颅脑手术时异丙酚脑保护作用的观察
作者：梁敏 白令君
单位：梁敏 海口市人民医院麻醉科(570208)；白令君 南开大学化学系
关键词：丙酚；氧自由基；脑瘤
中国急救医学990408 [摘 要] 目的 研究脑瘤手术期间静脉麻醉剂异丙酚体内的抗氧化特性及脑保护作用。方法 择期行脑瘤手术患者20例。随机分为观察组(异丙酚组，A组n=10)和对照组(异氟醚组，B组n=10)。以电子自旋共振(ESR)方法测定血浆OFR及用化学方法测定LPO含量。所有数据均行t检验。结果 两组手术前OFR、LPO显著高于正常值(P<0.01)，开颅手术120分钟后两组OFR、LPO较术前有显著性升高(P<0.05)，开颅手术240分后观察组OFR、LPO较术前及2小时前有显著性降低(P<0.01)，而对照组则较2小时前有显著性升高(P<0.01)。两组比较有显著性差异(P<0.01)。结论 脑瘤患者术前存在OFR代谢紊乱，开颅手术可加重脑的再灌注损伤。本研究结果发现临床麻醉剂量的异丙酚对体内过量的OFR有直接清除作用。开颅手术期间持续静脉点滴可减轻继发性脑损害而具有脑保护作用。异丙酚是颅脑手术麻醉、NICU镇静的理想药物，值得推广应用。
, http://www.100md.com
Observation of cerebral protective effect of propofol during neurosurgery
Liang Min, Bai Lingjun.
Department of Anesthesiology，HaiKou City People's Hospital, Hai Kou 570208
[Abstract] Objective To study the antioxize properties of anesthestic propofol in vivo and it's cerebral protective effect during brian tumor resection. Methods 20 patients scheduled to undergo brain tumor resection were randomized to receive propofol (group A n=10) and isofluran (group B n=10) as control. Using electron spin resonace (ESR) spectroscopy method to measure plasma oxygen free radicals (OFR) and thiobitirc method to measure the plasma lipid peroxide (LPO). All datas were statistied by t tset. Results This experiment demonstrate that the OFR,LPO level were significantly higher in all patients than normal values before operation (P<0.05). In both groups the OFR,LPO were significantly increased after 120 min of neurosurgery than that of before operation (P<0.01). In gorup A, the two indexes reduced markadly 240 min after neurosurgery than that of before operation (P<0.01). But in proup B were increased than that of two hours before (P<0.01). There is sigificantly division between the groups (P<0.01). Conclusion There is OFR metabolism disorder in patients with brain tumor before operation. Surgical procedures on the brain may induce secondary cerebral ischemia causing neurologic injury. Therapeutic dosese of propofol may play a role in brain protection and act as an OFR scavenger in vivo. Using propofol intravenous infusion drip during neurosurgical can prevent and abate the secondary cerebral injury.
, 百拇医药
[Key words] Propofol Oxygen free radical Brian tumor
