)、β-854(G-A)、β-1420(G-A)、βC345(C-T)、βC448(G-A)、β16〔I/Dbp〕(第6内含子与第7外显子交点前12bp的四个碱基TTTG插入/缺失多态性)及四个酶切位点βHaeⅢ、βHindⅢ、βBCLⅠ和βAvaⅡ的RFLPS，并对αFg基因3′端αTaqⅠ RFLPS进行了研究。发现这10个基因多态性位点间大部分连锁不平衡，特别是位于5′端的βHaeⅢ、βHindⅢ和βAvaⅡ的RFLPS之间以及位于3′端的三个多态性位点βC345(C-T)、βC448(G-A)和β16〔I/Dbp〕之间。
血浆Fg水平与βBCLⅠ(P<0.015)、βC448(P<0.004)、βHaeⅢ(P<0.002)和β-1420(P<0.003)多态性密切相关，突变(稀有)等位基因频率越高，血浆Fg水平也越高，这种关联在病例组更明显，这些突变的等位基因频率一般在20%左右。其他多态性位点的基因型比例在病例和对照中没有显著性差异。多元回归发现显示，只有两种多态性，即βHaeⅢ(P<0.0003)和β-854(P<0.01)与血浆Fg水平独立相关。
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吸烟与βHaeⅢ多态性对血浆纤维蛋白原水平的影响有明显的交互作用(P<0.03)，类似的交互作用也存在于吸烟与βBCLⅠ(P<0.03)、βC448(P<0.03)和β-1420(P<0.05)位点的多态性之间。在非吸烟者中，βHaeⅢ多态性与血浆Fg水平关联不明显，而在吸烟者中存在明显的关联。吸烟是冠心病和周围动脉疾病的一个主要危险因素，也是血浆Fg水平的主要决定因素。现已初步发现吸烟对血浆Fg的影响是由白细胞介素如IL-6的介导的急性反应，Jacques dalmon报道〔20〕在βFg基因的启动区至少有三个亚结构域对IL-6有反应。长期吸烟对机体肺脏产生慢性刺激作用，促使巨噬细胞释放IL-6，IL-6进一步促进转录调控因子与βFg基因启动子区的IL-6反应元件结合，从而引起βFg基因转录效应增强，最终导致血浆Fg浓度增加。
4 结 论
Fg是凝血反应中的一个关键的凝血因子，血浆Fg升高是心血管病的独立危险因素，并与心血管病的严重程度相关。血浆Fg水平受遗传和环境因素的共同影响，在环境因素中，最重要的是吸烟，吸烟可使血浆Fg明显升高；Fg的三条链分别由三个不同的基因编码，其中βFg基因起关键性的作用，βFg基因多态性与血浆Fg水平明显相关，突变的等位基因频率越高，血浆Fg水平也越高，多元回归显示，只有βHaeⅢ和β-854两个多态性与血浆Fg水平独立相关。
, 百拇医药
参考文献
1 Chung DW, Harris JE, Davie EW. Nucleotide sequence of the 3 genes coding for human fibrinogen. In: Liu CY,Chien S, eds. Thrombosis, Coagulation and Fibrinolysis. New York:Plenum,1990,39～48
2 Huber P,Laurent M, Dalmon J. Human β-fibrinogen gene expression. J Biol Chem,1990,265∶5695
3 CooK NS, Ubben D. Fibrinogen as a major risk in cardiovascular disease. Trends Pharmacol Sci, 1990,11∶444
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4 Smith EB, Keen GA, Grant A. Fate of fibrinogen in human arterial intima. Arteriosclerosis, 1990,10∶263
5 Wilhemsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtsen K, et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med, 1984,311∶501
6 Meade TW, Mellows S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet,1986,2∶533
, 百拇医药
7 黄铮,龚兰生,施仲伟,等.血浆纤维蛋白原与颈动脉及冠状动脉粥样硬化病变的关系.第十二届全国心血管流行病学及人群防治暨中美学术交流会议论文集,南京.1997,4∶73
8 Ernst E, Ludwig K, Resch L. Fibrinogen as a risk factor:A meta-analysis and review of the literature. Annals of Internal Medicine,1993,118∶956
9 Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA, 1987,258∶1183
10 Fowkes FGR, Connor JW, Smith FB, et al. Fibrinogen genotype and risk of peripheral arteriosclerosis. Lancet, 1992,339∶693
, http://www.100md.com
