有机分子晶体中的结构无序与构象差异△
作者：吕扬 王树春 吴斌 郑启泰 韩桂秋 孙汉董
单位：中国协和医科大学 中国医学科学院 药物研究所仪器分析室， 北京 100050
关键词：晶体结构；结构无序；构象差异
中国医学科学院学报990410 摘要 目的 探讨晶态下分子中部分原子的无序现象，以期揭示自然界中有机分子存在构象差异的多构象性质。 方法 应用单晶X射线衍射分析方法对4个天然有机化合物样品进行三维结构测定。 结果 对晶态下分子的无序性质分析表明，部分原子的无序将造成分子间构象差异，形成晶态下的多构象，进而导致晶胞内分子排列对称性的降低。 结论 有机分子晶体中由于分子局部无序或构象差异，造成在晶胞的一个不对称单位中可以存在双分子、三分子或多分子现象，甚至允许由两个不同化合物存在。
中图号 O742.7
, http://www.100md.com
Structural Disorder and Conformation Difference
in the Organic Molecular Crystals
in the Organic Molecular Crystals
Lu Yang# Wang Shuchun Wu Bin Zheng Qitai Han Guiqiu, et al
(Department of Instrument Analysis, Institute of Materia Medica, CAMS and PUMC, Beijing 100050)
Objective Investigating multiple configuration nature of natural organic molecules through study on atom disorder in crystal state molecules. Methods Three-dimensional determination for four natural organic compound samples by using single crystal X-ray diffraction. Results Through disorder analysis on molecules in crystal state, we have found that the disorder of some atoms may cause conformation difference for molecules, bring about multiple conformation in crystal state hence reducing the symmetry of molecules in crystal cells. Conclusions There can be two or three molecules, even two different compounds in an asymmetrical unit of structure cell because of partial disorder or configuration difference in organic molecule crystals.
, 百拇医药
Key words crystal structure; structural disorder; conformation difference
药物分子(包括天然有机分子与合成有机分子)研究中一个重要的问题是确定分子的立体结构，X射线衍射单晶结构分析方法是提供晶态下分子三维结构之最有效方法。单晶体是分子按周期性规律排列的聚集体，在分子有序排列过程中由于多种因素可以造成分子中部分原子局部位置或构象无序。单晶X射线衍射分析是把堆积形式的分子作为一个“结构单元”进行测定。晶态下的有机分子通常在晶胞的一个不对称单位中只含有一个分子，但是笔者不但发现有时晶态下的分子是以双分子、三分子、乃至多分子堆积于晶胞中的一个不对称单位中，并且报道了单分子状态下有机分子的构象变化[1]，本研究探讨双分子和三分子聚集状态下的分子结构无序与构象差异的成因。
1 材料和方法
材料 所有样品均系自天然植物中分离提取获得的单一成分化合物，本研究共检测4个样品，它们分别是： (1) 木脂素类化合物deoxyschisandrin; (2) 香茶菜二萜类化合物epinodosinol和neoangustifolin; (3) 木脂素类化合物hancinone D; (4) 雷公藤二萜类化合物11-hydroxyl-14-chlorine-tripchiol。
, http://www.100md.com
方法 采用X射线衍射单晶结构分析法对上述4个样品进行了衍射实验和结构解析。以R3m/E四园单晶衍射仪(美国Nicolet公司生产)收集衍射强度数据。实验条件： 管压40 kV，管流30 mA，采用CuKα辐射，石墨单色器，ω扫描方式，掠射角θ范围为3～57°，晶体学参数和结构参数[2]见附表。
附表 晶体学参数和结构参数
Table The crystal and structure parameters
Sample No.
Unit
1
2
3
, 百拇医药
4
Unit cell
a
8.784(2)
21.893(5)
7.961(1)
18.486(3)
parameter
b
13.192(3)
6.496(1)
, http://www.100md.com
10.796(2)
10.509(1)
c
19.526(4)
28.561(6)
11.360(3)
18.483(3)
α
89.27(2)
101.03(2)。
, http://www.100md.com
β
73.65(2)
95.99(2)
119.97(1)。
γ
92.41(1)。
Space group
P21
C2
P-1
P21
Mol. number
, 百拇医药
4
4
2
6
Unique ref.
3295
2893
2573
4467
Observed ref.