脑损伤后常引起继发性脑缺血、缺氧，使脑损害加重。在这个病理过程中，氧自由基(OFR)所引起的脂质过氧化损害作用已引起人们的关注。据报导颅脑手术可引起血浆OFR水平的升高〔1〕。因此，在颅脑手术期间如何进行脑保护是麻醉医师研究的重点课题。最近，国外有学者发现静脉麻醉剂异丙酚(Propofol，Pro)能减轻实验性大脑皮质的再灌损伤〔2〕，在体外具有OFR清除剂特性〔3〕。但此种特性在临床中尚未被证实。本文采用电子自旋共振(electron spin resonace， ESR)技术直接检测了10例脑瘤手术患者Pro麻醉前后血浆OFR浓度，同时用化学方法检测血浆过氧化脂质(LPO)的变化，并与10例异氟醚麻醉患者作对照，对Pro在体内抗氧化特性及脑保护作用进行探讨，现报道如下。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 一般资料 择期行脑瘤手术患者20例，其中男16例，女4例，平均年龄43±12岁。ASA Ⅰ～Ⅱ级，术前心、肺、肝、肾功能均正常。随机分为观察组(Pro组，A组n=10)和对照组(异氟醚组，B组n=10)。麻醉方法：术前半小时肌注安定10 mg、阿托品0.5 mg。以哌替啶1～2 mg/kg、氟哌利多0.1～0.2 mg/kg、安定0.2～0.4 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg行麻醉诱导，配合咽喉、气管内表面麻醉行气管插管，插管后静注潘库溴铵2～4 mg，接呼吸机行机械通气。术中用5%葡萄糖液500 ml加入Pro 400 mg、阿屈可林50 mg、哌替啶50 mg混合液静脉点滴维持麻醉，Pro用量为6～9 mg.kg-1.h-1。术中常规监测心电图，用将军牌多功能监测仪监测血压、脉搏血氧饱合度(SpO2)及呼气末二氧化碳分压(EtCO2)术中SpO2维持在98%次上，EtCO2控制在30～40 mmHg，FiO2 0.4～0.6。
, 百拇医药
1.2 方法 分别于麻醉前、颅内手术120分钟、240分取静脉血2 ml，用肝素抗凝，以2 000rpm离心10min，取血浆1 ml置于-20℃冰箱冷冻保存，待测OFR及LPO。①OFR测定：采用ESR方法〔4〕，仪器为Edmamds(美国)低温冷冻机及JES-FZXG型(日本)ESR波谱仪。正常值为1.02±0.25(O/S)。②LPO测定：采用硫代巴比妥酸法〔5〕，使用国产721分光光度计。正常值为6.58±1.24 μg MDA/L。③所有数据均行t检验。
2 结果
附表所示，术前两组OFR较正常值有显著性升高(P<0.01)。颅内操作120分钟两组OFR、LPO较术前均有显著性升高(P<0.05)。颅内操作240分钟，Pro组OFR、LPO较2 小时前均有显著性降低(P<0.01)，而对照组OFR、LPO均有显著性升高(P<0.01)，组间比较均有显著性差异(P<0.01)。
, 百拇医药
附表 两组血浆OFR、LPO变化(
±s)
术前
颅内操作120分钟
颅内操作240分钟
OFR相对
A
5.16±1.23
6.05±1.089*
2.04±0.689△
值(O/S)
, 百拇医药
B
5.04±0.23
7.25±0.291*
10.74±1.21△.□
LPO(μg)
A
5.47±2.837
7.991±4.467*
3.234±2.585△
MDA/ml
B
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6.07±1.645
8.12±0.79*
10.15±1.378△.□
注：*与术前相比P≤0.05 △与颅内操作2小时相比P≤0.01 □A与B相比P≤0.01
3 讨论
3.1 脑瘤手术后OFR引起继发性脑损害的机理：颅内肿瘤等占位性病变由于神经组织受压及颅内压增高，引起脑血液循环改变。有研究结果表明颅脑肿瘤组织中SOD活性显著低于正常成熟组织，提示脑缺血、缺氧和出血等病理改变可促使活性氧和OFR引发的病理性脂质过氧化。反应增强而加重脑组织损害。Ikeda曾发现肿瘤细胞可产生超氧阴离子(O-2)，而许多肿瘤病人的瘤细胞中OFR清除系统存在障碍〔6〕。本组资料显示，观察组术前血浆OFR、LPO水平显著高于对照组，提示脑瘤患者术前存在OFR代谢紊乱。当开颅后机械性压迫解除，脑受压情况改善，血液重新灌注，因氧张力升高，开始出现再灌注损伤。而脑的脂质过氧化反应主要发生在缺血后再灌注期，此时脑组织损害继续加重。本结果显示颅内操作120分钟后血浆OFR、LPO水平较术前有显著升高证实了此点。曾有学者发现，脑损伤后脑组织和血浆MDA显著升高，其变化与继发性脑损害一致。MDA在伤后1 小时开始增高，2 小时和3 小时增高最明显，而脑组织病理改变也显示3 小时较1 小时严重〔7 〕，这点与我们的观察结果相符。我们认为颅脑手术对脑组织同样是一种医源性损伤，不论手术操作，还是手中脑组织暴露过久，都可引起过氧化反应增强。
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3.2 颅脑手术期间应用Pro作为脑保护剂的药理学意义：虽然颅脑手术不可避免地引起脑组织细胞损害，本组资料证实于手术开始前应用Pro持续静脉点滴可使继发性脑损害程度减轻，临床麻醉剂量的Pro对脑组织确有保护作用。其可能机制是：
