老年人5年死亡的危险因素：心血管健康研究
作者：Linda P. Fried, MD, MPH; Richard A. Kronmal, PhD; Anne B. Newman, MD, MPH; Diane E. Bild, MD, MPH; Maurice B. Mittelmark, PhD;
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990501 Risk Factors for 5-Year Mortality in Older Adults
The Cardiovascular Health Study
Joseph F. Polak, MD, MPH; John A. Robbins, MD; Julius M. Gardin, MD; for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group
, 百拇医药
背景——老年人的死亡率受多种因素影响，但亚临床疾病以及其他因素对死亡危险的影响程度如何尚不清楚。
目的——在社区居住的年龄在65岁以上的男女人群，确定可预测死亡的疾病、功能及个人特点。
设计——以人群为基础的、随访5年的前瞻性队列研究以及一个随访4.25年的非洲裔美国人队列研究。
地点——四个美国社区。
参加者——主要队列共计5 201例，非洲裔美国人共计685例。研究对象的年龄均在65岁以上。
主要预后指标——5年死亡率。
结果——主要队列5年内死亡646例(12%)，应用COX相对风险模型，20个特征(共评估78个)显著(P<0.05)独立地与死亡相关：年龄增加、男性性别、年收入低于50 000美元、低体重、缺乏中度或剧烈运动、吸烟50包-年以上、上肢肱动脉血压增高(>169mmHg)或下肢胫动脉血压降低(≤127 mmHg)、使用利尿剂而无高血压及充血性心力衰竭、空腹血糖升高(>7.2mmol/L[130mg/dL]、低白蛋白(<37 g/L)、肌酐升高(≥106μmol/L[1.2mg/dL])、用力肺活量降低(≤2.06ml)、主动脉瓣狭窄(中至重度)及左室射血分数异常(超声心动图检查)、重要心电图异常、颈内动脉狭窄(超声检查)、充血性心力衰竭、日常生活不能自理、数字符号积分试验低认知功能。高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇与死亡无明显关系。校正其他因素后，年龄与死亡的关系减弱，但女性死亡率低下持续存在。最后，在第二个队列对死亡的危险进行了验证，在二个队列中，五分之一危险范围为2%～39%及0%～26%。
, 百拇医药
结论——亚临床疾病及疾病严重程度的客观测定，与男性性别、相对贫穷、体力活动、吸烟、衰弱及残疾等指标一样，均为老年人5年死亡率的独立及共同预测因素。除充血性心力衰竭外，疾病的客观定量测定比临床病史能更好地预测死亡。
老年人的健康状况很复杂。老年人通常有多种临床或亚临床疾病，并常因此致残。由于多种疾病并存，因此临床很少仅以健康状况的某一方面作为老年人不良预后及死亡的预测因素1，2。然而，疾病及残疾对死亡的共同作用尚未很好研究。此外，有关死亡危险的人群研究资料亦很少。这些资料主要来自临床或亚临床疾病的客观检查，而非临床病史1，3-8，特别是在与其他因素结合方面。后者可揭示导致老年人死亡的多种因素作用的程度以及客观检查和亚临床疾病(如动脉粥样硬化或用力肺活量)异常对预后的重要性。
本工作是一项在65～101岁社区男女进行的多中心研究。该研究对亚临床、临床及终末期疾病，体质测定，躯体及认知功能障碍以及社会统计学特点(包括性别、健康习惯及心血管疾病危险因素)对5年总死亡率的单独及共同作用进行了分析。
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方法
研究人群
心血管健康研究(CHS)是一项前瞻性观察研究。该研究是为确定老年人心血管疾病的危险因素及其预后而设计的。在1989年及1990年，总共从4个社区筛选出5 201例年龄65岁或以上的男女参加CHS：California州的Sacramento县；Maryland州的Washington县；North Carolina州的Forsyth县及Pennsylvania州的Allegheny县(Pittsburgh)。根据年龄分组(65～74、75～84、≥85岁)，从卫生保健基金筹集署(HCFA)医疗照顾收录名单抽取随机样本，并从中确定可能的参加者。因而，所有被确定的人及其年龄合适的家庭成员以及在该社区居住3年以上的人均为适选对象。排除标准包括在家使用轮椅，不能参加当地体检或正在进行肿瘤治疗。57%的适选者同意参加本研究。
尽管在研究开始时有相当数量的参加者自报患慢性疾病，但参加者较拒绝参加者的健康状况好，且受教育程度高。研究样本及录取细节已另文发表9，10。
, 百拇医药
于1992年及1993年，从三个CHS社区应用相同的方法，录取685例非洲籍美国男女作为补充队列。由于该队列随访时间仅为第一队列研究的一半，而且在开始时未做超声心动图检查，因此该队列未纳入主要分析。我们将补充队列作为一种外部验证资料对其进行评估(见下)。
评估
由训练有素的人员对参加者进行询问，并在当地中心进行全面体检。询问内容包括人口统计学资料、自我评估的健康状况、健康习惯、体力活动、体力功能、所用药物、自报医生诊断的心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、脑卒中、一过性脑缺血(TIA)、哮喘、肺气肿、糖尿病、关节炎、间歇性跛行、肾脏疾病、听力障碍、视力障碍及肿瘤。
通过确认所用药物并进行有关标准检查对自我报告的心血管及肺部疾病进行评估。这些检查包括：心电图11，12、超声心动图13、肺活量测定14、胫后-肱动脉血压比值(踝-上肢)及/或病史复习。检查程序以往已有报道。根据空腹血糖超过7.8mmol/L(140mg/dL)，75g糖耐量试验(饮水充足时)2小时血糖在11.1mmol/L(200mg/dL)以上，糖尿病病史以及胰岛素或口服降糖药用药史确定糖尿病的诊断。需要时使用诊断条件并进行病史复习，以便对自报心血管疾病的存在进行评判。
, 百拇医药
其他检查包括用Hawksley随机-零(Random-zero)血压计测定的血压。颈动脉超声检查测定颈内动脉15及颈总动脉的最大狭窄。空腹取血，由Vermont大学临床生化实验室测定空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血清白蛋白、肌酐及纤维蛋白原水平16。进行空腹血浆脂质分析，并计算低密度脂蛋白胆固醇(LDL)。应用抑郁流行病研究积分问卷对抑郁症状进行评估17。最后，应用最小智力状态测验(the Mini Mental State Examination18, MMSE)及Wechster成人智力修订积分的数字符号替代(the Digit Symbol Substitution, DSS)测验评估抑郁症状19。体力功能测试包括一次4.6米(15英尺)正常步幅行走(精确到0.1秒)及优势手3次最大握力(Jamar握力计)的平均值(kg)。
死亡的确定与证实
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参加者每6个月访问一次。通过查阅讣告、病历、死亡证明及HCFA健康服务住院数据库确定死亡。通过这些方法和与有关亲友交谈，死亡状况确认率达100%。
分析方法
平均随访4.8年(范围4.5～5.5年)，死亡率用每1 000人-年计算。列出研究开始时全部人群的描述性统计资料。
假定与5年死亡率有关的特征划归相关变量组，包括疾病危险因素、亚临床疾病检查、临床病史及疾病预后。所选择的特征见表1(A列及第一角注)。将连续变量分为5个阶段，使每一阶段的死亡数相近。这种重新划分对确定变量的非线性作用很有用，并能更稳定地评估相对危险性(RR)。
计算未校正的即刻危险比值(整个文章中以RR表示)，首先是为了对来自COX模型的每个变量进行描述，这个模型仅有一个变量(表1，E列)。然后，在序列模型分析中，所有1组变量(人口统计学资料)均进入逐步COX回归模型(每步根据P=0.05进入，P=0.10排除)。下一个序列COX模型以上一模型存留的有意义的参数开始，然后允许一组新的变量(组2)进入，应用逐步进入法。以同样的方法依次对每一变量组进行模型计算。这些模型的结果与允许所有变量竞争进入所获结果相同(见下段)；这些结果并未列出。
