维拉帕米、美托洛尔停搏液对离体大鼠心肌的保护作用
作者：黄瑞健 方秋娟 林乌拉 黄 端 徐昌声 洪国麟
单位：福建医科大学 黄瑞健，林乌拉：附属第一医院胸心外科(福州 350005)；方秋娟：生理学教研室；黄端，洪国麟：附属第一医院检验科；徐昌声：附属第一医院心内科
关键词：维拉帕米；美托洛尔；心肌保护；大鼠
福建医科大学学报990420
目的 观察三种停搏液的保护心肌效果，并对其效应进行对比研究。 方法 应用改良的Langendorff离体大鼠心脏灌注装置，分别灌注三种冷停搏液：St ThomasⅡ号停搏液(I组)、STⅡ号+维拉帕米1 mg/L(Ⅱ组)，STⅡ号+美托洛尔0.1 mg/L(Ⅲ组)，比较三组心肌保护效果。 结果 Ⅱ组、Ⅲ组心肌缺血再灌注后心肌含水率、心肌酶改变及超微结构损伤明显轻于Ⅰ组，冠脉流量恢复率明显高于Ⅰ组。 结论 维拉帕米、美托洛尔对心肌缺血再灌注有一定的保护作用。
, 百拇医药
Myocardial Protection of Verapamil or Metoprolol
Cardioplegia in The Isolated Rat
Huang Ruijian1, Fang Qiujuan2, Lin Wula1, et al
(1.Department of Cardiothoracic Surgery, The Affiliated First Hospital,2.Department of Physiology, Fujian Medical University, Fuzhou, 350005 )
Objective To observe effect of three sorts of cardioplegia for protecting myocardial and comparison with each other. Methods By using the modified Langendorff device for isolated rat heart. Three sorts of cardioplegia including ST cardioplegia(STⅡ),verapamil(1 mg/L) or metoprolol(0.1 mg/L) adding to STⅡ respectively were perfused into rat hearts and myocardial protection effects were studied. Results The water content, changes of enzymes and injury of micro-structure of myocardial in the verapamil or metoprolol group was significantly less than that of potassium and recovery of coronary vessels flow were improved more than that of the later significantly. Conclusion Verapamil or metoprolol play a better role in protecting myocardium after I/R.
, http://www.100md.com
Key words verapamil; metoprolol; myocardial protection; rat
随着对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤机制的研究深入，人们已证实除了钙离子内流等参与I/R损伤过程外，还发现肾素-血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺(CA)也与I/R损伤有关[1]。近年来一些研究表明，高钾处方添加钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂比高钾处方停搏液的保护效果更佳[2，3]。笔者采用改良的Langendorff装置，进一步对维拉帕米和美托洛尔钾盐心停搏液对I/R损伤的保护效果进行研究，为临床应用提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 动物 雄性SD大鼠20只，体重250～300 g(由南京军区福州总医院提供)，随机分为三组：I组6例，采用St.ThomasⅡ号心停搏液；Ⅱ组7例，在I组心停搏液中加入1 mg/L维拉帕米(德国基诺药厂)；Ⅲ组7例，在I组心停搏液中加入0.1 mg/L美托洛尔(广州市医药工业研究所)。
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1.2 方法 大鼠麻醉后，迅速开胸取心脏，并立即置于40℃冷生理盐水中，进行修剪，完成主动脉插管后置于改良的Langendorff离体全心脏I/R装置[4]，灌注氧合的37℃改良的Krebs-Henseleit液(KH液)[5]，灌注压为5.8 kPa(60 cmH2O)，灌注10 min后用4℃冷心停搏液灌注2 min，心脏置于28～30℃生理盐水中，停止KH液灌注90 min，其间每隔30 min灌注心停搏液2 min，恢复37℃ KH液灌注使心脏复跳，收集冠脉回流液标本。
1.3 观察指标 (1)记录诱导停搏时间(从灌注心停搏液至心肌机械活动停止)和心脏复跳时间(从再灌注开始至第一次心跳)。(2)心肌含水率：实验毕取左心室同一部位全层心肌一块，滤纸吸干水分，分析天平称湿重，放置110℃烤箱中12 h称干重，心肌含水率=(湿重-干重)/湿重×100%。(3)冠脉流量恢复率(CFR)：复灌后冠脉流量/开始灌注时冠脉流量×100%。(4)在缺血前5 min、再灌注30 min分别留取冠状静脉回流液，测量谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CPK)活性(U/L)。(5)每组随机抽取2只动物，于左心室同一部位取1 cm×1 cm的全层肌肉，观察超微结构的改变。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 数据均以
±s表示，采用方差分析和t检验，以P<0.05为相差显著。
2 结 果
2.1 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组诱导停搏时间(AT)和心脏复跳时间(RT)均较接近，统计学无意义(P>0.05)，但Ⅱ、Ⅲ组各有2例诱导停搏时间<15 s，而Ⅰ组仅1例(表1)。
表1 三组AT和RT的比较 分组
n
AT(s)
RT(s)
I
6
, http://www.100md.com
18.2±4.6
62.7±12.4
Ⅱ
7
16.1±3.9
53.4±9.3
Ⅲ
7
16.9±4.3
55.7±9.2
AT: 诱导停搏时间; RT: 心脏复跳时间.