3154
2735
1997
, 百拇医药
3359
I
3σ(I)*
R factor
0.0503
0.0553
0.0642
0.0915
Mol. Formula
C24H32O6
C20H28O6,C22H32O7
, 百拇医药
C21H22O5
C20H23O5C1
* I: diffraction intensity; σ(I): deviation of diffraction intensity
对4个有机分子晶体采用传统的单晶X射线衍射分析法测定其结构。存在结构无序的样品，起始得到的是分子平均结构。为确定分子的平均结构，用直接法推导相位并计算E图，用Fourier综合法与最小二乘法交迭计算获得分子的F图，得到晶胞中有序排列的原子位置，并判断了原子种类；对于呈现部分位置无序性质的原子按照结构因子F(hkl)计算法，依温度因子偏离平均值规律逐一计算。
2 结果和讨论
, 百拇医药
1号样品deoxyschisandrin(C24H32O6)双分子晶体结构的确定 采用F图确定的全部60个非氢原子位置，经最小二乘法修正结构参数，判断了碳、氧原子种类，获得两个分子的正确结构，继续修正原子坐标与各向异性温度因子时发现：两个分子中均有部分原子的温度因子(Ueq)值高于结构平均值(0.0531)，相应的原子是：分子Ⅰ：C6(0.0758)，C7(0.0914)，C8(0.0876)，C9(0.0710)，C17(0.1544)，C18(0.1154)，C19(0.0887)，C20(0.0817)，C21(0.1102)，C22(0.0874)，C23(0.0772)，C24(0.0802)，分子Ⅱ：C19′(0.0875)，C20′(0.0812)，C21′(0.0731)，C22′(0.0905)，C23′(0.0882)，C24′(0.0906)。表明晶态下分子Ⅰ中八元环上甲基及与其相关的C6，C7，C8，C9原子存在部分位置无序而导致构象的变化，在分子Ⅱ中的C6，C7，C8，C9原子则为有序排列呈现稳定的构象；两个分子中的6个甲氧基(CH3)均存在位置无序。图a所示为分子立体结构投影图，图b为两个分子的立体结构叠合图(Tripos软件)。分析结果表明：两个分子具有相同的构型，不重合部分表明晶态下两个分子具有不同的构象。该化合物为木脂素类化合物，定名为去氧五味子素。最终R因子为0.0503。
, 百拇医药
2号样品epinodosinol和neoangustifolin(C20H28O6.C22H32O7)晶体结构的确定 由最小二乘法、Fourier综合法交迭使用获得F图，发现在一个不对称结构单元中包含两个不同的二萜分子，两个分子内均存在氢键联系：O2......O3(2.736)，O3......O4(2.651)，O′4......O′5(2.639)，分子间以O7......O′5(2.701)的氢键联结，以此形成异二聚体的稳定结合方式，这是在天然二萜化合物中首次发现的以氢键联结的特殊的聚集形式。因此，在一个不对称单位中的“双分子”是由两个不同的二萜化合物分子组成的，且均以三维有序状态排列，其中一个是已知化合物Epinodosinol(附图c左)，另一个是新化合物，定名为Neoangustifolin(图c右)，最终R因子为0.0553。
, 百拇医药
3号样品hancinone D(C21H22O5)双分子晶体结构的确定 由F图确定全部原子位置，用最小二乘法修正结构参数并判断原子种类，发现分子Ⅰ的C18呈现部分无序排列而使得晶态下分子Ⅰ具有两种构象；分子Ⅱ则只有一种构象(图d)。图e的左侧所示为双分子立体结构叠合图，从图中可以明显看出晶态下的两个分子互为赝对映，图e的右侧所示则为分子Ⅰ与分子Ⅱ对映结构的叠合，不重叠部分是由C18原子的位置无序所致，从而造成晶态下两个分子的构象差异。该化合物为木脂素类，定名为山FDA4素D，最终R因子为0.0642。
4号样品11-hydroxyl-14-chlorine-tripchio(C20H23O5Cl)三聚体分子晶体结构的确定 对该样品的结构解析过程中，在得到3个分子的F图结构模型后，对全部78个碳、氧、氯原子进行结构参数修正后发现，3个分子中均含有占据相同位置的无序原子，它们的温度因子均高于结构的平均值(0.0402)： C1(0.0623)，C′1(0.0616)，C″1(0.0616)；C16(0.0842)，C′16(0.0639)，C″16(0.0684)；C17(0.0791)，C′17(0.0676)，C″17(0.0721)；O2(0.0607)，O′2(0.0632)，O″2(0.0618)；O5(0.0591)，O′5(0.0576)，O″5(0.0610)。这一分布表明这些原子存在着原子热振动状态的部分无序性质(即温度因子无序)，造成最终R因子值偏高。3个分子内存在弱氢键联系：O4......O3(3.011，3.033，3.025)，在分子间存在的氢键： O4(I)......O′2(II) (2.723)，O′4(II)......O″2(III) (2.702)，O2(I)......O″4)(III) (2.715)，以此维系晶态下三聚体形式。其分子立体结构投影图见附图中f，三聚体分子的立体结构晶胞堆积图见附图中g。