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计算最后一个逐步COX模型。使所有有意义的变量以竞争方式进入。变量有1个或多个缺项时列入缺项栏，除非对问题不了解及无此特殊状况(例如，糖尿病、CHF、冠心病或脑血管病)或该缺项的变量阳性情况非常少见(例如，射血分数异常)。在后一种情况，该缺项以正常对待。在CHS中变量数据缺项非常少见，因此重新处理这些变量对多数变量的评估影响很小。模型的检验仅使用无数据缺项的参加者的资料，而且按上述方法替代总样本(有数据缺失)；归因资料结果相同，但稍微保守因而在此列出(表1，F列)。死亡率的RR表示为每一变量范畴与参照范畴的比较。在模型内校正其他变量后，根据每一变量的P值检验变量范围内危险相同的假设。在完成最后模型后，对性别及基线冠心病与其他死亡预测因素间的相互作用进行评估，如果P<0.01则将其收入模型中。
表1 男女老年人群(年龄≥65岁)特点与5年死亡率的关系：
校正与未校正模型，心血管健康研究* A
, http://www.100md.com
变量
B
死亡数
C
危险数
D
死亡率
(每1000人-年)
组1：人口统计学及社会因素
年龄，岁
65-69
, http://www.100md.com
70-74
75-79
80-84
≥85
123
155
172
120
76
1835
1616
1061
496
, 百拇医药
193
13.6
19.8
34.8
54.5
96.6
<0.001
<0.001
性别
女性
男性
, 百拇医药
247
399
2962
2239
17.2
38.2
<0.001
<0.01
教育
<高等教育
高等教育或大学
, http://www.100md.com
研究生
250
341
55
1438
3224
525
37.3
22.0
21.6
<0.001………………
年收入，美元
, 百拇医药
<50 000
≥50 000
549
51
4174
682
27.6
15.2
<0.001
<0.05
, 百拇医药 守寡
否
是
463
183
4004
1197
24.0
32.8
<0.001…………
组2：人体测量参数
体重，kg(磅)
, 百拇医药
男
女
≤63.9(142)
>63.9-70.2
(142-156)
>70.2-77.4
(156-172)
>77.4-85.5
(172-190)
>85.5(190)
≤51.8(115)
>51.8-49.0
, 百拇医药
(115-131)
>59.0-65.2
(131-145)
>65.2-75.6
(145-168)
>75.6(168)
127
129
128
134
126
596
, http://www.100md.com
943
1130
1354
1163
46.6
28.8
23.6
20.5
22.5
<0.001
<0.001
, 百拇医药
组3：生活方式因素
体力活动，中等或剧烈运动kJ(kcal)/wk
≤282(67.5)
>282-1789(67.5-472.5)
>1789-4100(472.5-980.0)
>4100-7908(980.0-1890.0)
7908(1890.0)
130
130
127
129
, 百拇医药
128
566
846
936
1168
1669
52.1
32.8
28.7
22.9
15.5
<0.001
, 百拇医药
<0.005
吸烟包-年
从不吸烟
1-25
26-50
>50
246
124
127
138
2358
1119
952
, 百拇医药
645
21.7
23.0
28.0
46.6
<0.001
<0.005
饮酒，次数/天
无
≤1
>1-3
, 百拇医药
>3
351
227
53
12
2489
2026
515
153
29.8
23.3
21.5
15.9
, http://www.100md.com
<0.005……………………
组4：血压因素
上肢收缩压，mmHg
≤128
>128-140
>140-152
>152-168
>169
135
130
124
124
, 百拇医药
125
1328
1281
1106
850
554
21.0
20.9
23.4
31.0
50.3
<0.001
, 百拇医药
<0.001
胫后动脉压，mmHg
≤127
>127-146
>146-158
>158-168
>168
128
127
125
85
124
576
, 百拇医药
1203
1026
830
1125
49.5
21.9
25.4
21.1
23.0
<0.001
<0.05
, 百拇医药
使用利尿剂
无
有
381
265
3816
1385
20.6
41.6
<0.01
<0.001
, 百拇医药
组5：血脂水平
LDL，mmol/L(mg/dL)
<2.48(96)
>2.48-3.02(96-117)
>3.02-3.46(117-134)
>3.46-3.96(134-153)
>3.96(153)
129
124
125
128
, http://www.100md.com
122
744
983
1031
1017
1326
36.9
26.3
25.3
26.5
19.0
]
<0.001…………………………
, 百拇医药
组6：糖尿病及相关测定
空腹血糖,mmol/L(mg/dL)
≤5.2(94)
>5.2-5.6(94-100)
>5.6-6.0(100-108)
>6.0-7.2(108-130)
>7.2(130)
132
128
124
126
, 百拇医药 126
1348
1147
1124
937
609
20.2
23.2
22.9
28.4
45.6
<0.001
, 百拇医药
<0.001
组7：其他血浆检查
白蛋白，g/L
≤37
>37-39
>39-40
>40-42
>42
156
149
95
139
97
, 百拇医药
939
1229
727
1261
1009
35.1
25.2
27.5
23.1
20.1
<0.001
, 百拇医药
<0.001
肌酐，μmol/L(mg/dL)
≤80(0.9)
>80-97(0.9-1.1)
>97-106(1.1-1.2)
>106-133(1.2-1.5)
>133(1.5)
157
171
59
143
106
, 百拇医药
2135
1417
510
801
302
15.1
25.2
24.0
38.0
85.0
<0.001
, 百拇医药
<0.005
纤维蛋白原，g/L
≤2.9
>2.9-3.1
>3.1-3.5
>3.5-4.0
>4.0
141
114
129
138
109
1644
, 百拇医药
1068
1010
874
544
17.6
22.4
26.5
33.3
44.4
<0.001…………………………
组8：疾病
, http://www.100md.com 充血性心力衰竭
无
有
597
49
5097
104
24.4
129.2
<0.001
<0.005
, http://www.100md.com
冠心病
无
有
382
264
3871
1330
20.4
43.5
<0.001…………
组9：无创性生理测定
用力肺活量，mL(肺容量计)
, http://www.100md.com
≤2.06
>2.06-2.54
>2.54-3.00
>3.00-3.60
>3.60
124
124
124
124
124
708
1040
1119
, http://www.100md.com
1070
1157
38.0
25.0
23.1
24.2
22.0
<0.001
<0.005
射血分数异常(超声心动图)
, http://www.100md.com
无
有
568
78
5011
190
23.6
106.1
<0.001
<0.001
主动脉瓣窄(超声心动图)
, 百拇医药
无
轻度
中度
重度
613
15
8
5
5084
66
19
7
25.2
51.6
, 百拇医药
106.1
238.5
<0.001
<0.001
重要ECG异常
无
有
329
317
3723
1478
, http://www.100md.com
18.1
47.5
<0.001
<0.001
颈内动脉最大狭窄(超声)，%
0
1-24
25-49
50-74
75-99
, 百拇医药
100
99
210
228
58
14
12
1656
1790
1350
235
58
25
, 百拇医药 12.2
24.4
36.3
55.0
53.8
125.7
<0.001
<0.001
组10：疾病结果
日常生活困难(自报)，NO.