2.2 心肌含水率和冠脉流量恢复率比较(表2)
, 百拇医药
表2 三组再灌注30 min后心肌含水率和冠脉流量恢复率(%) 分组
n
心肌含水率
冠脉流量恢复率
I
6
82.16±0.94
0.61±0.045
Ⅱ
7
79.46±0.68**
0.85±0.016**
, 百拇医药
Ⅲ
7
80.76±0.74*
0.81±0.023**
与Ⅰ组比较，*：P<0.05；**：P<0.01(下同).
2.3 再灌注后冠脉回流液心肌酶活性的变化(表3)
表3 3组停搏液复灌30 min后冠脉回流液心肌酶活性(IU/L) 分组
n
AST
LDH
, 百拇医药 CPK
平衡
复灌
平衡
复灌
平衡
复灌
I
6
11.57±6.23
56.83±25.32
36.14±16.82
132.17±51.72
, http://www.100md.com
34.71±21.75
476.17±209.28
Ⅱ
7
9.00±5.51
21.86±12.21*
33.50±13.35
59.71±24.51*
31.83±21.07
135.14±47.31*
Ⅲ
, http://www.100md.com
7
8.29±4.07
23.43±14.29*
32.00±12.58
64.14±23.25*
27.71±10.75
139.43±53.58*
2.4 心肌损害的超微结构 再灌注30 min,Ⅰ组心肌细胞水肿明显,肌原纤维断裂,肌丝溶解多见,线粒体损害较严重,部分线粒体肿胀明显,嵴减少或消失，肌质网见扩张；而Ⅱ、Ⅲ组心肌细胞及间质见轻度水肿，肌质纤维排列较整齐，肌节、肌丝清晰，仅少数局部肌丝溶解，大多数线粒体保存良好，少数呈轻度肿胀，嵴断裂但膜仍完整，胞核正常(图1～3)。
, 百拇医药
图1 Ⅰ组心肌细胞水肿明显，肌原纤维断裂. ×7000
图2 Ⅱ组心肌细胞轻度水肿, 肌节、肌丝清晰,线粒体损害较严重. ×9000
图3 Ⅲ组心肌细胞轻度水肿,大多数线粒体保存良好. ×7000
3 讨 论
3.1 多年来一直认为“钙超载”是心肌I/R损伤的一个主要机制[1]。大量的细胞外钙进入细胞内，使线粒体氧化磷酸化脱偶联ATP产生减少，并激活细胞内钙离子-ATP酶和细胞膜上的磷酸酶A2 ATP分解增加，细胞膜结构及功能受损，细胞内酶释放，心肌损害加重[6]。钙通道阻滞剂维拉帕米能有效地阻滞钙离子内流对缺血心肌起保护作用[7]。笔者先前的研究说明维拉帕米对培养心肌细胞缺血时有较佳保护怍用[3]。本组实验结果提示，心肌含水率、冠脉回流液心肌酶活性及心肌细胞和线粒体的完整性，加用维拉帕米的Ⅱ组明显优于单用STⅡ号的Ⅰ组，有效地减轻I/R损伤。有作者认为维拉帕米对大小冠脉及侧枝循环起扩张作用[8]，利于再灌注时回流量的维持，减少心肌内灶性缺血区，减轻再灌注期间心肌的进一步损伤。本实验Ⅱ组复灌时冠脉回流率明显优于Ⅰ组，有助于心肌营养物质的供应及缺血期乳酸等代谢物质的冲洗，改善了心肌正常代谢所需的环境。本剂量安全，未见影响复跳。
, 百拇医药
3.2 近年来，心脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活参与心肌I/R损伤过程已被证实[9]。心肌缺血致心脏局部CA升高(肾上腺素增加9～15倍，去甲肾上腺素增加2～5倍)，再灌注后CA含量升高更明显，刺激心脏α和β-肾上腺素能受体，收缩冠脉，增加心肌氧耗和能耗，降低了心肌对缺血的耐受性，其产生的毒性作用可引起心肌坏死、心室功能损害[1,6,10,11]。Nayler等在兔实验中发现，心得安对I/R后的心肌线粒体功能有保护作用[1]。有报告在缺血前预先给予卡托普利可减少再灌注时心肌内源性CA、肾素、血管紧张素Ⅱ的释放和堆积起保护心肌作用[12]。因此减少CA的产生或拮抗其生物学作用均可能有助于减轻I/R损伤。本组实验结果显示，美托洛尔添加入停搏液可明显减轻再灌注后心肌和线粒体损伤，心肌超微结构保护较完整。推测美托洛尔心肌保护机制可能与以下因素有关：(1)β-受体阻滞剂有保护心肌免受CA介导的心肌毒性作用[11]。(2)β-受体阻滞剂减少心肌I/R过程中肾素的分泌，从而影响血管紧张素Ⅱ及CA等的产生[12，13]，有利于再灌注时冠状血管扩张。(3)β-AR阻滞剂还能减少钙内流[7]。本文中加用美托洛尔的Ⅲ组再灌注后心脏复跳次数近于缺血前，无明显抑制现象。
, 百拇医药
笔者认为，维拉帕米、美托洛尔能明显减轻心肌I/R损伤，但其最佳剂量、用法和机制尚有待进一步研究。
