药源性锥体外系不良反应研究的新进展
作者：楼小琳 张小梅
单位：楼小琳(首都医科大学附属北京安贞医院神经科 邮政编码 100029)；张小梅(首都医科大学附属北京安贞医院神经科 邮政编码 100029)
关键词：
北京医学990512 随着新药的不断涌现，老药逐渐被淘汰，在药源性锥体外系不良反应主方面新药所占的比例越来越大。近年来已有不少作者对各种药物尤其是新药所引起的锥体外系反应的表现及发病机制进行了研究及报道，本文就这一问题对国内外近5年的研究综述如下
一、钙离子桔抗剂
是近年来报道得越来越多的药物，此类药物引起锥外反应的比例已大约占到30%。早在1988年《国外医学》就报道了[1]Topaktas关于钙离子拮抗剂与特发性震颤的文章，主要讨论了服用心痛定所致8例特发性震颤的病人震颤加重及6例正常人出现震颤的问题，推断其机理有几种可能：①钙离子拮抗剂使血压不降时，通过交感神经系统的反射作用使儿茶酚胺释放增加；②钙离子拮抗剂可促进运动神经末稍释放神经介质；③神经元对钙离子拮抗剂不敏感，导致双氢比定出现在中枢神经系统的不同部位，使震颤加重。近几年的研究则认为钙离子拮抗剂引起锥外反应的机理可能与其化学结构类似精神抑制药有关，或其可能为多巴胺的拮抗剂。国内曾有西比灵引起锥外反应的报道，国外对脑益嗪、地尔硫BB70、氟脑嗪等均有报道。Veitch等[2]提到脑益嗪、氟脑嗪能加重和诱发老年人的帕金森症，其实验结果提示这两种药物可抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ，为引起帕金森症提供了新的线索。Daniel提出对于年轻人及有震颤或帕金森症家族史的人，应限制使用此类药物。对于服用钙离子拮抗剂后出现震颤的病人应该立即停药，一般停药后症状会逐渐消失。也可采用对症治疗。
, 百拇医药
二、作用于多巴胺系统的药物(左旋多巴、美多巴、金刚烷胺等)
近几年，随着社会的老化而带来的帕金森症发病率的增加，以及临床医师对此病愈来愈广泛和深入的认识，抗帕金森症药物的使用有了明显的增加，由于应用不当所造成的药物副反应亦越来越多。此类药物主要的治疗作用机理在于补充多巴胺，达到抗帕金森症的目的。不良反应的表现主要有不自主运动、开关现象、反常运动等。引起不良反应的原因，目前尚无统一的说法。有人认为长期使用多巴胺制剂，纹状体的多巴胺受体一方面超敏，一方面失敏，超敏很可能是DA-2受体亚型增多，失敏则指突触前DA-3受体亚型丧失，失去反馈调控功能，不能调节多巴胺的适度释放。多在用药后数 月发生，占30%～50%。有人统计[3]用药1年以上发生率达80%。另外，有报道金刚烷胺致儿童扭转痉挛，Tsuda[4]也曾报道1例80岁多发病梗塞的妇女，用金刚烷胺引起偏身舞蹈症，推测其机理与其促使多巴胺自外周神经元的储存部位释放有关。
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另外，一些抗胆碱药如安坦等也能引起痉挛多动等锥外表现，多见于儿童，作用机理与其能使多巴胺的抑制减低有关。
三、抗精神病药
是报道最早、出现频率最高、最普遍的一类药物。