, 百拇医药
≤1
2
≥3
367
181
97
3865
1000
327
19.6
39.2
69.2
, 百拇医药
<0.001
<0.001
数字符号测验积分
≤18
>18-26
>26-33
>33-40
>40
127
121
112
122
, http://www.100md.com
113
381
618
859
1121
1991
77.8
42.3
27.3
22.6
11.5
<0.001
, 百拇医药
<0.005
自我健康评估
非常好
很好
好
一般
差
48
109
216
202
68
740
, 百拇医药
298
1941
1035
177
13.1
17.3
23.1
42.4
95.8
<0.001
<0.001
, 百拇医药
*RR：相对危险；CI：可信区间；LDL：低密度脂蛋白；ECG：心电图。在任何模型均无意义的参数如下：1组，种族；2组，身高、臀及腰围、生物电阻抗及电抗、体重指数、自报的50岁时的体重及现在体重；3组，吸烟-被动、目前及从未吸烟；4组，上肢舒张压、高血压病史、抗高血压药物以及利尿剂使用与收缩压的相互作用；5组，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及使用降脂药物；6组，糖尿病史、空腹血胰岛素；7组，因子VII、因子VIII、钾及尿酸；8组，哮喘、肺气肿、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、一过性缺血发作、跛行、关节炎、肾脏疾病、癌症、听力障碍、视力障碍、使用β-受体阻滞剂、使用肾素血管紧张素转换酶抑制剂；9组，1秒最大肺活量、二尖瓣狭窄及二尖瓣关闭不全(超声心动图)及颈外动脉最大狭窄
为了检验COX模型的相对风险假设，计算表1所示存活时间与每一变量的相互作用，每次有一个变量进入模型。以积分法检验相对风险的差距，观察各相互作用的统计学意义。对涉及的多项比较进行Bonferroni P值校正。
, 百拇医药
然后，评估模型的外部验证，将每个变量值与其在COX模型中相应的回归系数相乘计算出一个危险积分，这些乘积之和即为每一个体的预后“积分”。为了验证第一个队列的发现，使用表1F列(除左室射血分数及主动脉瓣狭窄假定不存在，由于这些参数在开始时未测定)所给最后模型，对CHS非洲裔美国人队列每个人员以相同的步骤进行计算检验。该队列未列入表1报告的分析中。两个队列研究危险积分分成5组，用卡方计算其死亡趋势。
结果
5 210例参加者年龄在65～101岁，基线平均73岁；女性占57%，95%为白人，健康状况及社会经济状况分布分散(表1，C列)。25%有一种慢性疾病，61%有两种以上慢性疾病。23%健康状况一般或差。
随访5年，646例死亡，占人群的12%。男女死亡率均随年龄的增加而增加，但女性存活率在各年龄组均明显较高，总体上女性为男性的2倍(表1，D列)。
, 百拇医药
死亡率随教育程度及收入的增高而下降，受过高等教育以及年收入在50 000美元以上者死亡率最低(表1，D列)。健康习惯在逐步回归分析中与死亡率相关。在中度至剧烈活动中每周能量消耗大于7 908kJ(1890kcal)者，其死亡危险仅为能量消耗少于282kJ(67.5kcal)者的二分之一到三分之一。吸烟少于26包-年者死亡率为吸烟50包-年或以上的一半(<23.0/1000与47/1000)。
表1显示了同时进入COX模型的各组因素，从组1、组2依次顺序进入模型。本文仅将在未校正序贯模型或最后COX模型中具有显著意义的变量列出。E列及F列显示了在模型中有意义因素的死亡RR，E列为未校正的RR，而F列则为在最后模型中校正了所有参数后的RR。仅将进入最后模型的具显著性的变量在F列中列出其数据。同时列出所有危险相等检验的有关95%可信区间及P值。
在78个特征中有20个是5年死亡率的有意义的共同预测因素。这些明显相关的特征包括了除血脂以外的所有假设与死亡相关的因素，其范围涉及人口统计学、生活方式特点、危险因素以及疾病的不同方面(临床病史、临床及亚临床疾病的直接检查以及疾病的后果)。
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有几项发现特别重要。首先，在校正了其他人口统计学及健康特征后，年龄与死亡的关系变得不那么密切(附图及表1)。第二，校正后性别仍然与死亡显著相关。在校正疾病及其他因素后，男性死亡危险为女性的2.3倍。与男性相比，女性性别的显著保护作用持续存在，危险性降低43%(附图及表1)。但是，性别与任何其他死亡预测因素均无明显相互作用(资料未列出)。
附图 老年人年龄及性别与5年死亡率的关系，校正及未校正其他变量(见表1，E及F列)。年龄按每增加5岁分组评价。与女性比较，男性性别仍然与死亡相关；在校正其他人口统计学、疾病、功能及行为特点后，年龄与死亡的关系不再密切。在这些分析中，女性作为参照组，在校正及未校正分析中，相对危险以男性表示(与女性比较)。误差棒为95%可信限。棒的高度为每一年龄范围的相对危险度
此外，在最后模型中，健康习惯和选择的预测因素与5年心血管死亡危险有很强的独立相关性，包括体力活动(剂量-效应关系)、吸烟50包-年以上、收缩压大于169 mmHg以及空腹血糖大于7.2 mmol/L(130mg/dL)。与此相反，LDL胆固醇在最后模型中与死亡无明显关系。但是在未校正(表1，E列)及校正后的模型(资料未列出)，LDL胆固醇与死亡呈负相关。在后者，LDL胆固醇水平高于3.96mmol/L(153mg/dL)者比低于此值者危险显著低(RR，0.66)。高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇均与死亡无关。
, 百拇医药
根据病史，仅一种临床疾病在最后模型中是有意义的死亡预测因素：CHF(RR，1.67；P<0.005；表1，F列)。冠心病与其他疾病无相互作用。与此相反，心血管疾病、肺部疾病及亚临床疾病严重程度的许多客观的非创伤性检查则为有意义的独立的死亡预测因素。这些因素包括存在重要心电图异常(RR，1.36)、超声心动图左室射血分数异常(RR，1.99)、主动脉瓣狭窄(中度[RR，3.14]及重度[RR，7.01])、超声颈内动脉最大狭窄(100%狭窄RR，2.39)及用力肺活量(FVC)(FVC>3.60 mL与≤2.06mL；RR，0.60)(表1，9组，F列为95%可信区间)。与死亡无关的客观检查指标为一秒最大呼气量(在模型中FVC也同样)、二尖瓣狭窄及关闭不全(超声心动图)。当肱动脉及踝动脉血压同时进入模型时，下肢-上肢血压指数不是死亡的预测因素。
高体重与低死亡危险相关，最高体重男性(85.5kg[190磅])及女性[75.6kg(168磅)]的死亡危险几乎是为低体重(低于63.0及51.8kg[142或115磅])者的一半。
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疾病的两项生化检查白蛋白及肌酐也是死亡的预测因素。与血肌酐<80μmol/L(mg/dL)者相比，肌酐水平>133μmol/L(1.5mg/dL)者死亡危险增加71%。即使肌酐为106～133μmol/L(1.2～1.5mg/dL)的“轻微”升高，死亡危险也有35%的增加。血浆白蛋白>42g/L者死亡危险仅为<37g/L者的二分之一。
在校正所有进入最后模型的其他因素后，体力及认知功能均独立地与5年死亡率相关(表1，组10及F列)。与无或仅有一项困难者比较，有2项或3项以上日常生活器械活动困难者(家务或独立生活)危险显著增加死亡，RR分别为1.46及1.64(P<0.001)。另外，数字符号替代测验测定之认知功能亦与死亡呈负相关。功能最好、得分高于40分者的死亡危险仅为积分低于18分者的一半。得分在26分以上者可见保护关系。在最后模型中(其他因素存在时)，MMSE积分及步行速度与死亡无关。
在未校正模型中，26个变量与死亡显著相关，其中6个在最后模型中(其他因素存在时)不再显著。这些变量包括LDL胆固醇水平、冠心病病史、教育、丧偶、饮酒及纤维蛋白原水平。然而，有些变量在最后模型中依然显著相关。例如，收入仍然留在模型中，而教育程度则不然。射血分数异常及重要心电图异常仍显著相关，而冠心病的临床诊断则不再显著。
, 百拇医药
相对危险假设Violation检验未达统计学显著性。因此，没有相对危险假设存在重要偏差(deviation)的证据。
最后，我们应用非洲裔美国人群队列对上述CHS队列的最后模型进行了验证，两个队列的危险分层结果见表2。非洲裔美国人队列平均随访4.25年，死亡率从低危层的0%到高危层的26.3%(趋势检验，χ2=56，P<0.001)。第一个队列的结果与之相关，死亡率(随访5年)低危层为1.9%，高危层为38.9%(趋势检验，χ2=660，P<0.001)。