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Deoxyschisandrin
Epinodosinol and Neoangustifolin
Hancinone D
11-hydroxyl-14-chlorine-tripchiol
附图 分子立体结构和叠合图
, 百拇医药
Fig Depicting of molecular stereo-structure and superposition
○ Disordered atoms
晶态下有机分子在有序排列过程中由于多种原因可以造成其中部分原子呈现无序状态，无序原子的存在将引起分子的局部构象变化。
晶态下的有机分子普遍存在结构无序现象，表现为部分原子位置、占有率以及原子热运动的无序，这些无序可以造成在晶胞的一个不对称单位中分子的聚集状态的改变，可能以单分子、双分子、或多分子等聚集状态的方式存在。
晶态下有机分子出现的结构无序将可能导致分子构象的变化，当一个不对称单位的晶胞中包含有多个分子存在时，诸分子的无序位置可以是相同的，也可以是不同的。这反映了微观世界中分子构象变化的多样性，它可以做为研究溶液态中有机分子构象变化的参照。
, 百拇医药
晶态下分子中部分原子的无序现象，揭示了自然界中有机分子存在的多构象性质。
△国家自然科学基金资助(39170864)；*陕西医学高等专科学学校药学系，西安710068；**北京医科大学药学院，北京100083；***中国科学院昆明植物化学开放实验室，昆明650204；#通讯作者
参考文献
1 吕 扬，王树春，郑启泰，等. 有机分子晶体中的局部结构无序(I). 高等学校化学学报，1997，18(12)，1979～1981
2 吕 扬，郑启泰，伍伯牧. 中草药化学成分晶体结构图谱库系统. 药学学报，1993，28(6)，442～449
(1997-08-28收稿), 百拇医药
单位：中国协和医科大学 中国医学科学院 药物研究所仪器分析室， 北京 100050
关键词：晶体结构；结构无序；构象差异
中国医学科学院学报990410 摘要 目的 探讨晶态下分子中部分原子的无序现象，以期揭示自然界中有机分子存在构象差异的多构象性质。 方法 应用单晶X射线衍射分析方法对4个天然有机化合物样品进行三维结构测定。 结果 对晶态下分子的无序性质分析表明，部分原子的无序将造成分子间构象差异，形成晶态下的多构象，进而导致晶胞内分子排列对称性的降低。 结论 有机分子晶体中由于分子局部无序或构象差异，造成在晶胞的一个不对称单位中可以存在双分子、三分子或多分子现象，甚至允许由两个不同化合物存在。
中图号 O742.7
, http://www.100md.com
Structural Disorder and Conformation Difference
in the Organic Molecular Crystals
in the Organic Molecular Crystals
Lu Yang# Wang Shuchun Wu Bin Zheng Qitai Han Guiqiu, et al
(Department of Instrument Analysis, Institute of Materia Medica, CAMS and PUMC, Beijing 100050)
Objective Investigating multiple configuration nature of natural organic molecules through study on atom disorder in crystal state molecules. Methods Three-dimensional determination for four natural organic compound samples by using single crystal X-ray diffraction. Results Through disorder analysis on molecules in crystal state, we have found that the disorder of some atoms may cause conformation difference for molecules, bring about multiple conformation in crystal state hence reducing the symmetry of molecules in crystal cells. Conclusions There can be two or three molecules, even two different compounds in an asymmetrical unit of structure cell because of partial disorder or configuration difference in organic molecule crystals.
