微量地塞米松与抗单疱药合用对抗单疱病毒感染的实验和临床观察
作者：朱志忠 陈荣华 董启茂
单位：朱志忠 上海医科大学中山医院眼科，200032；陈荣华 上海医科大学中山医院药剂科；董启茂 湖北省洪湖市第三医院眼科
关键词：地塞米松/治疗应用；阿昔洛韦/治疗应用；角膜炎；疱疹性
眼科990412 摘 要 目的：研究微量地塞米松与抗病毒药合用对单疱感染的作用。方法：细胞培养和临床疗效分析。结果：微量地塞米松单独或与抗单疱病毒药联合应用，不会干扰单疱Ⅰ型病毒在Vero和两型小鼠胚胎纤维母细胞在细胞培养中的抗病毒作用。以含0.001%地塞米松、无环鸟苷与三氮唑核苷为主要成分的疱疹灵滴眼液治疗28例上皮型和74例基质炎型单疱角膜炎，分别在5.7±1.7日和23.4±4.9日治愈，治愈率100%。结论：含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液在体外和临床上具有抑毒和抗炎双重效能，未发生明显的不良作用，临床疗效优于市售同类产品。该滴眼液的设计符合单疱角膜基质炎的病理机制。
, 百拇医药
分类号 R772.21
Combined therapy of minimal dexamethasone with antiviral agents in HSV-1 infections——an experimental and clinical investigation
Zhu Zhizhong…
Ophthalmol CHN.-1999，8(4).-××～××(Department of Ophthalmology，Zhongshan Hospital，Shanghai Medical University，Shanghai 200032)
In order to investigate the combined effects of minimal dexamethasone with antiviral agents in HSV-1 infections.Cell culture and analysis of the clinical effects has done.Minimal dexamethasone in both alone and combined with antiviral agents didn′t interfere the proliferation of HSV-1 and antiviral effect in Vero，BALB/c MEF and C57BL/6 MEF cell culture.Clinically hundred percent of 28 epithelial and 74 stromal herpetic keratitis cases were cured within 5.7±1.7 days and 23.4±4.9 days respectively by using herpelin，a compound eyedrops of anti-herpes agents containing 0.001% dexamethasone，ACV and Virazole.The eyedrops containing minimal dexamethasone and anti-herpes agents possess both effects of inhibitating the proliferation of HSV-1 and anti-inflammation in vitro and in clinical.No any significant adverse effect.The clinical effect is better than any one of commercial products so far.The design of eyedrops is accordant with the pathological mechanisms of herpetic stromal keratitis.
, 百拇医药
Subject terms Dexamethasone/ther use；Acyclovir/ther use；Keratitis，herpetic