表2 非洲裔美国人队列与原始队列死亡预测* 危险分级*
1
1.9
, http://www.100md.com
0.4
0
0
2
2.9
0.6
5.8
1.4
3
6.4
1.3
8.0
1.9
4
, 百拇医药
11.9
2.5
18.2
4.7
5
38.9
9.5
26.3
7.1
趋势χ2
659.73…
55.97…
P值
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<0.001…
<0.001…
*根据危险积分计算(见方法)
评论
我们报告了65岁以上老年社区居民5年死亡的预测因素。在两个队列死亡危险均随危险预测积分的增加(危险预测积分从最低到最高)而增大。
死亡的最佳预测因素包括亚临床及临床疾病的非创伤性客观检查结果，如超声心动图、心电图、肱及踝动脉血压、颈动脉超声、肺活量测定、空腹血糖、肌酐水平、认知功能评定。这些直接的客观的疾病检查可取代临床病史作为死亡的预测因素。这可能有多种解释，这些检查不像临床病史那样可能产生假阴性或假阳性。它们代表了目前状态，而病史则是过去很久或很近事件的结合。这些检查是疾病严重程度及亚临床疾病存在的客观定量指标，可为预测死亡提供独特的信息。研究显示，死亡的危险随着白蛋白下降、肌酐升高、主动脉瓣狭窄、颈内动脉狭窄及认知功能低下严重程度的增加而增高。结果提示与死亡有一个阈值关系：肱动脉压升高(>169mmHg)，踝动脉压低(≤127 mmHg)，中至重度主动脉瓣狭窄，空腹血糖升高(>7.2mmol/L[130mg/dL]及低的用力肺活量(≤3.0mL)。这些发现明确了与高死亡率相关的临床危险水平，在确定治疗目标或监测疗效时应予考虑。
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颈动脉粥样硬化的严重程度(由超声确定)可取代脑卒中及一过性脑缺血发作(TIA)病史。提示作为一种疾病严重程度的预测因素及/或发病机制，前者与死亡可能存在更为特异的因果联系，尽管以前的研究提示颈内动脉狭窄与脑卒中及一过性脑供血不足有关20。然而，颈内动脉最大狭窄的强力正性RR在校正其他变量后大大下降提示，该检查可能仅为一种整个血管床严重动脉粥样硬化的指标，而非直接死因。据了解，本研究是首次有关多种疾病特征综合或单独影响老年人死亡率的研究。我们的发现与以往最老龄者通常死于多种原因的观察结果一致。具体关系方面3-6，21，直接疾病检查与死亡间的关系亦与以往主要在男性人群进行的报道相符。
校正疾病状态后，女性性别的保护作用依然明显。以往的研究提示，女性较男性存活时间长的主要原因为动脉粥样硬化、心血管危险因素(如收缩压及空腹血糖水平)、性激素及健康状况等方面存在性别差异22-24。如果这些是主要原因，那么在校正这些因素后，男性的危险将接近1.0。然而，本研究并未出现这种情况，在校正许多客观检查的疾病后，包括他人评价过的特征，性别差异并未减小。这表明动脉粥样硬化严重程度及心血管危险因素并不是导致死亡率存在性别差异的重要因素。此外，性别与其他疾病参数亦无显著相互作用，提示这些因素对男女性的作用无差异。总之，这些发现提示，肯定存在其他未知的使女性长寿的因素。将来考虑的一个外部因素为激素替代治疗的作用。
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相反，校正后年龄与死亡间的关系较单独分析变弱。因此，在研究中综合分析考虑其他疾病或个体特征可以解释年龄对死亡的很多影响。这提示如果不存在评估的疾病和不良健康习惯，人们的存活时间可能较长。
某些健康习惯即使在年龄很老年时依然对死亡具有预测作用。经常锻炼及吸烟与死亡危险独立相关，这与以所前的报道相似25，26。本研究不能鉴别之处为，研究开始时所报体力活动水平的重要性，是否可作为一生运动史的指标。低体力活动与死亡的关系也可能为基线疾病的反映而不是该危险因素的作用。虽然在这些分析中，我们可以校正很多疾病及其严重程度的作用，从而减少干扰，但是在疾病联合存在的条件下，不可能完全除外低体力活动的单独作用。
年收入在50 000美元以上者5年内死亡的危险性较低，可用收入取代教育程度作为预测指标。在分别分析时，死亡危险在年收入低于50 000美元的亚组间无明显差异。与以前的研究相同，在包括直接疾病测定在内的许多潜在危险因素存在时，行为及社会危险因素以前未被评估。在校正分析(不是最后)中，传统的心血管危险因素，高LDL胆固醇水平(>3.96mmol/L[153mg/dL])的死亡危险性仅为小于2.48mmol/L(96mg/dL)者的三分之二，但无非线性关系的证据。以前在老年人进行的研究报道21，27，28，能够引起死亡的疾患也可能降低LDL胆固醇水平。但是，在最后模型中，LDL胆固醇并不是死亡的重要预测因素。低LDL胆固醇水平与低蛋白水平及低第VII因子、糖尿病及肿瘤相关。因此，在最后模型中，LDL胆固醇与死亡无关可能为其他竞争因素以及LDL胆固醇对老年人群的作用不同所致。
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低体重也是有力的独立预测指标，而身高则不是。体重与存活时间呈负相关(独立于身高及体重指数)，可能与体重下降是疾病的结果有关29。有趣的是，与其他研究不同，本研究并未显示肥胖与死亡有关30-32。
研究显示，白蛋白与死亡呈分级负相关关系，并与体重平行。这种关系甚至在校正能够引起低白蛋白的多种疾病的严重程度后依然存在。为此，我们假设白蛋白对死亡而言有种独立病因作用，并且是一种疾病严重程度的指标。低体重及低白蛋白是体质衰弱的指标，以往的研究亦显示它们是死亡的预测因素33。
本研究5年死亡率与肿瘤无关，这可能为研究入选标准所致，入选时我们已将接受治疗的肿瘤患者剔除。
在最后模型中，在校正了血压、心率、CHF病史及其他变量后，利尿剂的使用与5年死亡危险增加67%相关。进一步分析显示，无CHF者，利尿剂使用的RR具有显著性(校正后危险比，1.38；P<0.001)。那些无高血压或CHF但服用利尿者(n=211)格外危险(未校正RR，4.35；P<0.001)。与此相反，单有高血压使用利尿剂者的危险比则接近1.0。与未用利尿剂者比较，CHF患者使用利尿剂时危险性较高(危险比，2.48；P=0.02)；这可能与严重CHF者更多使用利尿剂有关。因而，与利尿剂使用相关的危险性可能为疾病严重程度反映，如CHF或肝病。
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在校正年龄及教育程度后，早期认知功能损害(DSS)与死亡的独立相关亦很有趣。该测验评价视动速度及协调性、视觉寻找及认知柔韧性34。在Wechsler成人智力积分测试中，该项测试被认为是对年龄最敏感的智力测验，它能区别轻微Alzheimer型痴呆与正常衰老良性认知变化35。认知障碍与死亡的关系以往已有报道，但是没有校正有关疾病及其他因素，而且使用的是不太敏感的认知障碍测验36。在本研究，仅较为敏感的DSS而非MMSE与死亡相关。与Schoenfeld等的发现相似，我们亦发现亚临床认知缺陷(积分26分或更高)与死亡有关。这种关系可能表明存在原发性脑部疾病或全身疾病继发神经功能障碍，或存在年龄相关的认知过程减慢。它本身既能预测死亡，也能表示其他与年龄相关的过程。认知功能障碍通过其对医疗顺从性及健康实践的作用而发挥作用。
有趣的是，与死亡有关的体力功能测试、日常活动障碍亦与认知障碍密切相关37。尚不清楚日常生活活动障碍是否为认知障碍严重程度的指标，是否代表了疾病(引起相应障碍的)的严重程度，是否体力障碍在死亡中起到独立的病因作用。其他研究已表明日常生活活动障碍可预测死亡38。但是，作为一个独立的因素是否比认知作用及客观测定的慢性疾病严重程度更为重要则并未得到证实。
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老年人大多死于多种综合因素，记录的死因可能为一系列不同疾患或多系统衰竭末期的加重因素。有鉴于此，在老年人，死亡的即刻原因比青年人较少说明问题，长期预测因素可能更加重要。本研究有关预测5年死亡的独立或综合特征的发现与死亡的多因素临床情况一致。实际上，在最后模型中，在校正了其他特征后，在分析的10组中，有9组至少有1个特征与死亡危险独立相关。亚临床疾病是老年人死亡危险的独立预后因素。这一发现对进一步了解其潜在作用，对亚临床或早期临床疾病的二级预防，具有重要的临床意义。
孙福成 译 钱贻简 校
JAMA 1998；279：585～592