3.2.1 Ca通道阻滞药(calcium emtry blocker，CEB)作用：研究表明：脑损伤时出现神经细胞Ca通道开放，细胞外液中Ca2+大量进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度异常增高严重超载，是加剧继发性脑损害的关键因素之一。CEB对减轻神经元Ca超载及促进颅脑创伤的恢复有一定作用〔8〕。Chang在研究Pro的降压机制时发现它可抑制细胞外通过电压依赖性Ca通道的Ca2+流入，反应类似已知的CEB异搏定〔7〕。通过解除缺血压区脑微循环灌注，减少线粒体和内质网Ca2+活化及OFR的大量消耗，使细胞能量代谢不致衰竭，稳定细胞的完整性，防止OFR产生的细胞损伤。
, 百拇医药
3.2.2 自由基清除剂作用：Murphy等用ESR方法证实在人血浆加入Pro能显著地增加血浆抗氧化能力〔10〕。Green等的研究发现Pro的活性成分，其化学结构类似已知的OFR清除剂丁羟基甲苯和VitE，它可有效地阻断MDA积聚，其OFR清除作用与剂量相关。脑组织中含有丰富的不饱合脂肪酸，在病理条件下，最易受到OFR损害。VitE是重要的内源性OFR清除剂，因其具有酚性羟基，可提供活泼的氢原子与OFR结合使之稳定，并可竞争性抑制生物膜的过氧化反应。有研究表明，VitE能和脂质过氧化自由基(LOO′)反应生成VitE自由基，后者非常稳定。VitE阻断了脂质过氧化的链式反应，可把VitE看作是链终止剂〔11〕。因此，我们认为Pro是以同VitE相似的方式与VitE反应生成酚基OFR而体现其抗OFR特性。
3.2.3 巴比妥类药 在神经外科领域，应用临床较早的是巴比妥类药物。它能增加脑缺血区域血流，减少水肿形成，降低脑代谢率(CMR)，明显抑制过氧化反应，清除OFR。研究表明Pro可降低CMR、CBF和ICP，有类似巴妥类药的脑保护作用，主要是它能同巴比妥一样明显提高脑损伤动物模型的存活率〔12〕，通过降低OFR，减轻不完全缺血性脑损伤。
, http://www.100md.com
本文曾于1996年在北京召开的第三届国际麻醉复苏与进展会议上作大会发言
参考文献
1 费舟，易声禹，吴声伶，等.颅脑手术前后自由基水平变化及作用中华神经外科杂志，1992，8(1)：35
2 Weir DL， Goodchild CS,Craham DI.Propofol:effect on indices of cerebral ischemia. J Neurosury Anesth, 1989,1:284
3 Green T. R， Bennett SR, Nelson VM, et al. Specificty and properties of propofol as an antiox dant free radical scavenger. Toxicol Appl pharmacol, 1994,129:163
, 百拇医药
4 梁敏，李文硕，白令君，等.纳洛酮、亚甲兰清除体内氧自由基的研究.天津医药，1996，24(8)：451
5 内藤周辛.迂酸化脂质.日本临床，1982，40(秋季增刊号)：288
6 Ikeda Y, et al. Neurosurgery, 1989,24:679
7 高国栋，易声禹，莫简，等.脑损伤后自由基损害作用的实验研究 中华神经外科杂志，1988，4(3)：155
8 薛富善，赵俊.钙通道阻滞药用于脑复苏的研究进展.中国急救医学，1992，12(1)：31
9 Chang KSK, Danris RF. Propofol produces endothelium independentnt vasdilation and may act as a Ca2+ channel blockor. Anesth Analg，1993，76：24
, 百拇医药
10 Murphy PG,Myers PS, Davise M J, et al. The antioxidant potential of popropfol (2,6-Diisoproopyl phenol). Br J Anaesth, 1992,68:613
11 Hallivell B, Gutteridge JMC eds. Lipid peroxidation: a radical chain reaction. In Free radical in biolgoyg and medicine. Clavvedon North Ireland,1985，139-176
12 Varner PD,Vinik HK, Fundrburg C.S. Surival during severe hypoxia and propofol of ketamine anesthesia in mice (Abstract). Anesthesiology,1988,69:A571
(收稿：1997-12-16，修回：1998-11-25), 百拇医药
单位：梁敏 海口市人民医院麻醉科(570208)；白令君 南开大学化学系
关键词：丙酚；氧自由基；脑瘤