1.酚噻嗪类(代表药：氯丙嗪、奋乃静)：氯丙嗪产生锥体外系不良反应的机理的研究已经有了很大进展。氯丙嗪对中枢神经系统各部位均有影响，但对基底节的纹状体及边缘系统影响最大。有人证明这两个部位有对多巴胺特别敏感的腺苷酸环化酶，推测其可能就是多巴胺受体。氯丙嗪对腺苷酸环化酶具有抑制作用，从而阻断了多巴胺受体，出现一系列 锥体外系反应[5]。有人认为氯丙嗪和多巴胺在结构上有相似之处，其可占领多巴胺受体，从而出现锥体外系反应。临床表有四个方面：①震颤麻痹综合征：国内报告[5]急性用药达33%，慢性用药达81%。②静坐不能或不能控制的不安。③肌张力障碍：儿童多发。表现为面、下颌及舌痉挛，眼球危象，痉挛性斜颈，或颈后倾、牙关紧闭、伸舌、下颌脱位等。一般停药后症状很快好转。给予抗震颤麻痹药后可缩短病程。④迟发性运动障碍：多在停药后或大剂量镇静治疗的晚期发生，发生率为 25%～44%[5]。表现为重复的舞蹈——手足徐动样动作，多侵及口舌及面肌，有时肢体肌肉也受累，停药后不仅症状持续存在，相反易诱发和加重。认为造成迟发性运动障碍的原因是黑质-纹状体通路多巴胺含量相对增高所致。由于长期服药阻断多巴胺受体，使多巴胺含量相对上升，一旦撤除药物消除阻断时，便促使产生持续性运动过多现象。
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2.丁酰苯类：此类药物在化学结构上与酚噻嗪类完全不同，但作用与酚噻嗪类相似。其引起锥体外系反应的机理也在于阻断多巴胺受体。表现以急性运动困难和静坐不能较常见。Hyde[6]报道长期注射氟哌啶醇引起大鼠与运动障碍有关的僵人症。Kurz报道59例首次服用氯氟哌啶醇的病人，出现震颤者占39.3%，引起静坐不能者占31.7%。同时所做的92例首次服用氯氮平的病人，出现震颤者占24.4%，引起静坐不能者占5.0%。
3.抗抑郁药：随着近年来抗抑郁药的应用范围越来越广，各种进口新型抗抑郁药逐渐增多，药物的副反应已引起临床医师的关注。
Haenel[8]报道1例服用Fluoxetine 4周后出现震颤及言语表达困难的39岁患者，但对其机理未做说明。Roquer[9]也曾报道三环类抗抑郁药中毒引起锥体外系综合症。停药后症状常常持续存在。
, 百拇医药 4.抗躁狂药(主要为碳酸锂)：锂盐能抑制去甲肾上腺素的释放，增强神经末稍对其再摄取。对5-羟色胺能促进其合成。对多巴胺能神经则无明显影响。锂盐的不良反应和血中浓度关系密切。如血浆中浓度超过1.5mol/L，不良反应明显；超过2.0mol/L时，即发生较严重毒性反应。出现意识障碍、甚至昏迷。在锥体外系方面表现为肌张力增高，共济失调，粗大震颤等。
对于精神抑制药所引起的锥外反应，可用以下方法进行处理：①减少精神抑制药的剂量；②加用抗碱药或β-受体阻滞剂；③改变治疗方法。
四、抗癫痫药
代表药物苯妥英钠、丙戊酸钠。
苯妥英钠引起锥体外系反应主要在于小脑兴奋性增加，当药物的血浆浓度超过20μg/ml时，可引起小脑功能失调，如眼球震颤、运动障碍和发音困难等。丙戊酸钠发生锥体外系反应的机理不清楚。Sasso[10]报道2例丙戊酸钠引起可逆性急性锥外反应，停药后症状消失。Lancman[11]报道过3例长期服用丙戊酸钠的病人，出现舞蹈症。3例病人均有严重的癫痫或脑损害，与苯妥英钠合用时更常见，可发生在用药后几天、几周或几年。Alvarez等[12]曾报道丙戊酸钠引起儿童帕金森综合征。国内在1992年曾报道[13]1例丙戊酸钠致肌肉震颤的女孩，年龄4.5岁，因腹痛型癫痫服用丙戊酸钠2在后出现四肢肌肉震颤，停药后症状再消失。重复服用后症状又出现，停药后症状消失。
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五、镇静催眠药(苯巴比妥类)
引起锥体外系反应的机理，主要在于对丘脑和中脑的网状结构的抑制作用。表现分以下几种：①急性中毒：定向障碍、步态不稳、眼颤。②慢性中毒：眼颤、小脑共济失调、呐吃。③停药综合征：多在停药的第2～4天，出现不安、震颤及无力、全身抽搐等。