参考文献, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990501 Risk Factors for 5-Year Mortality in Older Adults
The Cardiovascular Health Study
Joseph F. Polak, MD, MPH; John A. Robbins, MD; Julius M. Gardin, MD; for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group
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背景——老年人的死亡率受多种因素影响，但亚临床疾病以及其他因素对死亡危险的影响程度如何尚不清楚。
目的——在社区居住的年龄在65岁以上的男女人群，确定可预测死亡的疾病、功能及个人特点。
设计——以人群为基础的、随访5年的前瞻性队列研究以及一个随访4.25年的非洲裔美国人队列研究。
地点——四个美国社区。
参加者——主要队列共计5 201例，非洲裔美国人共计685例。研究对象的年龄均在65岁以上。
主要预后指标——5年死亡率。
结果——主要队列5年内死亡646例(12%)，应用COX相对风险模型，20个特征(共评估78个)显著(P<0.05)独立地与死亡相关：年龄增加、男性性别、年收入低于50 000美元、低体重、缺乏中度或剧烈运动、吸烟50包-年以上、上肢肱动脉血压增高(>169mmHg)或下肢胫动脉血压降低(≤127 mmHg)、使用利尿剂而无高血压及充血性心力衰竭、空腹血糖升高(>7.2mmol/L[130mg/dL]、低白蛋白(<37 g/L)、肌酐升高(≥106μmol/L[1.2mg/dL])、用力肺活量降低(≤2.06ml)、主动脉瓣狭窄(中至重度)及左室射血分数异常(超声心动图检查)、重要心电图异常、颈内动脉狭窄(超声检查)、充血性心力衰竭、日常生活不能自理、数字符号积分试验低认知功能。高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇与死亡无明显关系。校正其他因素后，年龄与死亡的关系减弱，但女性死亡率低下持续存在。最后，在第二个队列对死亡的危险进行了验证，在二个队列中，五分之一危险范围为2%～39%及0%～26%。
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结论——亚临床疾病及疾病严重程度的客观测定，与男性性别、相对贫穷、体力活动、吸烟、衰弱及残疾等指标一样，均为老年人5年死亡率的独立及共同预测因素。除充血性心力衰竭外，疾病的客观定量测定比临床病史能更好地预测死亡。
老年人的健康状况很复杂。老年人通常有多种临床或亚临床疾病，并常因此致残。由于多种疾病并存，因此临床很少仅以健康状况的某一方面作为老年人不良预后及死亡的预测因素1，2。然而，疾病及残疾对死亡的共同作用尚未很好研究。此外，有关死亡危险的人群研究资料亦很少。这些资料主要来自临床或亚临床疾病的客观检查，而非临床病史1，3-8，特别是在与其他因素结合方面。后者可揭示导致老年人死亡的多种因素作用的程度以及客观检查和亚临床疾病(如动脉粥样硬化或用力肺活量)异常对预后的重要性。
本工作是一项在65～101岁社区男女进行的多中心研究。该研究对亚临床、临床及终末期疾病，体质测定，躯体及认知功能障碍以及社会统计学特点(包括性别、健康习惯及心血管疾病危险因素)对5年总死亡率的单独及共同作用进行了分析。
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方法
研究人群
心血管健康研究(CHS)是一项前瞻性观察研究。该研究是为确定老年人心血管疾病的危险因素及其预后而设计的。在1989年及1990年，总共从4个社区筛选出5 201例年龄65岁或以上的男女参加CHS：California州的Sacramento县；Maryland州的Washington县；North Carolina州的Forsyth县及Pennsylvania州的Allegheny县(Pittsburgh)。根据年龄分组(65～74、75～84、≥85岁)，从卫生保健基金筹集署(HCFA)医疗照顾收录名单抽取随机样本，并从中确定可能的参加者。因而，所有被确定的人及其年龄合适的家庭成员以及在该社区居住3年以上的人均为适选对象。排除标准包括在家使用轮椅，不能参加当地体检或正在进行肿瘤治疗。57%的适选者同意参加本研究。
尽管在研究开始时有相当数量的参加者自报患慢性疾病，但参加者较拒绝参加者的健康状况好，且受教育程度高。研究样本及录取细节已另文发表9，10。
, 百拇医药
于1992年及1993年，从三个CHS社区应用相同的方法，录取685例非洲籍美国男女作为补充队列。由于该队列随访时间仅为第一队列研究的一半，而且在开始时未做超声心动图检查，因此该队列未纳入主要分析。我们将补充队列作为一种外部验证资料对其进行评估(见下)。
评估
由训练有素的人员对参加者进行询问，并在当地中心进行全面体检。询问内容包括人口统计学资料、自我评估的健康状况、健康习惯、体力活动、体力功能、所用药物、自报医生诊断的心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、脑卒中、一过性脑缺血(TIA)、哮喘、肺气肿、糖尿病、关节炎、间歇性跛行、肾脏疾病、听力障碍、视力障碍及肿瘤。
通过确认所用药物并进行有关标准检查对自我报告的心血管及肺部疾病进行评估。这些检查包括：心电图11，12、超声心动图13、肺活量测定14、胫后-肱动脉血压比值(踝-上肢)及/或病史复习。检查程序以往已有报道。根据空腹血糖超过7.8mmol/L(140mg/dL)，75g糖耐量试验(饮水充足时)2小时血糖在11.1mmol/L(200mg/dL)以上，糖尿病病史以及胰岛素或口服降糖药用药史确定糖尿病的诊断。需要时使用诊断条件并进行病史复习，以便对自报心血管疾病的存在进行评判。
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其他检查包括用Hawksley随机-零(Random-zero)血压计测定的血压。颈动脉超声检查测定颈内动脉15及颈总动脉的最大狭窄。空腹取血，由Vermont大学临床生化实验室测定空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血清白蛋白、肌酐及纤维蛋白原水平16。进行空腹血浆脂质分析，并计算低密度脂蛋白胆固醇(LDL)。应用抑郁流行病研究积分问卷对抑郁症状进行评估17。最后，应用最小智力状态测验(the Mini Mental State Examination18, MMSE)及Wechster成人智力修订积分的数字符号替代(the Digit Symbol Substitution, DSS)测验评估抑郁症状19。体力功能测试包括一次4.6米(15英尺)正常步幅行走(精确到0.1秒)及优势手3次最大握力(Jamar握力计)的平均值(kg)。
死亡的确定与证实
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参加者每6个月访问一次。通过查阅讣告、病历、死亡证明及HCFA健康服务住院数据库确定死亡。通过这些方法和与有关亲友交谈，死亡状况确认率达100%。
分析方法
平均随访4.8年(范围4.5～5.5年)，死亡率用每1 000人-年计算。列出研究开始时全部人群的描述性统计资料。
假定与5年死亡率有关的特征划归相关变量组，包括疾病危险因素、亚临床疾病检查、临床病史及疾病预后。所选择的特征见表1(A列及第一角注)。将连续变量分为5个阶段，使每一阶段的死亡数相近。这种重新划分对确定变量的非线性作用很有用，并能更稳定地评估相对危险性(RR)。
计算未校正的即刻危险比值(整个文章中以RR表示)，首先是为了对来自COX模型的每个变量进行描述，这个模型仅有一个变量(表1，E列)。然后，在序列模型分析中，所有1组变量(人口统计学资料)均进入逐步COX回归模型(每步根据P=0.05进入，P=0.10排除)。下一个序列COX模型以上一模型存留的有意义的参数开始，然后允许一组新的变量(组2)进入，应用逐步进入法。以同样的方法依次对每一变量组进行模型计算。这些模型的结果与允许所有变量竞争进入所获结果相同(见下段)；这些结果并未列出。