11 Lee AJ, Lowe GDO,Woodward KS, et al. Fibrinogen in relation to personal history of prevalent hypertention, diabete, stroke, intermittent claudication, coronary heart disease and family history: The Scottish Heart Health Study. Br Heart J, 1993,69∶338
12 Meade TW. Fibrinogen and cardiovascular disease. J Clin Pathol, 1997,50∶13
13 Lowe GD, Rumley A, Woodward M, et al. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: the Third Glasgow MONICA Survey. I. Illustrative reference ranges by age ,sex and hormone use. Br J Haematol, 1997,97(4)∶775
, 百拇医药
14 Montgomery HE, Clarkson P, Nwose OM, et al. The acute rise in plasma fibrinogen concentration with exercise is influenced by the G-453-A ploymorphism of the β-fibrinogen gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996,16∶386
15 Moller L and Kristensen T. Plasma fibrinogen and ischemic Heart disease risk factors.Arteriosclerosis and Thrombosis, 1991,11∶344
16 Bara L, Nicaud V, Tiret L, et al. Expression of apaternal history of premature myocardial infarction on fibrinogen, factor VIIc and PAI-1 in Europen offspring:the EARS Study. Thromb Haemost, 1994,71∶434
, http://www.100md.com
17 Scarabin PY, Bara L, Ricard S, et al. Genetic variation at the β-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction, The ECTIM Study. Arteriosclerosis and Thrombosis, 1993,13∶886
18 Humphries SE, Ye S, Talmud P, et al. Europen Atherosclerosis Research Study:Genotype at the fibrinogen locus(G-455-A β-Gene)is associated with differences in plasma fibrinogen levels in young men and woman from different regions in Europe, evidence for gender-genotype-environment interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995,15∶96
, 百拇医药
19 Behague I, Poirier O, Nicaud V, et al. β fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction, The ECTIM Study. Circulation,1996,93∶440
20 Dalmon J, Laurent M, Courtois G. The human β fibrinogen promoter contains a hepatocyte nuclear factor 1-depentent interleukin-6-responsive element.Mol Cell Biol, 1993,13∶1183
收稿日期：1997-12-05, 百拇医药
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院(北京市，100037)
关键词：心血管疾病；纤维蛋白原
中国慢性病预防与控制990433黄广勇 综述 顾东风 审校
中图分类号 R541.02 文献标识码 A
纤维蛋白原(Fg)，即凝血因子I，是一种糖基化蛋白质，凝血酶的底物，它由三对多肽链组成，通过二硫键连接形成对称的二聚体结构，一般用Aα2、Bβ2和γ2表示，三对多肽链的分子量分别是67.6、52.3和48.9 kD，组成各自的氨基酸数分别为610、461和411。Fg基因包括8个外显子和7个内含子，定位于4号染色体长臂约50 kb的范围内〔1〕，Aα、Bβ和γ链分别由三个不同的基因α、β和γ编码，其中βFg基因起到了关键性的作用，βFg基因的表达主要由处于基因5′端的一些序列调控〔2〕。Fg是凝血反应中的一个关键的凝血因子，它被凝血酶裂解后，成为纤维蛋白单体，再聚合成血栓。Fg与心血管疾病密切相关。
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1 血浆纤维蛋白原升高是心血管病的重要危险因素