, 百拇医药
Key words crystal structure; structural disorder; conformation difference
药物分子(包括天然有机分子与合成有机分子)研究中一个重要的问题是确定分子的立体结构，X射线衍射单晶结构分析方法是提供晶态下分子三维结构之最有效方法。单晶体是分子按周期性规律排列的聚集体，在分子有序排列过程中由于多种因素可以造成分子中部分原子局部位置或构象无序。单晶X射线衍射分析是把堆积形式的分子作为一个“结构单元”进行测定。晶态下的有机分子通常在晶胞的一个不对称单位中只含有一个分子，但是笔者不但发现有时晶态下的分子是以双分子、三分子、乃至多分子堆积于晶胞中的一个不对称单位中，并且报道了单分子状态下有机分子的构象变化[1]，本研究探讨双分子和三分子聚集状态下的分子结构无序与构象差异的成因。
1 材料和方法
材料 所有样品均系自天然植物中分离提取获得的单一成分化合物，本研究共检测4个样品，它们分别是： (1) 木脂素类化合物deoxyschisandrin; (2) 香茶菜二萜类化合物epinodosinol和neoangustifolin; (3) 木脂素类化合物hancinone D; (4) 雷公藤二萜类化合物11-hydroxyl-14-chlorine-tripchiol。
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方法 采用X射线衍射单晶结构分析法对上述4个样品进行了衍射实验和结构解析。以R3m/E四园单晶衍射仪(美国Nicolet公司生产)收集衍射强度数据。实验条件： 管压40 kV，管流30 mA，采用CuKα辐射，石墨单色器，ω扫描方式，掠射角θ范围为3～57°，晶体学参数和结构参数[2]见附表。
附表 晶体学参数和结构参数
Table The crystal and structure parameters
Sample No.
Unit
1
2
3
, 百拇医药
4
Unit cell
a
8.784(2)
21.893(5)
7.961(1)
18.486(3)
parameter
b
13.192(3)
6.496(1)
, http://www.100md.com
10.796(2)
10.509(1)
c
19.526(4)
28.561(6)
11.360(3)
18.483(3)
α
89.27(2)
101.03(2)。
, http://www.100md.com
β
73.65(2)
95.99(2)
119.97(1)。
γ
92.41(1)。
Space group
P21
C2
P-1
P21
Mol. number
, 百拇医药
4
4
2
6
Unique ref.
3295
2893
2573
4467
Observed ref.
3154
2735
1997
, 百拇医药
3359
I
3σ(I)*R factor
0.0503
0.0553
0.0642
0.0915
Mol. Formula
C24H32O6
C20H28O6,C22H32O7
, 百拇医药
C21H22O5
C20H23O5C1
* I: diffraction intensity; σ(I): deviation of diffraction intensity
对4个有机分子晶体采用传统的单晶X射线衍射分析法测定其结构。存在结构无序的样品，起始得到的是分子平均结构。为确定分子的平均结构，用直接法推导相位并计算E图，用Fourier综合法与最小二乘法交迭计算获得分子的F图，得到晶胞中有序排列的原子位置，并判断了原子种类；对于呈现部分位置无序性质的原子按照结构因子F(hkl)计算法，依温度因子偏离平均值规律逐一计算。
2 结果和讨论
, 百拇医药
1号样品deoxyschisandrin(C24H32O6)双分子晶体结构的确定 采用F图确定的全部60个非氢原子位置，经最小二乘法修正结构参数，判断了碳、氧原子种类，获得两个分子的正确结构，继续修正原子坐标与各向异性温度因子时发现：两个分子中均有部分原子的温度因子(Ueq)值高于结构平均值(0.0531)，相应的原子是：分子Ⅰ：C6(0.0758)，C7(0.0914)，C8(0.0876)，C9(0.0710)，C17(0.1544)，C18(0.1154)，C19(0.0887)，C20(0.0817)，C21(0.1102)，C22(0.0874)，C23(0.0772)，C24(0.0802)，分子Ⅱ：C19′(0.0875)，C20′(0.0812)，C21′(0.0731)，C22′(0.0905)，C23′(0.0882)，C24′(0.0906)。表明晶态下分子Ⅰ中八元环上甲基及与其相关的C6，C7，C8，C9原子存在部分位置无序而导致构象的变化，在分子Ⅱ中的C6，C7，C8，C9原子则为有序排列呈现稳定的构象；两个分子中的6个甲氧基(CH3)均存在位置无序。图a所示为分子立体结构投影图，图b为两个分子的立体结构叠合图(Tripos软件)。分析结果表明：两个分子具有相同的构型，不重合部分表明晶态下两个分子具有不同的构象。该化合物为木脂素类化合物，定名为去氧五味子素。最终R因子为0.0503。