关于微量地塞米松与抗病毒药合用对抗单疱病毒作用的影响的实验研究，首推河南省眼科研究所陈祖基等的报告[1]。本文第一作者在该所工作其间，曾参与这方面的临床观察。近年来，我们继续这方面的实验和临床研究，证实微量地塞米松(0.001%)对小鼠胚胎纤维母细胞(mouse embryo fibroblasts，MEF)的分裂增殖无明显抑制作用[2]。现将微量地塞米松与抗单疱药无环鸟苷(ACV)合用对HSV-1在细胞感染中的影响和复方抗单疱滴眼剂疱疹灵(微量地塞米松、无环鸟苷和三氮唑核苷合剂)对单纯疱疹性角膜炎的疗效继续报告如下。
1 材料和方法
1.1 细胞、培养基、病毒和药物
, 百拇医药
非洲绿猴肾(Vero)细胞和小鼠胚胎纤维母细胞BALB/c MEF(对HSV-1敏感株)、C57BL/6 MEF(对HSV-1抵抗株)，HSV-1(STU-4株)及实验用药地塞米松、ACV均由美国Emory眼科中心提供。实验用ACV与地塞米松在实验时以低限基本培养基(minimum essential medium，MEM)稀释至所需浓度。临床滴眼液疱疹灵的主药无环鸟苷、三氮唑核苷(由上海集成药厂提供)和0.001%地塞米松组成。所用地塞米松磷酸钠注射液由上海信谊药厂生产。主要配方由第一作者提供，中山医院药剂科配制。
1.2 空斑减数试验
Vero、两型MEF细胞在培养板中生长成单层细胞后，每孔加入2000PFU(0.2ml)HSV-1，37℃吸附1h，吸干病毒液，用PBS液漂洗细胞，然后每孔加入3ml含不同药物的MEM维持液(含5%胎牛血清)，在37℃、5%CO2及95%空气条件下培养48h，以福尔马林—结晶紫溶液固定染色，在相同条件下对三型细胞作空斑计数，算出加ACV后各组的空斑抑制率。
, http://www.100md.com
1.3 疱疹灵滴眼液的临床疗效观察
病例来源均为作者所在医院门诊病例，未予病毒分离，但均有典型的树枝状、地图状或盘状病灶。病变局限于上皮或前1/3基质层者为浅层型，浸润范围超越浅层者为基质炎型。共观察浅层型28例，基质炎型74例。初诊时每日6～10次点眼，病灶修复或浸润消退后逐渐减少点眼次数，直至隔日点眼一次停药。一般需点眼1个月以上。溃疡愈合，荧光素染色阴性，基质及后层浸润水肿消失，角膜光学切面具体，厚度恢复正常，KP吸收者为治愈；症状、体征无改变或恶化者为无效。
2 结果
2.1 空斑减数试验
表1结果显示，各型细胞在培养基中单独应用地塞米松(0、1、10μg/ml)就每一型细胞而言，对HSV-1空斑形成数无明显差异，当培养基中加入0.5μM ACV后，地塞米松对各型细胞的空斑抑制率亦无不良影响(表1)。
, 百拇医药
表1 地塞米松单独及与无环鸟苷合用时
对组织培养中HSV-1生长繁殖的影响 细胞类型
ACV浓度
(μM)
地塞米松浓度
(μg/ml)
空斑数
(
±s)
空斑抑制率
(%)
Vero
, 百拇医药
—
—
196±9
—
1
180±8*
—
10
181±9*
0.5
—
23±2
87
, 百拇医药
0.5
1
19±4*
89*
0.5
10
12±1*
88*
BALB/c
MEF
—
—
, 百拇医药
40±5
—
1
41±3*
10
47±7*
0.5
—
2±1
95
0.5
1
3±2*
, 百拇医药
93*
0.5
10
3±2*
94*
C57BL/6
MEF
—
—
45±7
—
1
, 百拇医药
41±5*
—
10
44±5*
0.5
—
0
100
0.5
1
0*
100
0.5
, http://www.100md.com
10
0*
100
(n＝6±s)*与未加地塞米松的对照组比较P>0.05
2.2 疱疹灵临床疗效观察
2.2.1 治愈率与治愈时间
浅层型在一周左右治愈，而基质炎型则浸润范围与治愈时间呈明显的正相关(表2、3)。
表2 102例单疱角膜炎疱疹灵治疗结果 分型
例数
, http://www.100md.com
治愈例数(%)
平均治愈日数
浅层型
28
28(100)
5.7±1.7
基质炎型
74
74(100)
23.4±4.9
表3 基质炎型病灶大小与痊愈时间的关系 病灶大小
≤6mm
, 百拇医药
7～8mm
～9mm
>9mm
例 数
20
35
16
3
治愈日数
20≤
21～25
26～30
31～40
, 百拇医药
2.2.2 治疗过程的角膜病理生理
用药3～5日，病灶向心性收缩，角膜基质水肿进行性消退，有新生血管者缩窄退行。重症病例上皮大泡消失，切面趋向具体，绒球状KP清晰显现。1周后KP逐渐吸收消散，基质与后层浸润持续消退，切面厚度趋向正常。一般情况下上皮修复先于后层浸润消失。除个案外，绝大多数基质炎病例前房无具体渗出物，虹膜无粘连，瞳孔对光反应灵敏，故无需散瞳。KP形状与部位有别于虹膜炎的尘状、羊脂状和重力性正态分布。KP呈粗大绒球状，向心性分布于角膜水肿区之后壁。局部点滴疱疹灵后，KP与基质浸润水肿呈同步消散。视力明显改善。