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计算最后一个逐步COX模型。使所有有意义的变量以竞争方式进入。变量有1个或多个缺项时列入缺项栏，除非对问题不了解及无此特殊状况(例如，糖尿病、CHF、冠心病或脑血管病)或该缺项的变量阳性情况非常少见(例如，射血分数异常)。在后一种情况，该缺项以正常对待。在CHS中变量数据缺项非常少见，因此重新处理这些变量对多数变量的评估影响很小。模型的检验仅使用无数据缺项的参加者的资料，而且按上述方法替代总样本(有数据缺失)；归因资料结果相同，但稍微保守因而在此列出(表1，F列)。死亡率的RR表示为每一变量范畴与参照范畴的比较。在模型内校正其他变量后，根据每一变量的P值检验变量范围内危险相同的假设。在完成最后模型后，对性别及基线冠心病与其他死亡预测因素间的相互作用进行评估，如果P<0.01则将其收入模型中。
表1 男女老年人群(年龄≥65岁)特点与5年死亡率的关系：
校正与未校正模型，心血管健康研究* A
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变量
B
死亡数
C
危险数
D
死亡率
(每1000人-年)
组1：人口统计学及社会因素
年龄，岁
65-69
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70-74
75-79
80-84
≥85
123
155
172
120
76
1835
1616
1061
496
, 百拇医药
193
13.6
19.8
34.8
54.5
96.6
<0.001
<0.001
性别
女性
男性
, 百拇医药
247
399
2962
2239
17.2
38.2
<0.001
<0.01
教育
<高等教育
高等教育或大学
, http://www.100md.com
研究生
250
341
55
1438
3224
525
37.3
22.0
21.6
<0.001………………
年收入，美元
, 百拇医药
<50 000
≥50 000
549
51
4174
682
27.6
15.2
<0.001
<0.05
, 百拇医药 守寡
否
是
463
183
4004
1197
24.0
32.8
<0.001…………
组2：人体测量参数
体重，kg(磅)
, 百拇医药
男
女
≤63.9(142)
>63.9-70.2
(142-156)
>70.2-77.4
(156-172)
>77.4-85.5
(172-190)
>85.5(190)
≤51.8(115)
>51.8-49.0
, 百拇医药
(115-131)
>59.0-65.2
(131-145)
>65.2-75.6
(145-168)
>75.6(168)
127
129
128
134
126
596
, http://www.100md.com
943
1130
1354
1163
46.6
28.8
23.6
20.5
22.5
<0.001
<0.001
, 百拇医药
组3：生活方式因素
体力活动，中等或剧烈运动kJ(kcal)/wk
≤282(67.5)
>282-1789(67.5-472.5)
>1789-4100(472.5-980.0)
>4100-7908(980.0-1890.0)
7908(1890.0)
130
130
127
129
, 百拇医药
128
566
846
936
1168
1669
52.1
32.8
28.7
22.9
15.5
<0.001
, 百拇医药
<0.005
吸烟包-年
从不吸烟
1-25
26-50
>50
246
124
127
138
2358
1119
952
, 百拇医药
645
21.7
23.0
28.0
46.6
<0.001
<0.005
饮酒，次数/天
无
≤1
>1-3
, 百拇医药
>3
351
227
53
12
2489
2026
515
153
29.8
23.3
21.5
15.9
, http://www.100md.com
<0.005……………………
组4：血压因素
上肢收缩压，mmHg
≤128
>128-140
>140-152
>152-168
>169
135
130
124
124
, 百拇医药
125
1328
1281
1106
850
554
21.0
20.9
23.4
31.0
50.3
<0.001
, 百拇医药
<0.001
胫后动脉压，mmHg
≤127
>127-146
>146-158
>158-168
>168
128
127
125
85
124
576
, 百拇医药
1203
1026
830
1125
49.5
21.9
25.4
21.1
23.0
<0.001
<0.05
, 百拇医药
使用利尿剂
无
有
381
265
3816
1385
20.6
41.6
<0.01
<0.001
, 百拇医药
组5：血脂水平
LDL，mmol/L(mg/dL)
<2.48(96)
>2.48-3.02(96-117)
>3.02-3.46(117-134)
>3.46-3.96(134-153)
>3.96(153)
129
124
125
128
, http://www.100md.com
122
744
983
1031
1017
1326
36.9
26.3
25.3
26.5
19.0
]<0.001…………………………
, 百拇医药
组6：糖尿病及相关测定
空腹血糖,mmol/L(mg/dL)
≤5.2(94)
>5.2-5.6(94-100)
>5.6-6.0(100-108)
>6.0-7.2(108-130)
>7.2(130)
132
128
124
126
, 百拇医药 126
1348
1147
1124
937
609
20.2
23.2
22.9
28.4
45.6
<0.001
, 百拇医药
<0.001
组7：其他血浆检查
白蛋白，g/L
≤37
>37-39
>39-40
>40-42
>42
156
149
95
139
97
, 百拇医药
939
1229
727
1261
1009
35.1
25.2
27.5
23.1
20.1
<0.001
, 百拇医药
<0.001
肌酐，μmol/L(mg/dL)
≤80(0.9)
>80-97(0.9-1.1)
>97-106(1.1-1.2)
>106-133(1.2-1.5)
>133(1.5)
157
171
59
143
106
, 百拇医药
2135
1417
510
801
302
15.1
25.2
24.0
38.0
85.0
<0.001
, 百拇医药
<0.005
纤维蛋白原，g/L
≤2.9
>2.9-3.1
>3.1-3.5
>3.5-4.0
>4.0
141
114
129
138
109
1644
, 百拇医药
1068
1010
874
544
17.6
22.4
26.5
33.3
44.4
<0.001…………………………
组8：疾病
, http://www.100md.com 充血性心力衰竭
无
有
597
49
5097
104
24.4
129.2
<0.001
<0.005
, http://www.100md.com
冠心病
无
有
382
264
3871
1330
20.4
43.5
<0.001…………
组9：无创性生理测定
用力肺活量，mL(肺容量计)
, http://www.100md.com
≤2.06
>2.06-2.54
>2.54-3.00
>3.00-3.60
>3.60
124
124
124
124
124
708
1040
1119
, http://www.100md.com
1070
1157
38.0
25.0
23.1
24.2
22.0
<0.001
<0.005
射血分数异常(超声心动图)
, http://www.100md.com
无
有
568
78
5011
190
23.6
106.1
<0.001
<0.001
主动脉瓣窄(超声心动图)
, 百拇医药
无
轻度
中度
重度
613
15
8
5
5084
66
19
7
25.2
51.6
, 百拇医药
106.1
238.5
<0.001
<0.001
重要ECG异常
无
有
329
317
3723
1478
, http://www.100md.com
18.1
47.5
<0.001
<0.001
颈内动脉最大狭窄(超声)，%
0
1-24
25-49
50-74
75-99
, 百拇医药
100
99
210
228
58
14
12
1656
1790
1350
235
58
25
, 百拇医药 12.2
24.4
36.3
55.0
53.8
125.7
<0.001
<0.001
组10：疾病结果
日常生活困难(自报)，NO.