, 百拇医药
2号样品epinodosinol和neoangustifolin(C20H28O6.C22H32O7)晶体结构的确定 由最小二乘法、Fourier综合法交迭使用获得F图，发现在一个不对称结构单元中包含两个不同的二萜分子，两个分子内均存在氢键联系：O2......O3(2.736
)，O3......O4(2.651)，O′4......O′5(2.639)，分子间以O7......O′5(2.701)的氢键联结，以此形成异二聚体的稳定结合方式，这是在天然二萜化合物中首次发现的以氢键联结的特殊的聚集形式。因此，在一个不对称单位中的“双分子”是由两个不同的二萜化合物分子组成的，且均以三维有序状态排列，其中一个是已知化合物Epinodosinol(附图c左)，另一个是新化合物，定名为Neoangustifolin(图c右)，最终R因子为0.0553。, 百拇医药
3号样品hancinone D(C21H22O5)双分子晶体结构的确定 由F图确定全部原子位置，用最小二乘法修正结构参数并判断原子种类，发现分子Ⅰ的C18呈现部分无序排列而使得晶态下分子Ⅰ具有两种构象；分子Ⅱ则只有一种构象(图d)。图e的左侧所示为双分子立体结构叠合图，从图中可以明显看出晶态下的两个分子互为赝对映，图e的右侧所示则为分子Ⅰ与分子Ⅱ对映结构的叠合，不重叠部分是由C18原子的位置无序所致，从而造成晶态下两个分子的构象差异。该化合物为木脂素类，定名为山FDA4素D，最终R因子为0.0642。
4号样品11-hydroxyl-14-chlorine-tripchio(C20H23O5Cl)三聚体分子晶体结构的确定 对该样品的结构解析过程中，在得到3个分子的F图结构模型后，对全部78个碳、氧、氯原子进行结构参数修正后发现，3个分子中均含有占据相同位置的无序原子，它们的温度因子均高于结构的平均值(0.0402)： C1(0.0623)，C′1(0.0616)，C″1(0.0616)；C16(0.0842)，C′16(0.0639)，C″16(0.0684)；C17(0.0791)，C′17(0.0676)，C″17(0.0721)；O2(0.0607)，O′2(0.0632)，O″2(0.0618)；O5(0.0591)，O′5(0.0576)，O″5(0.0610)。这一分布表明这些原子存在着原子热振动状态的部分无序性质(即温度因子无序)，造成最终R因子值偏高。3个分子内存在弱氢键联系：O4......O3(3.011，3.033，3.025)，在分子间存在的氢键： O4(I)......O′2(II) (2.723)，O′4(II)......O″2(III) (2.702)，O2(I)......O″4)(III) (2.715)，以此维系晶态下三聚体形式。其分子立体结构投影图见附图中f，三聚体分子的立体结构晶胞堆积图见附图中g。
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Deoxyschisandrin
Epinodosinol and Neoangustifolin
Hancinone D
11-hydroxyl-14-chlorine-tripchiol
附图 分子立体结构和叠合图
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Fig Depicting of molecular stereo-structure and superposition
○ Disordered atoms
晶态下有机分子在有序排列过程中由于多种原因可以造成其中部分原子呈现无序状态，无序原子的存在将引起分子的局部构象变化。
晶态下的有机分子普遍存在结构无序现象，表现为部分原子位置、占有率以及原子热运动的无序，这些无序可以造成在晶胞的一个不对称单位中分子的聚集状态的改变，可能以单分子、双分子、或多分子等聚集状态的方式存在。
晶态下有机分子出现的结构无序将可能导致分子构象的变化，当一个不对称单位的晶胞中包含有多个分子存在时，诸分子的无序位置可以是相同的，也可以是不同的。这反映了微观世界中分子构象变化的多样性，它可以做为研究溶液态中有机分子构象变化的参照。
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晶态下分子中部分原子的无序现象，揭示了自然界中有机分子存在的多构象性质。
△国家自然科学基金资助(39170864)；*陕西医学高等专科学学校药学系，西安710068；**北京医科大学药学院，北京100083；***中国科学院昆明植物化学开放实验室，昆明650204；#通讯作者
参考文献
1 吕 扬，王树春，郑启泰，等. 有机分子晶体中的局部结构无序(I). 高等学校化学学报，1997，18(12)，1979～1981
2 吕 扬，郑启泰，伍伯牧. 中草药化学成分晶体结构图谱库系统. 药学学报，1993，28(6)，442～449
(1997-08-28收稿), 百拇医药