3 讨论
3.1 微量地塞米松对细胞和HSV-1在细胞培养中生长繁殖的影响
本文结果和以往的实验表明，10μg/ml以下的微量地塞米松，在细胞培养中，不会抑制MEF的分裂增殖[2]，对HSV-1在细胞内的生长繁殖无何影响[1]。在与ACV合用时，三型细胞的空斑抑制率与对照组无明显差异，证明微量地塞米松不会干扰ACV的抗病毒作用。本文所用三型细胞的实验结果与陈祖基等[1]单用Vero细胞的结果一致。
, 百拇医药
3.2 含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液疱疹灵设计的合理性
众所周知，单疱角膜炎的浅层型与基质炎型的发病机制是有区别的：上皮型单疱角膜炎是由病毒在上皮细胞内繁殖引起[3]，感染性病毒分离阳性率高。单用抗病毒药能有效地抑制病毒的繁殖，一周内使病变痊愈。眼科界之所以一致主张浅层型治疗中禁用常规药理剂量的地塞米松(0.02%～0.05%)，是因为上皮感染本身无需强烈的抗炎药物，而这种比微量地塞米松浓度大20～50倍的局部用药，且已被实验和临床证实，对纤维母细胞的增殖和角膜伤口修复有明显抑制作用，常致病变恶化。而仅含微量地塞米松的疱疹灵，不存在抑制纤维母细胞和伤口修复的副作用，故本组浅层型病例的疗效卓著，未发生任何副作用。单疱角膜基质炎长期迁延反复发作的主要机理不是单疱病毒的活动性感染，而是由沉积在角膜基质中的病毒抗原引发的细胞介导性免疫反应。角膜移植所获大量病理标本证实[5，6]，角膜病变组织中的炎症细胞(包括KP)，总是呈局灶性分布。应用单克隆抗体技术清晰显现，炎症浸润灶总是围绕病毒抗原而存在，证明炎症细胞是受到组织中病毒抗原的吸引而呈灶性集聚，单疱角膜基质炎中KP的形态不同于虹膜炎的重力性正态分布，而是呈灶性绒球状集聚，提示组成KP的炎症细胞群，是受角膜组织中病毒抗原吸引的一种白细胞阳性趋化反应。疱疹灵的局部点滴，在抑制病毒复制的同时，微量地塞米松通过其溶淋巴、抑制白细胞向病毒抗原游弋等抗炎作用，廓清基质和角膜后壁浸润的炎症细胞，使内皮层的物理性屏障功能和代谢性泵功能恢复，使基质层的含水量重新回到生理平衡状态，角膜重获清亮和正常厚度。
, 百拇医药
3.3 微量与常规剂量地塞米松分别与抗单疱药联合对单疱角膜炎疗效的比较
表4的疗效比较显而易见，含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液明显优于常规剂量地塞米松的联合用药。前者不但治愈率与平均治愈日数优于后者，即使有溃疡的病例亦如期修复而未出现合并症。
表4 微量地塞米松与0.05%地塞米松分别与抗
单疱药联合对单疱角膜炎疗效的比较 报告者
治疗方案
上皮与浅层型
基质炎型
例数
治愈例数
, 百拇医药
(%)
平均治
日数
例数
治愈例数
(%)
平均治
日数
本组
含微量地塞米
松的疱疹灵
28
28
, http://www.100md.com
(100)
5.71.7
74
74
(100)
23.44.9
马镇西等[4]
0.05%地塞米松与
抗单疱药联合
138
126
(91.30)
, http://www.100md.com
11.1
258
210
(81.40)
25.43
4 结论
微量地塞米松与抗单疱药复方用药，具有抑毒抗炎双重效果，不影响细胞增殖和组织的修复，无明显副作用，疗效优于目前市售同类产品。其设计构思符合单疱角膜炎的局部发病机理。
5 参考文献
1 陈祖基，刘卫国，宋洁贞.微量地塞米松与抗病毒药物合用对抗单疱病毒作用的影响.眼科研究，1990，8：65.
2 朱志忠.微量地塞米松对小鼠胚胎纤维母细胞分裂增殖的影响.中华眼科杂志，1997，33：304.
, 百拇医药
3 Collemen VR.Thygeson P，Dawson CR，et al.Isolation of virus from herpetic keratitis：influence of idoxuridine on isolation rates.Arch Ophthalmol，1969，81：22.
4 马镇西，朱志忠，韩秀娴，等.抗单纯疱疹病毒药物的临床研究.中华眼科杂志，1982，18：92.
5 朱志忠，李季华，王印其，等.板层角膜移植治疗角膜单疱间质炎.眼科研究，1995，13：181.