, 百拇医药
≤1
2
≥3
367
181
97
3865
1000
327
19.6
39.2
69.2
, 百拇医药
<0.001
<0.001
数字符号测验积分
≤18
>18-26
>26-33
>33-40
>40
127
121
112
122
, http://www.100md.com
113
381
618
859
1121
1991
77.8
42.3
27.3
22.6
11.5
<0.001
, 百拇医药
<0.005
自我健康评估
非常好
很好
好
一般
差
48
109
216
202
68
740
, 百拇医药
298
1941
1035
177
13.1
17.3
23.1
42.4
95.8
<0.001
<0.001
, 百拇医药
*RR：相对危险；CI：可信区间；LDL：低密度脂蛋白；ECG：心电图。在任何模型均无意义的参数如下：1组，种族；2组，身高、臀及腰围、生物电阻抗及电抗、体重指数、自报的50岁时的体重及现在体重；3组，吸烟-被动、目前及从未吸烟；4组，上肢舒张压、高血压病史、抗高血压药物以及利尿剂使用与收缩压的相互作用；5组，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及使用降脂药物；6组，糖尿病史、空腹血胰岛素；7组，因子VII、因子VIII、钾及尿酸；8组，哮喘、肺气肿、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、一过性缺血发作、跛行、关节炎、肾脏疾病、癌症、听力障碍、视力障碍、使用β-受体阻滞剂、使用肾素血管紧张素转换酶抑制剂；9组，1秒最大肺活量、二尖瓣狭窄及二尖瓣关闭不全(超声心动图)及颈外动脉最大狭窄
为了检验COX模型的相对风险假设，计算表1所示存活时间与每一变量的相互作用，每次有一个变量进入模型。以积分法检验相对风险的差距，观察各相互作用的统计学意义。对涉及的多项比较进行Bonferroni P值校正。
, 百拇医药
然后，评估模型的外部验证，将每个变量值与其在COX模型中相应的回归系数相乘计算出一个危险积分，这些乘积之和即为每一个体的预后“积分”。为了验证第一个队列的发现，使用表1F列(除左室射血分数及主动脉瓣狭窄假定不存在，由于这些参数在开始时未测定)所给最后模型，对CHS非洲裔美国人队列每个人员以相同的步骤进行计算检验。该队列未列入表1报告的分析中。两个队列研究危险积分分成5组，用卡方计算其死亡趋势。
结果
5 210例参加者年龄在65～101岁，基线平均73岁；女性占57%，95%为白人，健康状况及社会经济状况分布分散(表1，C列)。25%有一种慢性疾病，61%有两种以上慢性疾病。23%健康状况一般或差。
随访5年，646例死亡，占人群的12%。男女死亡率均随年龄的增加而增加，但女性存活率在各年龄组均明显较高，总体上女性为男性的2倍(表1，D列)。
, 百拇医药
死亡率随教育程度及收入的增高而下降，受过高等教育以及年收入在50 000美元以上者死亡率最低(表1，D列)。健康习惯在逐步回归分析中与死亡率相关。在中度至剧烈活动中每周能量消耗大于7 908kJ(1890kcal)者，其死亡危险仅为能量消耗少于282kJ(67.5kcal)者的二分之一到三分之一。吸烟少于26包-年者死亡率为吸烟50包-年或以上的一半(<23.0/1000与47/1000)。
表1显示了同时进入COX模型的各组因素，从组1、组2依次顺序进入模型。本文仅将在未校正序贯模型或最后COX模型中具有显著意义的变量列出。E列及F列显示了在模型中有意义因素的死亡RR，E列为未校正的RR，而F列则为在最后模型中校正了所有参数后的RR。仅将进入最后模型的具显著性的变量在F列中列出其数据。同时列出所有危险相等检验的有关95%可信区间及P值。
在78个特征中有20个是5年死亡率的有意义的共同预测因素。这些明显相关的特征包括了除血脂以外的所有假设与死亡相关的因素，其范围涉及人口统计学、生活方式特点、危险因素以及疾病的不同方面(临床病史、临床及亚临床疾病的直接检查以及疾病的后果)。
, http://www.100md.com
有几项发现特别重要。首先，在校正了其他人口统计学及健康特征后，年龄与死亡的关系变得不那么密切(附图及表1)。第二，校正后性别仍然与死亡显著相关。在校正疾病及其他因素后，男性死亡危险为女性的2.3倍。与男性相比，女性性别的显著保护作用持续存在，危险性降低43%(附图及表1)。但是，性别与任何其他死亡预测因素均无明显相互作用(资料未列出)。
附图 老年人年龄及性别与5年死亡率的关系，校正及未校正其他变量(见表1，E及F列)。年龄按每增加5岁分组评价。与女性比较，男性性别仍然与死亡相关；在校正其他人口统计学、疾病、功能及行为特点后，年龄与死亡的关系不再密切。在这些分析中，女性作为参照组，在校正及未校正分析中，相对危险以男性表示(与女性比较)。误差棒为95%可信限。棒的高度为每一年龄范围的相对危险度
此外，在最后模型中，健康习惯和选择的预测因素与5年心血管死亡危险有很强的独立相关性，包括体力活动(剂量-效应关系)、吸烟50包-年以上、收缩压大于169 mmHg以及空腹血糖大于7.2 mmol/L(130mg/dL)。与此相反，LDL胆固醇在最后模型中与死亡无明显关系。但是在未校正(表1，E列)及校正后的模型(资料未列出)，LDL胆固醇与死亡呈负相关。在后者，LDL胆固醇水平高于3.96mmol/L(153mg/dL)者比低于此值者危险显著低(RR，0.66)。高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇均与死亡无关。
, 百拇医药
根据病史，仅一种临床疾病在最后模型中是有意义的死亡预测因素：CHF(RR，1.67；P<0.005；表1，F列)。冠心病与其他疾病无相互作用。与此相反，心血管疾病、肺部疾病及亚临床疾病严重程度的许多客观的非创伤性检查则为有意义的独立的死亡预测因素。这些因素包括存在重要心电图异常(RR，1.36)、超声心动图左室射血分数异常(RR，1.99)、主动脉瓣狭窄(中度[RR，3.14]及重度[RR，7.01])、超声颈内动脉最大狭窄(100%狭窄RR，2.39)及用力肺活量(FVC)(FVC>3.60 mL与≤2.06mL；RR，0.60)(表1，9组，F列为95%可信区间)。与死亡无关的客观检查指标为一秒最大呼气量(在模型中FVC也同样)、二尖瓣狭窄及关闭不全(超声心动图)。当肱动脉及踝动脉血压同时进入模型时，下肢-上肢血压指数不是死亡的预测因素。
高体重与低死亡危险相关，最高体重男性(85.5kg[190磅])及女性[75.6kg(168磅)]的死亡危险几乎是为低体重(低于63.0及51.8kg[142或115磅])者的一半。
, 百拇医药
疾病的两项生化检查白蛋白及肌酐也是死亡的预测因素。与血肌酐<80μmol/L(mg/dL)者相比，肌酐水平>133μmol/L(1.5mg/dL)者死亡危险增加71%。即使肌酐为106～133μmol/L(1.2～1.5mg/dL)的“轻微”升高，死亡危险也有35%的增加。血浆白蛋白>42g/L者死亡危险仅为<37g/L者的二分之一。
在校正所有进入最后模型的其他因素后，体力及认知功能均独立地与5年死亡率相关(表1，组10及F列)。与无或仅有一项困难者比较，有2项或3项以上日常生活器械活动困难者(家务或独立生活)危险显著增加死亡，RR分别为1.46及1.64(P<0.001)。另外，数字符号替代测验测定之认知功能亦与死亡呈负相关。功能最好、得分高于40分者的死亡危险仅为积分低于18分者的一半。得分在26分以上者可见保护关系。在最后模型中(其他因素存在时)，MMSE积分及步行速度与死亡无关。
在未校正模型中，26个变量与死亡显著相关，其中6个在最后模型中(其他因素存在时)不再显著。这些变量包括LDL胆固醇水平、冠心病病史、教育、丧偶、饮酒及纤维蛋白原水平。然而，有些变量在最后模型中依然显著相关。例如，收入仍然留在模型中，而教育程度则不然。射血分数异常及重要心电图异常仍显著相关，而冠心病的临床诊断则不再显著。
, 百拇医药
相对危险假设Violation检验未达统计学显著性。因此，没有相对危险假设存在重要偏差(deviation)的证据。
最后，我们应用非洲裔美国人群队列对上述CHS队列的最后模型进行了验证，两个队列的危险分层结果见表2。非洲裔美国人队列平均随访4.25年，死亡率从低危层的0%到高危层的26.3%(趋势检验，χ2=56，P<0.001)。第一个队列的结果与之相关，死亡率(随访5年)低危层为1.9%，高危层为38.9%(趋势检验，χ2=660，P<0.001)。