六、止吐药(胃复安)
引起锥外反应在临床上很多见，可占到12%，尤其是儿童发病率极高，故应引起足够的重视。其能阻断下丘脑的多巴胺受体，出现锥体外系反应，表 现为静坐不能、运动困难、肌张力增强、角弓反张和抽搐。Garey[14]报道3例儿童服用胃复安后出现急性锥外反应，提醒医生在使用此药物时应事先说明其可能的副作用，并提出处理办法。一般的方法是立即停药及给予安坦对症治疗，预后良好。
七、抗高血压药 主要为抗肾上腺素能神经药(利血平)
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利血平的最基本的药理作用是能够耗竭中枢及外周神经系统与其它组织的儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺)和5-羟色胺。利血平具有高度的亲脂性，很容易穿过神经膜而和富含磷脂的囊泡结合，使囊泡膜再摄取功能发生障碍，被摄取回来的递质不能储入囊泡而被胞浆中的单胺氧化酶破坏。故推测其引起锥体外系反应的机理，为耗竭基底节内的多巴胺所致。加拿大的Kapur[15]在1995年提出新的机理，利血平(4～6mg/日)可占领D2多巴胺受体，而有类似于典型的精神抑制药物的反应，出现锥体外系症状。
八、抗菌药物
1.Singh曾在1994年报道环丙氟哌酸引起锥外反应，机理不详。但鉴于此药临术使用较普遍，故应引起重视。
2.先锋Ⅱ：目前临床使用的不多，故此类报道很少。对中枢神经系统有毒性作用，具体作用机理不详。表现为震颤麻痹、四肢肌张力升高、神屈肌呈一致性强直、动作缓慢、运动减少、表情淡漠、静止性震颤。
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3.二甲胺四环素：表现同上，机理不详。目前临床已很少使用。
九、其它
Shaunak曾报道解热镇痛药奈普生可加重特发性震颤，机理不清。但奈普生可抑制锂随尿排泄，使锂的血药度升高，而锂盐可促进5-羟色胺的合成，推理其作用可能与此有关。Klias曾提到一例帕金森病人，估计可能与局麻药丁哌卡因的使用有关，机理不清。Satel曾报道可卡因成瘾引起的锥外反应。也有文章提到口服避孕药可引起锥体外系反应，但对其表现及机制未作详细说明。宣武医院急诊室曾发现2例口服感冒通2天后出现颈项扭转的患者，均为儿童，停药后症状消失，机理不清。
综上所述，药物引起的锥体外系不良反应种类繁多，随新药的不断开发，引起锥体外系不良反应的药物及锥体外系不良反应的发生率均有可能呈上升趋势，表现呈多样化，多数药物可作用在多巴胺系统的任何一个环节，由此应引起临床医师和有关药学研究者的足够重视。对于其不良反应的处理首先是调整药物剂量、停药改用其它药物，其次是采取对症治疗。多数病人预后良好，少数症状可持续存在。■
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]陶庆玲译.钙通道阻滞剂与特发性震颤.国外医学内科学分册，1988，15：469.
[2]Veitch K, Hue L. Flunarrizine and cinnarizine inhibit mitochondrial complexs Ⅰ and Ⅱ:possible implication for parkinsonism. Mol-pharmacol, 1994,45:158.
[3]吴 珏，袁士诚主编.中华人民共和国药典临床用药须知.第1版.北京：化学工业出版社，1996.