6 Holbach LM，Font RI，Naumann GO.Herpes simplex stromal and endothelial keratitis.Ophthalmology，1990，97：722.
7 Abghari SZ，Zhu ZZ，Stulting RD，et al.Immunohistochemical study of HSV keratitis in inbred mice.Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32(suppl)：803.
(1998-06-22收稿), http://www.100md.com
单位：朱志忠 上海医科大学中山医院眼科，200032；陈荣华 上海医科大学中山医院药剂科；董启茂 湖北省洪湖市第三医院眼科
关键词：地塞米松/治疗应用；阿昔洛韦/治疗应用；角膜炎；疱疹性
眼科990412 摘 要 目的：研究微量地塞米松与抗病毒药合用对单疱感染的作用。方法：细胞培养和临床疗效分析。结果：微量地塞米松单独或与抗单疱病毒药联合应用，不会干扰单疱Ⅰ型病毒在Vero和两型小鼠胚胎纤维母细胞在细胞培养中的抗病毒作用。以含0.001%地塞米松、无环鸟苷与三氮唑核苷为主要成分的疱疹灵滴眼液治疗28例上皮型和74例基质炎型单疱角膜炎，分别在5.7±1.7日和23.4±4.9日治愈，治愈率100%。结论：含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液在体外和临床上具有抑毒和抗炎双重效能，未发生明显的不良作用，临床疗效优于市售同类产品。该滴眼液的设计符合单疱角膜基质炎的病理机制。
, 百拇医药
分类号 R772.21
Combined therapy of minimal dexamethasone with antiviral agents in HSV-1 infections——an experimental and clinical investigation
Zhu Zhizhong…
Ophthalmol CHN.-1999，8(4).-××～××(Department of Ophthalmology，Zhongshan Hospital，Shanghai Medical University，Shanghai 200032)
In order to investigate the combined effects of minimal dexamethasone with antiviral agents in HSV-1 infections.Cell culture and analysis of the clinical effects has done.Minimal dexamethasone in both alone and combined with antiviral agents didn′t interfere the proliferation of HSV-1 and antiviral effect in Vero，BALB/c MEF and C57BL/6 MEF cell culture.Clinically hundred percent of 28 epithelial and 74 stromal herpetic keratitis cases were cured within 5.7±1.7 days and 23.4±4.9 days respectively by using herpelin，a compound eyedrops of anti-herpes agents containing 0.001% dexamethasone，ACV and Virazole.The eyedrops containing minimal dexamethasone and anti-herpes agents possess both effects of inhibitating the proliferation of HSV-1 and anti-inflammation in vitro and in clinical.No any significant adverse effect.The clinical effect is better than any one of commercial products so far.The design of eyedrops is accordant with the pathological mechanisms of herpetic stromal keratitis.
, 百拇医药
Subject terms Dexamethasone/ther use；Acyclovir/ther use；Keratitis，herpetic