(本实验得到福建省高血压研究室晋学庆副主任医师、王华军主管技师、本院肾内科高丽贞主任医师、江德文副主任医师的大力支持，特此致谢。)
参考文献
1 胡小琴(主编). 心血管麻醉及体外循环. 北京：人民卫生出版社, 1997：249
2 方秋娟,黄自强,陈一辑,等. “钾异心”停搏液对培养心肌细胞缺血损伤的保护作用. 福建医科大学报, 1998；1：26
3 陈道中,陈一辑,廖崇先,等. “钾异心”心脏停搏液临床应用初探. 福建医学院报, 1995；2：154
4 Neely JR,Liebermeister H,Battersby EJ,et al. Effects of pressure development on oxygen consumption by isolated rat heart. Am J Physiol, 1967;212:804
, 百拇医药
5 龚旭龄,吴崇荣,雷相和,等. GAM心脏停搏液的实验研究. 中华胸心血管外科杂志, 1991; 3:181
6 李佳春,李功宋(主编). 体外循环灌注学. 北京: 人民军医出版社, 1993：437～442
7 徐成斌,王思让,李文彬(主编). 心脏电生理学与药理学-基础与临床. 北京:军事医学科学出版社, 1997：254
8 李家泰(主编). 临床药理学. 北京:人民卫生出版社, 1997：871
9 Ju HS,Chen SG. Activation of renin-angiotiotensin system(RAS) in isolated rat during ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol, 1993;25(Suppl Ⅲ):158
, http://www.100md.com
10 Minami K,Korner MM,Vyska K,et al. Effect of pulsatile perfusion on plasma catecholamine levels and hemodynamics during and after cardiac operations with cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg, 1990;99:82
11 Bashir Y,Mekenna WJ,Camm AJ,et al. β blockers and the failing heart:is it time for a U-turn? Br Heart J, 1993;70:8
12 池芝盛(主编). 内分泌基础与临床. 北京:北京科学技术出版社, 1992：381
13 贾勤惠,贾国良,陈士良,等. 短暂心肌缺血再灌注损伤时心肌肾素、血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素的改变. 第四军医大学学报, 1996;5:347
(收稿：1999-10-13 修回：1999-11-10), http://www.100md.com
单位：福建医科大学 黄瑞健，林乌拉：附属第一医院胸心外科(福州 350005)；方秋娟：生理学教研室；黄端，洪国麟：附属第一医院检验科；徐昌声：附属第一医院心内科
关键词：维拉帕米；美托洛尔；心肌保护；大鼠
福建医科大学学报990420
目的 观察三种停搏液的保护心肌效果，并对其效应进行对比研究。 方法 应用改良的Langendorff离体大鼠心脏灌注装置，分别灌注三种冷停搏液：St ThomasⅡ号停搏液(I组)、STⅡ号+维拉帕米1 mg/L(Ⅱ组)，STⅡ号+美托洛尔0.1 mg/L(Ⅲ组)，比较三组心肌保护效果。 结果 Ⅱ组、Ⅲ组心肌缺血再灌注后心肌含水率、心肌酶改变及超微结构损伤明显轻于Ⅰ组，冠脉流量恢复率明显高于Ⅰ组。 结论 维拉帕米、美托洛尔对心肌缺血再灌注有一定的保护作用。
, 百拇医药
Myocardial Protection of Verapamil or Metoprolol
Cardioplegia in The Isolated Rat
Huang Ruijian1, Fang Qiujuan2, Lin Wula1, et al
(1.Department of Cardiothoracic Surgery, The Affiliated First Hospital,2.Department of Physiology, Fujian Medical University, Fuzhou, 350005 )