[4]Tsuda N, Negoro K, Morimatsu M. A case of multiple cerebral infarctions associated with hemichorea induced by amantadine hydrochloridel. Rinsho Shinkeigaku, 1994, 34:388.
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[5]中山医学院主编.药理学.第1版.北京：人民卫生出版社，1979：57.
[6]Hyde TM, Egan MF, Wing LL, et al. Persistentcatalepsy associated with severe dyskinesias in rats treated with chronic injections of haloperidol decanoate. Psychopharmacology Berl, 1995,118:142.
[7]Avorn J, Bohn RL, Mogun H, et al. Neuroleptic drug exposure and treatment of parkinsonism in the olderly:a case control-study. American J Medicine, 1995,99:48.
, 百拇医药 [8]Haenel T, Stockli HR, Truog P. A case of rare side effects of certain antidepressivedrugs. Nervenarzt, 1995,66:70.
[9]Roquer J, Galofre N, et al. Cerebello-extrapyramidal syndrome as the only manifestation of poisoning with tricyclic antidepressives. Med Clin Barc,1992,98:797.
[10]Sasso E, Delsoldato S, et al. Reversible valproate-induced extrapyramidal disorders. Epilepsia, 1994,35:391.
[11]Lancman ME, Asconape JJ, Penry JK. Choreiform movements associated with the use of valproate, Arch Neurol, 1994,51:702.
, http://www.100md.com
[12]Alvarez MJ, Vaamonde J, et al. Parkinsonian syndrome in childhood after sodium valproate administration. Clin Neurophamocal, 1993,16:451.
[13]朱宝华.药品不良反应报告Ⅰ.中国医院药学杂志，1992，11：515.
[14]Carey MJ, Aitken ME. Diverse effects of antiemetics in children. N Z Med J, 1994,107:452.
[15]Kapur S, Reminton G, Zipursky RB, et al. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life-Sci, 1995,57:103.
收稿日期：1997-12-10 修回日期：1998-05-18, 百拇医药
单位：楼小琳(首都医科大学附属北京安贞医院神经科 邮政编码 100029)；张小梅(首都医科大学附属北京安贞医院神经科 邮政编码 100029)
关键词：
北京医学990512 随着新药的不断涌现，老药逐渐被淘汰，在药源性锥体外系不良反应主方面新药所占的比例越来越大。近年来已有不少作者对各种药物尤其是新药所引起的锥体外系反应的表现及发病机制进行了研究及报道，本文就这一问题对国内外近5年的研究综述如下
一、钙离子桔抗剂