中国急救医学990408 [摘 要] 目的 研究脑瘤手术期间静脉麻醉剂异丙酚体内的抗氧化特性及脑保护作用。方法 择期行脑瘤手术患者20例。随机分为观察组(异丙酚组，A组n=10)和对照组(异氟醚组，B组n=10)。以电子自旋共振(ESR)方法测定血浆OFR及用化学方法测定LPO含量。所有数据均行t检验。结果 两组手术前OFR、LPO显著高于正常值(P<0.01)，开颅手术120分钟后两组OFR、LPO较术前有显著性升高(P<0.05)，开颅手术240分后观察组OFR、LPO较术前及2小时前有显著性降低(P<0.01)，而对照组则较2小时前有显著性升高(P<0.01)。两组比较有显著性差异(P<0.01)。结论 脑瘤患者术前存在OFR代谢紊乱，开颅手术可加重脑的再灌注损伤。本研究结果发现临床麻醉剂量的异丙酚对体内过量的OFR有直接清除作用。开颅手术期间持续静脉点滴可减轻继发性脑损害而具有脑保护作用。异丙酚是颅脑手术麻醉、NICU镇静的理想药物，值得推广应用。
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Observation of cerebral protective effect of propofol during neurosurgery
Liang Min, Bai Lingjun.
Department of Anesthesiology，HaiKou City People's Hospital, Hai Kou 570208
[Abstract] Objective To study the antioxize properties of anesthestic propofol in vivo and it's cerebral protective effect during brian tumor resection. Methods 20 patients scheduled to undergo brain tumor resection were randomized to receive propofol (group A n=10) and isofluran (group B n=10) as control. Using electron spin resonace (ESR) spectroscopy method to measure plasma oxygen free radicals (OFR) and thiobitirc method to measure the plasma lipid peroxide (LPO). All datas were statistied by t tset. Results This experiment demonstrate that the OFR,LPO level were significantly higher in all patients than normal values before operation (P<0.05). In both groups the OFR,LPO were significantly increased after 120 min of neurosurgery than that of before operation (P<0.01). In gorup A, the two indexes reduced markadly 240 min after neurosurgery than that of before operation (P<0.01). But in proup B were increased than that of two hours before (P<0.01). There is sigificantly division between the groups (P<0.01). Conclusion There is OFR metabolism disorder in patients with brain tumor before operation. Surgical procedures on the brain may induce secondary cerebral ischemia causing neurologic injury. Therapeutic dosese of propofol may play a role in brain protection and act as an OFR scavenger in vivo. Using propofol intravenous infusion drip during neurosurgical can prevent and abate the secondary cerebral injury.
, 百拇医药
[Key words] Propofol Oxygen free radical Brian tumor