Objective To observe effect of three sorts of cardioplegia for protecting myocardial and comparison with each other. Methods By using the modified Langendorff device for isolated rat heart. Three sorts of cardioplegia including ST cardioplegia(STⅡ),verapamil(1 mg/L) or metoprolol(0.1 mg/L) adding to STⅡ respectively were perfused into rat hearts and myocardial protection effects were studied. Results The water content, changes of enzymes and injury of micro-structure of myocardial in the verapamil or metoprolol group was significantly less than that of potassium and recovery of coronary vessels flow were improved more than that of the later significantly. Conclusion Verapamil or metoprolol play a better role in protecting myocardium after I/R.
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Key words verapamil; metoprolol; myocardial protection; rat
随着对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤机制的研究深入，人们已证实除了钙离子内流等参与I/R损伤过程外，还发现肾素-血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺(CA)也与I/R损伤有关[1]。近年来一些研究表明，高钾处方添加钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂比高钾处方停搏液的保护效果更佳[2，3]。笔者采用改良的Langendorff装置，进一步对维拉帕米和美托洛尔钾盐心停搏液对I/R损伤的保护效果进行研究，为临床应用提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 动物 雄性SD大鼠20只，体重250～300 g(由南京军区福州总医院提供)，随机分为三组：I组6例，采用St.ThomasⅡ号心停搏液；Ⅱ组7例，在I组心停搏液中加入1 mg/L维拉帕米(德国基诺药厂)；Ⅲ组7例，在I组心停搏液中加入0.1 mg/L美托洛尔(广州市医药工业研究所)。
, http://www.100md.com
1.2 方法 大鼠麻醉后，迅速开胸取心脏，并立即置于40℃冷生理盐水中，进行修剪，完成主动脉插管后置于改良的Langendorff离体全心脏I/R装置[4]，灌注氧合的37℃改良的Krebs-Henseleit液(KH液)[5]，灌注压为5.8 kPa(60 cmH2O)，灌注10 min后用4℃冷心停搏液灌注2 min，心脏置于28～30℃生理盐水中，停止KH液灌注90 min，其间每隔30 min灌注心停搏液2 min，恢复37℃ KH液灌注使心脏复跳，收集冠脉回流液标本。
1.3 观察指标 (1)记录诱导停搏时间(从灌注心停搏液至心肌机械活动停止)和心脏复跳时间(从再灌注开始至第一次心跳)。(2)心肌含水率：实验毕取左心室同一部位全层心肌一块，滤纸吸干水分，分析天平称湿重，放置110℃烤箱中12 h称干重，心肌含水率=(湿重-干重)/湿重×100%。(3)冠脉流量恢复率(CFR)：复灌后冠脉流量/开始灌注时冠脉流量×100%。(4)在缺血前5 min、再灌注30 min分别留取冠状静脉回流液，测量谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CPK)活性(U/L)。(5)每组随机抽取2只动物，于左心室同一部位取1 cm×1 cm的全层肌肉，观察超微结构的改变。