是近年来报道得越来越多的药物，此类药物引起锥外反应的比例已大约占到30%。早在1988年《国外医学》就报道了[1]Topaktas关于钙离子拮抗剂与特发性震颤的文章，主要讨论了服用心痛定所致8例特发性震颤的病人震颤加重及6例正常人出现震颤的问题，推断其机理有几种可能：①钙离子拮抗剂使血压不降时，通过交感神经系统的反射作用使儿茶酚胺释放增加；②钙离子拮抗剂可促进运动神经末稍释放神经介质；③神经元对钙离子拮抗剂不敏感，导致双氢比定出现在中枢神经系统的不同部位，使震颤加重。近几年的研究则认为钙离子拮抗剂引起锥外反应的机理可能与其化学结构类似精神抑制药有关，或其可能为多巴胺的拮抗剂。国内曾有西比灵引起锥外反应的报道，国外对脑益嗪、地尔硫BB70、氟脑嗪等均有报道。Veitch等[2]提到脑益嗪、氟脑嗪能加重和诱发老年人的帕金森症，其实验结果提示这两种药物可抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ，为引起帕金森症提供了新的线索。Daniel提出对于年轻人及有震颤或帕金森症家族史的人，应限制使用此类药物。对于服用钙离子拮抗剂后出现震颤的病人应该立即停药，一般停药后症状会逐渐消失。也可采用对症治疗。
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二、作用于多巴胺系统的药物(左旋多巴、美多巴、金刚烷胺等)
近几年，随着社会的老化而带来的帕金森症发病率的增加，以及临床医师对此病愈来愈广泛和深入的认识，抗帕金森症药物的使用有了明显的增加，由于应用不当所造成的药物副反应亦越来越多。此类药物主要的治疗作用机理在于补充多巴胺，达到抗帕金森症的目的。不良反应的表现主要有不自主运动、开关现象、反常运动等。引起不良反应的原因，目前尚无统一的说法。有人认为长期使用多巴胺制剂，纹状体的多巴胺受体一方面超敏，一方面失敏，超敏很可能是DA-2受体亚型增多，失敏则指突触前DA-3受体亚型丧失，失去反馈调控功能，不能调节多巴胺的适度释放。多在用药后数 月发生，占30%～50%。有人统计[3]用药1年以上发生率达80%。另外，有报道金刚烷胺致儿童扭转痉挛，Tsuda[4]也曾报道1例80岁多发病梗塞的妇女，用金刚烷胺引起偏身舞蹈症，推测其机理与其促使多巴胺自外周神经元的储存部位释放有关。
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另外，一些抗胆碱药如安坦等也能引起痉挛多动等锥外表现，多见于儿童，作用机理与其能使多巴胺的抑制减低有关。
三、抗精神病药
是报道最早、出现频率最高、最普遍的一类药物。
1.酚噻嗪类(代表药：氯丙嗪、奋乃静)：氯丙嗪产生锥体外系不良反应的机理的研究已经有了很大进展。氯丙嗪对中枢神经系统各部位均有影响，但对基底节的纹状体及边缘系统影响最大。有人证明这两个部位有对多巴胺特别敏感的腺苷酸环化酶，推测其可能就是多巴胺受体。氯丙嗪对腺苷酸环化酶具有抑制作用，从而阻断了多巴胺受体，出现一系列 锥体外系反应[5]。有人认为氯丙嗪和多巴胺在结构上有相似之处，其可占领多巴胺受体，从而出现锥体外系反应。临床表有四个方面：①震颤麻痹综合征：国内报告[5]急性用药达33%，慢性用药达81%。②静坐不能或不能控制的不安。③肌张力障碍：儿童多发。表现为面、下颌及舌痉挛，眼球危象，痉挛性斜颈，或颈后倾、牙关紧闭、伸舌、下颌脱位等。一般停药后症状很快好转。给予抗震颤麻痹药后可缩短病程。④迟发性运动障碍：多在停药后或大剂量镇静治疗的晚期发生，发生率为 25%～44%[5]。表现为重复的舞蹈——手足徐动样动作，多侵及口舌及面肌，有时肢体肌肉也受累，停药后不仅症状持续存在，相反易诱发和加重。认为造成迟发性运动障碍的原因是黑质-纹状体通路多巴胺含量相对增高所致。由于长期服药阻断多巴胺受体，使多巴胺含量相对上升，一旦撤除药物消除阻断时，便促使产生持续性运动过多现象。
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2.丁酰苯类：此类药物在化学结构上与酚噻嗪类完全不同，但作用与酚噻嗪类相似。其引起锥体外系反应的机理也在于阻断多巴胺受体。表现以急性运动困难和静坐不能较常见。Hyde[6]报道长期注射氟哌啶醇引起大鼠与运动障碍有关的僵人症。Kurz报道59例首次服用氯氟哌啶醇的病人，出现震颤者占39.3%，引起静坐不能者占31.7%。同时所做的92例首次服用氯氮平的病人，出现震颤者占24.4%，引起静坐不能者占5.0%。
3.抗抑郁药：随着近年来抗抑郁药的应用范围越来越广，各种进口新型抗抑郁药逐渐增多，药物的副反应已引起临床医师的关注。
Haenel[8]报道1例服用Fluoxetine 4周后出现震颤及言语表达困难的39岁患者，但对其机理未做说明。Roquer[9]也曾报道三环类抗抑郁药中毒引起锥体外系综合症。停药后症状常常持续存在。