表2 非洲裔美国人队列与原始队列死亡预测* 危险分级*
1
1.9
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0.4
0
0
2
2.9
0.6
5.8
1.4
3
6.4
1.3
8.0
1.9
4
, 百拇医药
11.9
2.5
18.2
4.7
5
38.9
9.5
26.3
7.1
趋势χ2
659.73…
55.97…
P值
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<0.001…
<0.001…
*根据危险积分计算(见方法)
评论
我们报告了65岁以上老年社区居民5年死亡的预测因素。在两个队列死亡危险均随危险预测积分的增加(危险预测积分从最低到最高)而增大。
死亡的最佳预测因素包括亚临床及临床疾病的非创伤性客观检查结果，如超声心动图、心电图、肱及踝动脉血压、颈动脉超声、肺活量测定、空腹血糖、肌酐水平、认知功能评定。这些直接的客观的疾病检查可取代临床病史作为死亡的预测因素。这可能有多种解释，这些检查不像临床病史那样可能产生假阴性或假阳性。它们代表了目前状态，而病史则是过去很久或很近事件的结合。这些检查是疾病严重程度及亚临床疾病存在的客观定量指标，可为预测死亡提供独特的信息。研究显示，死亡的危险随着白蛋白下降、肌酐升高、主动脉瓣狭窄、颈内动脉狭窄及认知功能低下严重程度的增加而增高。结果提示与死亡有一个阈值关系：肱动脉压升高(>169mmHg)，踝动脉压低(≤127 mmHg)，中至重度主动脉瓣狭窄，空腹血糖升高(>7.2mmol/L[130mg/dL]及低的用力肺活量(≤3.0mL)。这些发现明确了与高死亡率相关的临床危险水平，在确定治疗目标或监测疗效时应予考虑。
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颈动脉粥样硬化的严重程度(由超声确定)可取代脑卒中及一过性脑缺血发作(TIA)病史。提示作为一种疾病严重程度的预测因素及/或发病机制，前者与死亡可能存在更为特异的因果联系，尽管以前的研究提示颈内动脉狭窄与脑卒中及一过性脑供血不足有关20。然而，颈内动脉最大狭窄的强力正性RR在校正其他变量后大大下降提示，该检查可能仅为一种整个血管床严重动脉粥样硬化的指标，而非直接死因。据了解，本研究是首次有关多种疾病特征综合或单独影响老年人死亡率的研究。我们的发现与以往最老龄者通常死于多种原因的观察结果一致。具体关系方面3-6，21，直接疾病检查与死亡间的关系亦与以往主要在男性人群进行的报道相符。
校正疾病状态后，女性性别的保护作用依然明显。以往的研究提示，女性较男性存活时间长的主要原因为动脉粥样硬化、心血管危险因素(如收缩压及空腹血糖水平)、性激素及健康状况等方面存在性别差异22-24。如果这些是主要原因，那么在校正这些因素后，男性的危险将接近1.0。然而，本研究并未出现这种情况，在校正许多客观检查的疾病后，包括他人评价过的特征，性别差异并未减小。这表明动脉粥样硬化严重程度及心血管危险因素并不是导致死亡率存在性别差异的重要因素。此外，性别与其他疾病参数亦无显著相互作用，提示这些因素对男女性的作用无差异。总之，这些发现提示，肯定存在其他未知的使女性长寿的因素。将来考虑的一个外部因素为激素替代治疗的作用。
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相反，校正后年龄与死亡间的关系较单独分析变弱。因此，在研究中综合分析考虑其他疾病或个体特征可以解释年龄对死亡的很多影响。这提示如果不存在评估的疾病和不良健康习惯，人们的存活时间可能较长。
某些健康习惯即使在年龄很老年时依然对死亡具有预测作用。经常锻炼及吸烟与死亡危险独立相关，这与以所前的报道相似25，26。本研究不能鉴别之处为，研究开始时所报体力活动水平的重要性，是否可作为一生运动史的指标。低体力活动与死亡的关系也可能为基线疾病的反映而不是该危险因素的作用。虽然在这些分析中，我们可以校正很多疾病及其严重程度的作用，从而减少干扰，但是在疾病联合存在的条件下，不可能完全除外低体力活动的单独作用。
年收入在50 000美元以上者5年内死亡的危险性较低，可用收入取代教育程度作为预测指标。在分别分析时，死亡危险在年收入低于50 000美元的亚组间无明显差异。与以前的研究相同，在包括直接疾病测定在内的许多潜在危险因素存在时，行为及社会危险因素以前未被评估。在校正分析(不是最后)中，传统的心血管危险因素，高LDL胆固醇水平(>3.96mmol/L[153mg/dL])的死亡危险性仅为小于2.48mmol/L(96mg/dL)者的三分之二，但无非线性关系的证据。以前在老年人进行的研究报道21，27，28，能够引起死亡的疾患也可能降低LDL胆固醇水平。但是，在最后模型中，LDL胆固醇并不是死亡的重要预测因素。低LDL胆固醇水平与低蛋白水平及低第VII因子、糖尿病及肿瘤相关。因此，在最后模型中，LDL胆固醇与死亡无关可能为其他竞争因素以及LDL胆固醇对老年人群的作用不同所致。
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低体重也是有力的独立预测指标，而身高则不是。体重与存活时间呈负相关(独立于身高及体重指数)，可能与体重下降是疾病的结果有关29。有趣的是，与其他研究不同，本研究并未显示肥胖与死亡有关30-32。
研究显示，白蛋白与死亡呈分级负相关关系，并与体重平行。这种关系甚至在校正能够引起低白蛋白的多种疾病的严重程度后依然存在。为此，我们假设白蛋白对死亡而言有种独立病因作用，并且是一种疾病严重程度的指标。低体重及低白蛋白是体质衰弱的指标，以往的研究亦显示它们是死亡的预测因素33。
本研究5年死亡率与肿瘤无关，这可能为研究入选标准所致，入选时我们已将接受治疗的肿瘤患者剔除。
在最后模型中，在校正了血压、心率、CHF病史及其他变量后，利尿剂的使用与5年死亡危险增加67%相关。进一步分析显示，无CHF者，利尿剂使用的RR具有显著性(校正后危险比，1.38；P<0.001)。那些无高血压或CHF但服用利尿者(n=211)格外危险(未校正RR，4.35；P<0.001)。与此相反，单有高血压使用利尿剂者的危险比则接近1.0。与未用利尿剂者比较，CHF患者使用利尿剂时危险性较高(危险比，2.48；P=0.02)；这可能与严重CHF者更多使用利尿剂有关。因而，与利尿剂使用相关的危险性可能为疾病严重程度反映，如CHF或肝病。
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在校正年龄及教育程度后，早期认知功能损害(DSS)与死亡的独立相关亦很有趣。该测验评价视动速度及协调性、视觉寻找及认知柔韧性34。在Wechsler成人智力积分测试中，该项测试被认为是对年龄最敏感的智力测验，它能区别轻微Alzheimer型痴呆与正常衰老良性认知变化35。认知障碍与死亡的关系以往已有报道，但是没有校正有关疾病及其他因素，而且使用的是不太敏感的认知障碍测验36。在本研究，仅较为敏感的DSS而非MMSE与死亡相关。与Schoenfeld等的发现相似，我们亦发现亚临床认知缺陷(积分26分或更高)与死亡有关。这种关系可能表明存在原发性脑部疾病或全身疾病继发神经功能障碍，或存在年龄相关的认知过程减慢。它本身既能预测死亡，也能表示其他与年龄相关的过程。认知功能障碍通过其对医疗顺从性及健康实践的作用而发挥作用。
有趣的是，与死亡有关的体力功能测试、日常活动障碍亦与认知障碍密切相关37。尚不清楚日常生活活动障碍是否为认知障碍严重程度的指标，是否代表了疾病(引起相应障碍的)的严重程度，是否体力障碍在死亡中起到独立的病因作用。其他研究已表明日常生活活动障碍可预测死亡38。但是，作为一个独立的因素是否比认知作用及客观测定的慢性疾病严重程度更为重要则并未得到证实。
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老年人大多死于多种综合因素，记录的死因可能为一系列不同疾患或多系统衰竭末期的加重因素。有鉴于此，在老年人，死亡的即刻原因比青年人较少说明问题，长期预测因素可能更加重要。本研究有关预测5年死亡的独立或综合特征的发现与死亡的多因素临床情况一致。实际上，在最后模型中，在校正了其他特征后，在分析的10组中，有9组至少有1个特征与死亡危险独立相关。亚临床疾病是老年人死亡危险的独立预后因素。这一发现对进一步了解其潜在作用，对亚临床或早期临床疾病的二级预防，具有重要的临床意义。
孙福成 译 钱贻简 校
JAMA 1998；279：585～592
参考文献, http://www.100md.com