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1.4 统计学处理 数据均以
±s表示，采用方差分析和t检验，以P<0.05为相差显著。2 结 果
2.1 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组诱导停搏时间(AT)和心脏复跳时间(RT)均较接近，统计学无意义(P>0.05)，但Ⅱ、Ⅲ组各有2例诱导停搏时间<15 s，而Ⅰ组仅1例(表1)。
表1 三组AT和RT的比较 分组
n
AT(s)
RT(s)
I
6
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18.2±4.6
62.7±12.4
Ⅱ
7
16.1±3.9
53.4±9.3
Ⅲ
7
16.9±4.3
55.7±9.2
AT: 诱导停搏时间; RT: 心脏复跳时间.
2.2 心肌含水率和冠脉流量恢复率比较(表2)
, 百拇医药
表2 三组再灌注30 min后心肌含水率和冠脉流量恢复率(%) 分组
n
心肌含水率
冠脉流量恢复率
I
6
82.16±0.94
0.61±0.045
Ⅱ
7
79.46±0.68**
0.85±0.016**
, 百拇医药
Ⅲ
7
80.76±0.74*
0.81±0.023**
与Ⅰ组比较，*：P<0.05；**：P<0.01(下同).
2.3 再灌注后冠脉回流液心肌酶活性的变化(表3)
表3 3组停搏液复灌30 min后冠脉回流液心肌酶活性(IU/L) 分组
n
AST
LDH
, 百拇医药 CPK
平衡
复灌
平衡
复灌
平衡
复灌
I
6
11.57±6.23
56.83±25.32
36.14±16.82
132.17±51.72
, http://www.100md.com
34.71±21.75
476.17±209.28
Ⅱ
7
9.00±5.51
21.86±12.21*
33.50±13.35
59.71±24.51*
31.83±21.07
135.14±47.31*
Ⅲ
, http://www.100md.com
7
8.29±4.07
23.43±14.29*
32.00±12.58
64.14±23.25*
27.71±10.75
139.43±53.58*
2.4 心肌损害的超微结构 再灌注30 min,Ⅰ组心肌细胞水肿明显,肌原纤维断裂,肌丝溶解多见,线粒体损害较严重,部分线粒体肿胀明显,嵴减少或消失，肌质网见扩张；而Ⅱ、Ⅲ组心肌细胞及间质见轻度水肿，肌质纤维排列较整齐，肌节、肌丝清晰，仅少数局部肌丝溶解，大多数线粒体保存良好，少数呈轻度肿胀，嵴断裂但膜仍完整，胞核正常(图1～3)。
, 百拇医药
图1 Ⅰ组心肌细胞水肿明显，肌原纤维断裂. ×7000
图2 Ⅱ组心肌细胞轻度水肿, 肌节、肌丝清晰,线粒体损害较严重. ×9000
图3 Ⅲ组心肌细胞轻度水肿,大多数线粒体保存良好. ×7000
3 讨 论
3.1 多年来一直认为“钙超载”是心肌I/R损伤的一个主要机制[1]。大量的细胞外钙进入细胞内，使线粒体氧化磷酸化脱偶联ATP产生减少，并激活细胞内钙离子-ATP酶和细胞膜上的磷酸酶A2 ATP分解增加，细胞膜结构及功能受损，细胞内酶释放，心肌损害加重[6]。钙通道阻滞剂维拉帕米能有效地阻滞钙离子内流对缺血心肌起保护作用[7]。笔者先前的研究说明维拉帕米对培养心肌细胞缺血时有较佳保护怍用[3]。本组实验结果提示，心肌含水率、冠脉回流液心肌酶活性及心肌细胞和线粒体的完整性，加用维拉帕米的Ⅱ组明显优于单用STⅡ号的Ⅰ组，有效地减轻I/R损伤。有作者认为维拉帕米对大小冠脉及侧枝循环起扩张作用[8]，利于再灌注时回流量的维持，减少心肌内灶性缺血区，减轻再灌注期间心肌的进一步损伤。本实验Ⅱ组复灌时冠脉回流率明显优于Ⅰ组，有助于心肌营养物质的供应及缺血期乳酸等代谢物质的冲洗，改善了心肌正常代谢所需的环境。本剂量安全，未见影响复跳。