Fg对凝血、血流变、血小板聚集性及血管内皮细胞和平滑肌细胞都有较大的影响。它能增加血液粘稠度，并通过影响血小板的特殊受体而增加血小板的聚集性〔3〕，Fg易于沉积在动脉粥样硬化斑块上形成血栓，促进动脉粥样硬化斑块的发展，Fg及其降解产物可能刺激平滑肌细胞增生和迁移而在动脉粥样硬化早期就发挥作用〔4〕。
众多的证据表明，Fg是冠心病〔5～10〕、脑卒中〔5，10〕和周围动脉疾病〔11〕的重要的危险因素。其中，Northwick Park Heart Study〔6〕应用流行病学前瞻性研究方法证明Fg与冠心病存在显著的相关性，其研究对象为40～60岁的职业男性，随访10年，共计15 110人年，发现血浆Fg升高是冠心病发病的独立危险因素。黄铮等报道〔7〕，将103例因心绞痛、不明原因胸痛或心肌梗塞而入院行选择性冠状动脉造影的患者，根据冠脉造影结果分为三组：冠脉正常组、单支病变组和多支病变组，三组的Fg浓度(g/L)依次增高，分别为3.46±0.92，4.15±0.67和4.86±0.72，差异显著(P<0.01)。
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Edzard Ernst等〔8〕对1980～1992年发表的有关Fg和心血管病的6个大型的流行病前瞻性研究进行了综合分析，发现尽管各个研究的样本量、观察时间、血浆Fg水平、心血管病发病率不同，但得出的结论是非常一致的，心血管病的发病率都随Fg的增高而增高，Fg与心血管病间有固定的和较强的关联，总的OR值为2.3(95%CI，1.9～2.8)。另外还发现，Fg和其他大部分的心血管病的危险因素都有关联，这可能有两种情况：①Fg和心血管病的关联是间接的，只是因为它与其它的“真正”危险因素有关联；②Fg是心血管病的真正危险因素。在这些研究中，当把其他危险因素考虑进去，应用多元回归分析时，Fg与心血管病的关联常常减弱，但仍存在统计学意义，认为Fg是心血管病的独立危险因素。但是，这些研究中，只有Framingham Study〔9〕包括了女性，尽管它显示出在男女两性中，Fg与心血管病都有显著相关性，但是，在女性中还需进一步研究。Lee AJ报道〔11〕，心肌梗塞或心绞痛与Fg的关系，男性比女性更明显。
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2 影响血浆纤维蛋白原的主要因素
影响血浆Fg水平的因素很多，除遗传因素外，使Fg升高的因素有：年龄增大、吸烟、男性、社会地位低、高LDL(低密度脂蛋白)、低HDL(高密度脂蛋白)、口服避孕药、停经、肥胖、糖尿病、应激状态、寒冷、感染等；使Fg降低的因素有适度的体育锻炼、适量饮酒、乙肝表面抗原携带等〔12〕。其中，吸烟是决定血浆Fg水平的最主要的因素，并有剂量依赖关系，Framingham Study〔9〕对吸烟与Fg的关系以及它们在心血管病病因中的交互作用进行了长期的研究，发现吸烟越多，血浆Fg浓度越高，估计吸烟对心血管系统危害的50%是由Fg介导的。Fg随年龄增加而增加，其增加的趋势比凝血抑制因子大得多，特别在男性中，这种不平衡导致了随年龄增大，血栓形成的危险性也增加〔13〕。男性血浆Fg水平明显高于女性，尤以冠心病人中差异最显著，应激状态可使血浆Fg水平升高〔14〕。Lars moller等〔15〕对血浆Fg与缺血性心脏病危险因素之间的关系进行了研究，多元回归显示，与血浆Fg水平联系最密切的依次为：吸烟、社会地位低、高LDL、低HDL。经过严格的随机化设计的试验研究，现在还没发现短时期的饮食对血浆Fg水平有明显的影响〔12〕。
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3 纤维蛋白原基因多态性与血浆纤维蛋白原水平以及心血管病的关系
血浆Fg水平升高是心血管病的一个重要危险因素已逐渐被公认，文献报道有冠心病家族史的早发心肌梗塞病人就有血浆Fg升高，Fg具有明显的遗传倾向〔16〕。
许多研究结果表明，Fg基因的变异与血浆Fg水平以及心血管疾病明显相关〔17～19〕。现在已对βFg基因的几种变异与血浆Fg的关系以及与心血管病的关系进行了研究，其中，βFg基因的HaeⅢ内切酶的RFLPS(限制性片断长度多态性)与血浆Fg水平的关系是研究较早的，也最有肯定的意义。Pierre-Yvs Scarabin等〔17〕对βFg基因HaeⅢ RFLPS与血浆Fg水平及心肌梗塞危险性进行了病例对照研究，发现缺乏HaeⅢ酶切位点的H2等位基因(即突变基因)与血浆Fg升高显著相关，基因型H1H1(正常基因型)、H1H2(杂合子)、H2H2(突变基因纯合子)的血浆Fg水平有明显逐步升高的趋势(P=0.006)，病人组更明显。欧洲动脉粥样硬化研究(EARS)对欧洲不同地区的585名心肌梗塞病例和1 106名正常对照的血浆Fg水平进行了研究，研究了βFg基因β-455(G-A)的碱基替换和环境因素(主要是吸烟)对Fg的影响，发现等位基因A与血浆Fg升高明显相关，在男性中更明显，吸烟与基因型在决定Fg水平方面有明显的交互作用〔18〕。
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ECTIM Study对βFg基因的多态性与血浆Fg水平的关系以及基因多态性与心肌梗塞病人冠状动脉病变严重性的关联进行了较为系统的研究〔19〕，共对βFg基因的10个多态性位点进行了研究，这10个多态性位点分别是：β-249(C-T)、β-854(G-A)、β-1420(G-A)、βC345(C-T)、βC448(G-A)、β16〔I/Dbp〕(第6内含子与第7外显子交点前12bp的四个碱基TTTG插入/缺失多态性)及四个酶切位点βHaeⅢ、βHindⅢ、βBCLⅠ和βAvaⅡ的RFLPS，并对αFg基因3′端αTaqⅠ RFLPS进行了研究。发现这10个基因多态性位点间大部分连锁不平衡，特别是位于5′端的βHaeⅢ、βHindⅢ和βAvaⅡ的RFLPS之间以及位于3′端的三个多态性位点βC345(C-T)、βC448(G-A)和β16〔I/Dbp〕之间。