关于微量地塞米松与抗病毒药合用对抗单疱病毒作用的影响的实验研究，首推河南省眼科研究所陈祖基等的报告[1]。本文第一作者在该所工作其间，曾参与这方面的临床观察。近年来，我们继续这方面的实验和临床研究，证实微量地塞米松(0.001%)对小鼠胚胎纤维母细胞(mouse embryo fibroblasts，MEF)的分裂增殖无明显抑制作用[2]。现将微量地塞米松与抗单疱药无环鸟苷(ACV)合用对HSV-1在细胞感染中的影响和复方抗单疱滴眼剂疱疹灵(微量地塞米松、无环鸟苷和三氮唑核苷合剂)对单纯疱疹性角膜炎的疗效继续报告如下。
1 材料和方法
1.1 细胞、培养基、病毒和药物
, 百拇医药
非洲绿猴肾(Vero)细胞和小鼠胚胎纤维母细胞BALB/c MEF(对HSV-1敏感株)、C57BL/6 MEF(对HSV-1抵抗株)，HSV-1(STU-4株)及实验用药地塞米松、ACV均由美国Emory眼科中心提供。实验用ACV与地塞米松在实验时以低限基本培养基(minimum essential medium，MEM)稀释至所需浓度。临床滴眼液疱疹灵的主药无环鸟苷、三氮唑核苷(由上海集成药厂提供)和0.001%地塞米松组成。所用地塞米松磷酸钠注射液由上海信谊药厂生产。主要配方由第一作者提供，中山医院药剂科配制。
1.2 空斑减数试验
Vero、两型MEF细胞在培养板中生长成单层细胞后，每孔加入2000PFU(0.2ml)HSV-1，37℃吸附1h，吸干病毒液，用PBS液漂洗细胞，然后每孔加入3ml含不同药物的MEM维持液(含5%胎牛血清)，在37℃、5%CO2及95%空气条件下培养48h，以福尔马林—结晶紫溶液固定染色，在相同条件下对三型细胞作空斑计数，算出加ACV后各组的空斑抑制率。
, http://www.100md.com
1.3 疱疹灵滴眼液的临床疗效观察
病例来源均为作者所在医院门诊病例，未予病毒分离，但均有典型的树枝状、地图状或盘状病灶。病变局限于上皮或前1/3基质层者为浅层型，浸润范围超越浅层者为基质炎型。共观察浅层型28例，基质炎型74例。初诊时每日6～10次点眼，病灶修复或浸润消退后逐渐减少点眼次数，直至隔日点眼一次停药。一般需点眼1个月以上。溃疡愈合，荧光素染色阴性，基质及后层浸润水肿消失，角膜光学切面具体，厚度恢复正常，KP吸收者为治愈；症状、体征无改变或恶化者为无效。
2 结果
2.1 空斑减数试验
表1结果显示，各型细胞在培养基中单独应用地塞米松(0、1、10μg/ml)就每一型细胞而言，对HSV-1空斑形成数无明显差异，当培养基中加入0.5μM ACV后，地塞米松对各型细胞的空斑抑制率亦无不良影响(表1)。
, 百拇医药
表1 地塞米松单独及与无环鸟苷合用时
对组织培养中HSV-1生长繁殖的影响 细胞类型
ACV浓度
(μM)
地塞米松浓度
(μg/ml)
空斑数
(
±s)空斑抑制率
(%)
Vero
, 百拇医药
—
—
196±9
—
1
180±8*
—
10
181±9*
0.5
—
23±2
87
, 百拇医药
0.5
1
19±4*
89*
0.5
10
12±1*
88*
BALB/c
MEF
—
—
, 百拇医药
40±5
—
1
41±3*
10
47±7*
0.5
—
2±1
95
0.5
1
3±2*
, 百拇医药
93*
0.5
10
3±2*
94*
C57BL/6
MEF
—
—
45±7
—
1
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41±5*
—
10
44±5*
0.5
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100
0.5
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0*
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10
0*
100
(n＝6
±s)*与未加地塞米松的对照组比较P>0.052.2 疱疹灵临床疗效观察
2.2.1 治愈率与治愈时间
浅层型在一周左右治愈，而基质炎型则浸润范围与治愈时间呈明显的正相关(表2、3)。
表2 102例单疱角膜炎疱疹灵治疗结果 分型
例数
, http://www.100md.com
治愈例数(%)
平均治愈日数
浅层型
28
28(100)
5.7±1.7
基质炎型
74
74(100)
23.4±4.9
表3 基质炎型病灶大小与痊愈时间的关系 病灶大小
≤6mm
, 百拇医药
7～8mm
～9mm
>9mm
例 数
20
35
16
3
治愈日数
20≤
21～25
26～30
31～40
, 百拇医药
2.2.2 治疗过程的角膜病理生理