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3.2 近年来，心脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活参与心肌I/R损伤过程已被证实[9]。心肌缺血致心脏局部CA升高(肾上腺素增加9～15倍，去甲肾上腺素增加2～5倍)，再灌注后CA含量升高更明显，刺激心脏α和β-肾上腺素能受体，收缩冠脉，增加心肌氧耗和能耗，降低了心肌对缺血的耐受性，其产生的毒性作用可引起心肌坏死、心室功能损害[1,6,10,11]。Nayler等在兔实验中发现，心得安对I/R后的心肌线粒体功能有保护作用[1]。有报告在缺血前预先给予卡托普利可减少再灌注时心肌内源性CA、肾素、血管紧张素Ⅱ的释放和堆积起保护心肌作用[12]。因此减少CA的产生或拮抗其生物学作用均可能有助于减轻I/R损伤。本组实验结果显示，美托洛尔添加入停搏液可明显减轻再灌注后心肌和线粒体损伤，心肌超微结构保护较完整。推测美托洛尔心肌保护机制可能与以下因素有关：(1)β-受体阻滞剂有保护心肌免受CA介导的心肌毒性作用[11]。(2)β-受体阻滞剂减少心肌I/R过程中肾素的分泌，从而影响血管紧张素Ⅱ及CA等的产生[12，13]，有利于再灌注时冠状血管扩张。(3)β-AR阻滞剂还能减少钙内流[7]。本文中加用美托洛尔的Ⅲ组再灌注后心脏复跳次数近于缺血前，无明显抑制现象。
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笔者认为，维拉帕米、美托洛尔能明显减轻心肌I/R损伤，但其最佳剂量、用法和机制尚有待进一步研究。
(本实验得到福建省高血压研究室晋学庆副主任医师、王华军主管技师、本院肾内科高丽贞主任医师、江德文副主任医师的大力支持，特此致谢。)
参考文献
1 胡小琴(主编). 心血管麻醉及体外循环. 北京：人民卫生出版社, 1997：249
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4 Neely JR,Liebermeister H,Battersby EJ,et al. Effects of pressure development on oxygen consumption by isolated rat heart. Am J Physiol, 1967;212:804
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6 李佳春,李功宋(主编). 体外循环灌注学. 北京: 人民军医出版社, 1993：437～442
7 徐成斌,王思让,李文彬(主编). 心脏电生理学与药理学-基础与临床. 北京:军事医学科学出版社, 1997：254
8 李家泰(主编). 临床药理学. 北京:人民卫生出版社, 1997：871
9 Ju HS,Chen SG. Activation of renin-angiotiotensin system(RAS) in isolated rat during ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol, 1993;25(Suppl Ⅲ):158
, http://www.100md.com
10 Minami K,Korner MM,Vyska K,et al. Effect of pulsatile perfusion on plasma catecholamine levels and hemodynamics during and after cardiac operations with cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg, 1990;99:82
11 Bashir Y,Mekenna WJ,Camm AJ,et al. β blockers and the failing heart:is it time for a U-turn? Br Heart J, 1993;70:8
12 池芝盛(主编). 内分泌基础与临床. 北京:北京科学技术出版社, 1992：381
13 贾勤惠,贾国良,陈士良,等. 短暂心肌缺血再灌注损伤时心肌肾素、血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素的改变. 第四军医大学学报, 1996;5:347
(收稿：1999-10-13 修回：1999-11-10), http://www.100md.com