血浆Fg水平与βBCLⅠ(P<0.015)、βC448(P<0.004)、βHaeⅢ(P<0.002)和β-1420(P<0.003)多态性密切相关，突变(稀有)等位基因频率越高，血浆Fg水平也越高，这种关联在病例组更明显，这些突变的等位基因频率一般在20%左右。其他多态性位点的基因型比例在病例和对照中没有显著性差异。多元回归发现显示，只有两种多态性，即βHaeⅢ(P<0.0003)和β-854(P<0.01)与血浆Fg水平独立相关。
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吸烟与βHaeⅢ多态性对血浆纤维蛋白原水平的影响有明显的交互作用(P<0.03)，类似的交互作用也存在于吸烟与βBCLⅠ(P<0.03)、βC448(P<0.03)和β-1420(P<0.05)位点的多态性之间。在非吸烟者中，βHaeⅢ多态性与血浆Fg水平关联不明显，而在吸烟者中存在明显的关联。吸烟是冠心病和周围动脉疾病的一个主要危险因素，也是血浆Fg水平的主要决定因素。现已初步发现吸烟对血浆Fg的影响是由白细胞介素如IL-6的介导的急性反应，Jacques dalmon报道〔20〕在βFg基因的启动区至少有三个亚结构域对IL-6有反应。长期吸烟对机体肺脏产生慢性刺激作用，促使巨噬细胞释放IL-6，IL-6进一步促进转录调控因子与βFg基因启动子区的IL-6反应元件结合，从而引起βFg基因转录效应增强，最终导致血浆Fg浓度增加。
4 结 论
Fg是凝血反应中的一个关键的凝血因子，血浆Fg升高是心血管病的独立危险因素，并与心血管病的严重程度相关。血浆Fg水平受遗传和环境因素的共同影响，在环境因素中，最重要的是吸烟，吸烟可使血浆Fg明显升高；Fg的三条链分别由三个不同的基因编码，其中βFg基因起关键性的作用，βFg基因多态性与血浆Fg水平明显相关，突变的等位基因频率越高，血浆Fg水平也越高，多元回归显示，只有βHaeⅢ和β-854两个多态性与血浆Fg水平独立相关。
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14 Montgomery HE, Clarkson P, Nwose OM, et al. The acute rise in plasma fibrinogen concentration with exercise is influenced by the G-453-A ploymorphism of the β-fibrinogen gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996,16∶386
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16 Bara L, Nicaud V, Tiret L, et al. Expression of apaternal history of premature myocardial infarction on fibrinogen, factor VIIc and PAI-1 in Europen offspring:the EARS Study. Thromb Haemost, 1994,71∶434
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17 Scarabin PY, Bara L, Ricard S, et al. Genetic variation at the β-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction, The ECTIM Study. Arteriosclerosis and Thrombosis, 1993,13∶886
18 Humphries SE, Ye S, Talmud P, et al. Europen Atherosclerosis Research Study:Genotype at the fibrinogen locus(G-455-A β-Gene)is associated with differences in plasma fibrinogen levels in young men and woman from different regions in Europe, evidence for gender-genotype-environment interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995,15∶96
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20 Dalmon J, Laurent M, Courtois G. The human β fibrinogen promoter contains a hepatocyte nuclear factor 1-depentent interleukin-6-responsive element.Mol Cell Biol, 1993,13∶1183
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