, 百拇医药 4.抗躁狂药(主要为碳酸锂)：锂盐能抑制去甲肾上腺素的释放，增强神经末稍对其再摄取。对5-羟色胺能促进其合成。对多巴胺能神经则无明显影响。锂盐的不良反应和血中浓度关系密切。如血浆中浓度超过1.5mol/L，不良反应明显；超过2.0mol/L时，即发生较严重毒性反应。出现意识障碍、甚至昏迷。在锥体外系方面表现为肌张力增高，共济失调，粗大震颤等。
对于精神抑制药所引起的锥外反应，可用以下方法进行处理：①减少精神抑制药的剂量；②加用抗碱药或β-受体阻滞剂；③改变治疗方法。
四、抗癫痫药
代表药物苯妥英钠、丙戊酸钠。
苯妥英钠引起锥体外系反应主要在于小脑兴奋性增加，当药物的血浆浓度超过20μg/ml时，可引起小脑功能失调，如眼球震颤、运动障碍和发音困难等。丙戊酸钠发生锥体外系反应的机理不清楚。Sasso[10]报道2例丙戊酸钠引起可逆性急性锥外反应，停药后症状消失。Lancman[11]报道过3例长期服用丙戊酸钠的病人，出现舞蹈症。3例病人均有严重的癫痫或脑损害，与苯妥英钠合用时更常见，可发生在用药后几天、几周或几年。Alvarez等[12]曾报道丙戊酸钠引起儿童帕金森综合征。国内在1992年曾报道[13]1例丙戊酸钠致肌肉震颤的女孩，年龄4.5岁，因腹痛型癫痫服用丙戊酸钠2在后出现四肢肌肉震颤，停药后症状再消失。重复服用后症状又出现，停药后症状消失。
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五、镇静催眠药(苯巴比妥类)
引起锥体外系反应的机理，主要在于对丘脑和中脑的网状结构的抑制作用。表现分以下几种：①急性中毒：定向障碍、步态不稳、眼颤。②慢性中毒：眼颤、小脑共济失调、呐吃。③停药综合征：多在停药的第2～4天，出现不安、震颤及无力、全身抽搐等。
六、止吐药(胃复安)
引起锥外反应在临床上很多见，可占到12%，尤其是儿童发病率极高，故应引起足够的重视。其能阻断下丘脑的多巴胺受体，出现锥体外系反应，表 现为静坐不能、运动困难、肌张力增强、角弓反张和抽搐。Garey[14]报道3例儿童服用胃复安后出现急性锥外反应，提醒医生在使用此药物时应事先说明其可能的副作用，并提出处理办法。一般的方法是立即停药及给予安坦对症治疗，预后良好。
七、抗高血压药 主要为抗肾上腺素能神经药(利血平)
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利血平的最基本的药理作用是能够耗竭中枢及外周神经系统与其它组织的儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺)和5-羟色胺。利血平具有高度的亲脂性，很容易穿过神经膜而和富含磷脂的囊泡结合，使囊泡膜再摄取功能发生障碍，被摄取回来的递质不能储入囊泡而被胞浆中的单胺氧化酶破坏。故推测其引起锥体外系反应的机理，为耗竭基底节内的多巴胺所致。加拿大的Kapur[15]在1995年提出新的机理，利血平(4～6mg/日)可占领D2多巴胺受体，而有类似于典型的精神抑制药物的反应，出现锥体外系症状。
八、抗菌药物
1.Singh曾在1994年报道环丙氟哌酸引起锥外反应，机理不详。但鉴于此药临术使用较普遍，故应引起重视。
2.先锋Ⅱ：目前临床使用的不多，故此类报道很少。对中枢神经系统有毒性作用，具体作用机理不详。表现为震颤麻痹、四肢肌张力升高、神屈肌呈一致性强直、动作缓慢、运动减少、表情淡漠、静止性震颤。
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3.二甲胺四环素：表现同上，机理不详。目前临床已很少使用。
九、其它
Shaunak曾报道解热镇痛药奈普生可加重特发性震颤，机理不清。但奈普生可抑制锂随尿排泄，使锂的血药度升高，而锂盐可促进5-羟色胺的合成，推理其作用可能与此有关。Klias曾提到一例帕金森病人，估计可能与局麻药丁哌卡因的使用有关，机理不清。Satel曾报道可卡因成瘾引起的锥外反应。也有文章提到口服避孕药可引起锥体外系反应，但对其表现及机制未作详细说明。宣武医院急诊室曾发现2例口服感冒通2天后出现颈项扭转的患者，均为儿童，停药后症状消失，机理不清。
综上所述，药物引起的锥体外系不良反应种类繁多，随新药的不断开发，引起锥体外系不良反应的药物及锥体外系不良反应的发生率均有可能呈上升趋势，表现呈多样化，多数药物可作用在多巴胺系统的任何一个环节，由此应引起临床医师和有关药学研究者的足够重视。对于其不良反应的处理首先是调整药物剂量、停药改用其它药物，其次是采取对症治疗。多数病人预后良好，少数症状可持续存在。■