脑损伤后常引起继发性脑缺血、缺氧，使脑损害加重。在这个病理过程中，氧自由基(OFR)所引起的脂质过氧化损害作用已引起人们的关注。据报导颅脑手术可引起血浆OFR水平的升高〔1〕。因此，在颅脑手术期间如何进行脑保护是麻醉医师研究的重点课题。最近，国外有学者发现静脉麻醉剂异丙酚(Propofol，Pro)能减轻实验性大脑皮质的再灌损伤〔2〕，在体外具有OFR清除剂特性〔3〕。但此种特性在临床中尚未被证实。本文采用电子自旋共振(electron spin resonace， ESR)技术直接检测了10例脑瘤手术患者Pro麻醉前后血浆OFR浓度，同时用化学方法检测血浆过氧化脂质(LPO)的变化，并与10例异氟醚麻醉患者作对照，对Pro在体内抗氧化特性及脑保护作用进行探讨，现报道如下。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 一般资料 择期行脑瘤手术患者20例，其中男16例，女4例，平均年龄43±12岁。ASA Ⅰ～Ⅱ级，术前心、肺、肝、肾功能均正常。随机分为观察组(Pro组，A组n=10)和对照组(异氟醚组，B组n=10)。麻醉方法：术前半小时肌注安定10 mg、阿托品0.5 mg。以哌替啶1～2 mg/kg、氟哌利多0.1～0.2 mg/kg、安定0.2～0.4 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg行麻醉诱导，配合咽喉、气管内表面麻醉行气管插管，插管后静注潘库溴铵2～4 mg，接呼吸机行机械通气。术中用5%葡萄糖液500 ml加入Pro 400 mg、阿屈可林50 mg、哌替啶50 mg混合液静脉点滴维持麻醉，Pro用量为6～9 mg.kg-1.h-1。术中常规监测心电图，用将军牌多功能监测仪监测血压、脉搏血氧饱合度(SpO2)及呼气末二氧化碳分压(EtCO2)术中SpO2维持在98%次上，EtCO2控制在30～40 mmHg，FiO2 0.4～0.6。
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1.2 方法 分别于麻醉前、颅内手术120分钟、240分取静脉血2 ml，用肝素抗凝，以2 000rpm离心10min，取血浆1 ml置于-20℃冰箱冷冻保存，待测OFR及LPO。①OFR测定：采用ESR方法〔4〕，仪器为Edmamds(美国)低温冷冻机及JES-FZXG型(日本)ESR波谱仪。正常值为1.02±0.25(O/S)。②LPO测定：采用硫代巴比妥酸法〔5〕，使用国产721分光光度计。正常值为6.58±1.24 μg MDA/L。③所有数据均行t检验。
2 结果
附表所示，术前两组OFR较正常值有显著性升高(P<0.01)。颅内操作120分钟两组OFR、LPO较术前均有显著性升高(P<0.05)。颅内操作240分钟，Pro组OFR、LPO较2 小时前均有显著性降低(P<0.01)，而对照组OFR、LPO均有显著性升高(P<0.01)，组间比较均有显著性差异(P<0.01)。
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附表 两组血浆OFR、LPO变化(
±s)术前
颅内操作120分钟
颅内操作240分钟
OFR相对
A
5.16±1.23
6.05±1.089*
2.04±0.689△
值(O/S)
, 百拇医药
B
5.04±0.23
7.25±0.291*
10.74±1.21△.□
LPO(μg)
A
5.47±2.837
7.991±4.467*
3.234±2.585△
MDA/ml
B
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6.07±1.645
8.12±0.79*
10.15±1.378△.□
注：*与术前相比P≤0.05 △与颅内操作2小时相比P≤0.01 □A与B相比P≤0.01
3 讨论
3.1 脑瘤手术后OFR引起继发性脑损害的机理：颅内肿瘤等占位性病变由于神经组织受压及颅内压增高，引起脑血液循环改变。有研究结果表明颅脑肿瘤组织中SOD活性显著低于正常成熟组织，提示脑缺血、缺氧和出血等病理改变可促使活性氧和OFR引发的病理性脂质过氧化。反应增强而加重脑组织损害。Ikeda曾发现肿瘤细胞可产生超氧阴离子(O-2)，而许多肿瘤病人的瘤细胞中OFR清除系统存在障碍〔6〕。本组资料显示，观察组术前血浆OFR、LPO水平显著高于对照组，提示脑瘤患者术前存在OFR代谢紊乱。当开颅后机械性压迫解除，脑受压情况改善，血液重新灌注，因氧张力升高，开始出现再灌注损伤。而脑的脂质过氧化反应主要发生在缺血后再灌注期，此时脑组织损害继续加重。本结果显示颅内操作120分钟后血浆OFR、LPO水平较术前有显著升高证实了此点。曾有学者发现，脑损伤后脑组织和血浆MDA显著升高，其变化与继发性脑损害一致。MDA在伤后1 小时开始增高，2 小时和3 小时增高最明显，而脑组织病理改变也显示3 小时较1 小时严重〔7 〕，这点与我们的观察结果相符。我们认为颅脑手术对脑组织同样是一种医源性损伤，不论手术操作，还是手中脑组织暴露过久，都可引起过氧化反应增强。
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3.2 颅脑手术期间应用Pro作为脑保护剂的药理学意义：虽然颅脑手术不可避免地引起脑组织细胞损害，本组资料证实于手术开始前应用Pro持续静脉点滴可使继发性脑损害程度减轻，临床麻醉剂量的Pro对脑组织确有保护作用。其可能机制是：