用药3～5日，病灶向心性收缩，角膜基质水肿进行性消退，有新生血管者缩窄退行。重症病例上皮大泡消失，切面趋向具体，绒球状KP清晰显现。1周后KP逐渐吸收消散，基质与后层浸润持续消退，切面厚度趋向正常。一般情况下上皮修复先于后层浸润消失。除个案外，绝大多数基质炎病例前房无具体渗出物，虹膜无粘连，瞳孔对光反应灵敏，故无需散瞳。KP形状与部位有别于虹膜炎的尘状、羊脂状和重力性正态分布。KP呈粗大绒球状，向心性分布于角膜水肿区之后壁。局部点滴疱疹灵后，KP与基质浸润水肿呈同步消散。视力明显改善。
3 讨论
3.1 微量地塞米松对细胞和HSV-1在细胞培养中生长繁殖的影响
本文结果和以往的实验表明，10μg/ml以下的微量地塞米松，在细胞培养中，不会抑制MEF的分裂增殖[2]，对HSV-1在细胞内的生长繁殖无何影响[1]。在与ACV合用时，三型细胞的空斑抑制率与对照组无明显差异，证明微量地塞米松不会干扰ACV的抗病毒作用。本文所用三型细胞的实验结果与陈祖基等[1]单用Vero细胞的结果一致。
, 百拇医药
3.2 含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液疱疹灵设计的合理性
众所周知，单疱角膜炎的浅层型与基质炎型的发病机制是有区别的：上皮型单疱角膜炎是由病毒在上皮细胞内繁殖引起[3]，感染性病毒分离阳性率高。单用抗病毒药能有效地抑制病毒的繁殖，一周内使病变痊愈。眼科界之所以一致主张浅层型治疗中禁用常规药理剂量的地塞米松(0.02%～0.05%)，是因为上皮感染本身无需强烈的抗炎药物，而这种比微量地塞米松浓度大20～50倍的局部用药，且已被实验和临床证实，对纤维母细胞的增殖和角膜伤口修复有明显抑制作用，常致病变恶化。而仅含微量地塞米松的疱疹灵，不存在抑制纤维母细胞和伤口修复的副作用，故本组浅层型病例的疗效卓著，未发生任何副作用。单疱角膜基质炎长期迁延反复发作的主要机理不是单疱病毒的活动性感染，而是由沉积在角膜基质中的病毒抗原引发的细胞介导性免疫反应。角膜移植所获大量病理标本证实[5，6]，角膜病变组织中的炎症细胞(包括KP)，总是呈局灶性分布。应用单克隆抗体技术清晰显现，炎症浸润灶总是围绕病毒抗原而存在，证明炎症细胞是受到组织中病毒抗原的吸引而呈灶性集聚，单疱角膜基质炎中KP的形态不同于虹膜炎的重力性正态分布，而是呈灶性绒球状集聚，提示组成KP的炎症细胞群，是受角膜组织中病毒抗原吸引的一种白细胞阳性趋化反应。疱疹灵的局部点滴，在抑制病毒复制的同时，微量地塞米松通过其溶淋巴、抑制白细胞向病毒抗原游弋等抗炎作用，廓清基质和角膜后壁浸润的炎症细胞，使内皮层的物理性屏障功能和代谢性泵功能恢复，使基质层的含水量重新回到生理平衡状态，角膜重获清亮和正常厚度。
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3.3 微量与常规剂量地塞米松分别与抗单疱药联合对单疱角膜炎疗效的比较
表4的疗效比较显而易见，含微量地塞米松的复方抗单疱滴眼液明显优于常规剂量地塞米松的联合用药。前者不但治愈率与平均治愈日数优于后者，即使有溃疡的病例亦如期修复而未出现合并症。
表4 微量地塞米松与0.05%地塞米松分别与抗
单疱药联合对单疱角膜炎疗效的比较 报告者
治疗方案
上皮与浅层型
基质炎型
例数
治愈例数
, 百拇医药
(%)
平均治
日数
例数
治愈例数
(%)
平均治
日数
本组
含微量地塞米
松的疱疹灵
28
28
, http://www.100md.com
(100)
5.71.7
74
74
(100)
23.44.9
马镇西等[4]
0.05%地塞米松与
抗单疱药联合
138
126
(91.30)
, http://www.100md.com
11.1
258
210
(81.40)
25.43
4 结论
微量地塞米松与抗单疱药复方用药，具有抑毒抗炎双重效果，不影响细胞增殖和组织的修复，无明显副作用，疗效优于目前市售同类产品。其设计构思符合单疱角膜炎的局部发病机理。
5 参考文献
1 陈祖基，刘卫国，宋洁贞.微量地塞米松与抗病毒药物合用对抗单疱病毒作用的影响.眼科研究，1990，8：65.
2 朱志忠.微量地塞米松对小鼠胚胎纤维母细胞分裂增殖的影响.中华眼科杂志，1997，33：304.
, 百拇医药
3 Collemen VR.Thygeson P，Dawson CR，et al.Isolation of virus from herpetic keratitis：influence of idoxuridine on isolation rates.Arch Ophthalmol，1969，81：22.
4 马镇西，朱志忠，韩秀娴，等.抗单纯疱疹病毒药物的临床研究.中华眼科杂志，1982，18：92.
5 朱志忠，李季华，王印其，等.板层角膜移植治疗角膜单疱间质炎.眼科研究，1995，13：181.
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(1998-06-22收稿), http://www.100md.com