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参考文献：
[1]陶庆玲译.钙通道阻滞剂与特发性震颤.国外医学内科学分册，1988，15：469.
[2]Veitch K, Hue L. Flunarrizine and cinnarizine inhibit mitochondrial complexs Ⅰ and Ⅱ:possible implication for parkinsonism. Mol-pharmacol, 1994,45:158.
[3]吴 珏，袁士诚主编.中华人民共和国药典临床用药须知.第1版.北京：化学工业出版社，1996.
[4]Tsuda N, Negoro K, Morimatsu M. A case of multiple cerebral infarctions associated with hemichorea induced by amantadine hydrochloridel. Rinsho Shinkeigaku, 1994, 34:388.
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[5]中山医学院主编.药理学.第1版.北京：人民卫生出版社，1979：57.
[6]Hyde TM, Egan MF, Wing LL, et al. Persistentcatalepsy associated with severe dyskinesias in rats treated with chronic injections of haloperidol decanoate. Psychopharmacology Berl, 1995,118:142.
[7]Avorn J, Bohn RL, Mogun H, et al. Neuroleptic drug exposure and treatment of parkinsonism in the olderly:a case control-study. American J Medicine, 1995,99:48.
, 百拇医药 [8]Haenel T, Stockli HR, Truog P. A case of rare side effects of certain antidepressivedrugs. Nervenarzt, 1995,66:70.
[9]Roquer J, Galofre N, et al. Cerebello-extrapyramidal syndrome as the only manifestation of poisoning with tricyclic antidepressives. Med Clin Barc,1992,98:797.
[10]Sasso E, Delsoldato S, et al. Reversible valproate-induced extrapyramidal disorders. Epilepsia, 1994,35:391.
[11]Lancman ME, Asconape JJ, Penry JK. Choreiform movements associated with the use of valproate, Arch Neurol, 1994,51:702.
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[12]Alvarez MJ, Vaamonde J, et al. Parkinsonian syndrome in childhood after sodium valproate administration. Clin Neurophamocal, 1993,16:451.
[13]朱宝华.药品不良反应报告Ⅰ.中国医院药学杂志，1992，11：515.
[14]Carey MJ, Aitken ME. Diverse effects of antiemetics in children. N Z Med J, 1994,107:452.
[15]Kapur S, Reminton G, Zipursky RB, et al. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life-Sci, 1995,57:103.
收稿日期：1997-12-10 修回日期：1998-05-18, 百拇医药