3.2.1 Ca通道阻滞药(calcium emtry blocker，CEB)作用：研究表明：脑损伤时出现神经细胞Ca通道开放，细胞外液中Ca2+大量进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度异常增高严重超载，是加剧继发性脑损害的关键因素之一。CEB对减轻神经元Ca超载及促进颅脑创伤的恢复有一定作用〔8〕。Chang在研究Pro的降压机制时发现它可抑制细胞外通过电压依赖性Ca通道的Ca2+流入，反应类似已知的CEB异搏定〔7〕。通过解除缺血压区脑微循环灌注，减少线粒体和内质网Ca2+活化及OFR的大量消耗，使细胞能量代谢不致衰竭，稳定细胞的完整性，防止OFR产生的细胞损伤。
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3.2.2 自由基清除剂作用：Murphy等用ESR方法证实在人血浆加入Pro能显著地增加血浆抗氧化能力〔10〕。Green等的研究发现Pro的活性成分，其化学结构类似已知的OFR清除剂丁羟基甲苯和VitE，它可有效地阻断MDA积聚，其OFR清除作用与剂量相关。脑组织中含有丰富的不饱合脂肪酸，在病理条件下，最易受到OFR损害。VitE是重要的内源性OFR清除剂，因其具有酚性羟基，可提供活泼的氢原子与OFR结合使之稳定，并可竞争性抑制生物膜的过氧化反应。有研究表明，VitE能和脂质过氧化自由基(LOO′)反应生成VitE自由基，后者非常稳定。VitE阻断了脂质过氧化的链式反应，可把VitE看作是链终止剂〔11〕。因此，我们认为Pro是以同VitE相似的方式与VitE反应生成酚基OFR而体现其抗OFR特性。
3.2.3 巴比妥类药 在神经外科领域，应用临床较早的是巴比妥类药物。它能增加脑缺血区域血流，减少水肿形成，降低脑代谢率(CMR)，明显抑制过氧化反应，清除OFR。研究表明Pro可降低CMR、CBF和ICP，有类似巴妥类药的脑保护作用，主要是它能同巴比妥一样明显提高脑损伤动物模型的存活率〔12〕，通过降低OFR，减轻不完全缺血性脑损伤。
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本文曾于1996年在北京召开的第三届国际麻醉复苏与进展会议上作大会发言
参考文献
1 费舟，易声禹，吴声伶，等.颅脑手术前后自由基水平变化及作用中华神经外科杂志，1992，8(1)：35
2 Weir DL， Goodchild CS,Craham DI.Propofol:effect on indices of cerebral ischemia. J Neurosury Anesth, 1989,1:284
3 Green T. R， Bennett SR, Nelson VM, et al. Specificty and properties of propofol as an antiox dant free radical scavenger. Toxicol Appl pharmacol, 1994,129:163
, 百拇医药
4 梁敏，李文硕，白令君，等.纳洛酮、亚甲兰清除体内氧自由基的研究.天津医药，1996，24(8)：451
5 内藤周辛.迂酸化脂质.日本临床，1982，40(秋季增刊号)：288
6 Ikeda Y, et al. Neurosurgery, 1989,24:679
7 高国栋，易声禹，莫简，等.脑损伤后自由基损害作用的实验研究 中华神经外科杂志，1988，4(3)：155
8 薛富善，赵俊.钙通道阻滞药用于脑复苏的研究进展.中国急救医学，1992，12(1)：31
9 Chang KSK, Danris RF. Propofol produces endothelium independentnt vasdilation and may act as a Ca2+ channel blockor. Anesth Analg，1993，76：24
, 百拇医药
10 Murphy PG,Myers PS, Davise M J, et al. The antioxidant potential of popropfol (2,6-Diisoproopyl phenol). Br J Anaesth, 1992,68:613
11 Hallivell B, Gutteridge JMC eds. Lipid peroxidation: a radical chain reaction. In Free radical in biolgoyg and medicine. Clavvedon North Ireland,1985，139-176
12 Varner PD,Vinik HK, Fundrburg C.S. Surival during severe hypoxia and propofol of ketamine anesthesia in mice (Abstract). Anesthesiology,1988,69:A571
(收稿：1997-12-16，修回：1998-11-25), 百拇医药