脑溢安颗粒剂对急性脑出血病人血浆儿茶酚胺的影响
作者：梁清华 黎杏群 金益强
单位：中西医结合研究所 长沙 410008
关键词：脑出血；急性；儿茶酚胺类；脑溢安颗粒剂*；治疗应用
湖南医科大学学报990508 提要 为探讨脑溢安颗粒剂治疗急性脑出血的疗效机制，对38例急性脑出血患者采用脑溢安颗粒剂(中药组)和西药(西药组)治疗，观察患者治疗前后血浆中去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)和多巴胺(DA)的变化。结果表明：急性脑出血患者血浆中NE，E和DA含量均较正常人对照组明显增高(P<0.01)；而且随着患者脑血出血量的增加或病情的加重而升高。患者经治疗后，中药组血浆NE，E和DA含量均较治疗前 明显降低(P<0.01)；而西药组较治疗前降低不明显(P>0.05); 中药组较西药组明显降低(P<0.01)。提示脑溢安颗粒剂能有效地降低血浆NE，E和DA含量，解除患者脑血管痉挛，减轻脑水肿，改善脑组织微循环，增加组织血供和能量供应，改善脑组织缺血缺氧状态，提高临床疗效。
, 百拇医药
中国图书分类号 R743.3
Effects of plasm catecholamines contents on acute cerebral
hemorrhage treated with Nao Yi-an granule
Liang Qinghua Li Xingqun Jin Yiqiang
(Institute of Combined Traditional Chinese and Western Medicine, Hunan Medical University, Changsha 410008)
In order to investigate the efficacy mechanism of Nao Yi-an(NYA) granule on acute cerebral hemorrhage(ACH), 38 cases of ACH were treated with NYA granule(NYA group) or with Western Medicine(WM group). The contents of their plasmal NE, E, and DA before and after treatments were observed. The results showed that the contents of the plasmal NE, E and DA increase remarkably, compared with those of normal control group(P<0.01), and accompanied by the increase of volume of hemorrhage or the gravity of the disease. After treatment, the contents of the plasmal NE, E and DA in NYA group are notably lower than those before the treatment(P<0.01), but in WM group, they are not significantly lower than those before the treatment(P>0.05), and they are strikingly lower in NYA group than in WM group. It is indicated that the NYA group can effectively decrease the contents of plasmal NE, E and DA, to remove cerebrovascular spasm, to relieve cerebral edema, to improve microcirculation of brain tissue, to increase blood and energy supplies, anticerebral secondary ischemia and hypoxia and improve the clinical effects.
, 百拇医药
Key words cerebral hemorrhage; acute; catecholamines; Nao Yi-an granule; therapeutic use
儿茶酚胺(Catecholamine, CA)类神经递质包括去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)，肾上腺素(Epinephrine, E)和多巴胺(Dopamin, DA)。近年来实验和临床研究都表明，脑损伤后脑组织及血液中CA含量升高[1]。过量CA可直接或间接造成神经元功能障碍，加重继发性脑损害，对病人预后产生不良影响[1]。因此，及时防止CA的损伤作用，可能是降低脑出血患者死亡率和病残率的有效措施之一。作者曾报道脑溢安汤剂(原名平肝熄风汤)治疗急性脑出血临床疗效显著[2]，本研究进一步探讨本药的疗效机制，旨在为临床救治脑损伤患者提供新的治疗药物和途径。
1 临床资料
, 百拇医药
1.1 一般资料
所检测对象均为我院住院的急性脑出血患者，病程在一周内；经头部CT检查证实为脑实质内出血；诊断标准按1986年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的《各类脑血管病诊断要点》[3]。38例急性脑出血患者按分层随机设中药组(脑溢安颗粒剂治疗)20例，男11例，女9例；平均年龄61.5(44～74)岁；西药组18例，男12例，女6例，平均年龄60.5(46～76)岁。两组患者的病程、出血部位、出血量、意识状态及合并证均差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。另外设正常人对照组30例，选自工厂工人和老干，经体格检查符合老龄健康条件者(参照1982年2月中华医学老年医学会规定)；其中男20例，女10例，年龄平均59.5(42～75)岁。
1.2 检测方法
血样采集，预处理及方法均按Eisenhofer提供的方法[4]进行；检测仪器为高效液相色谱仪(HPLC)系Waters 208系列；电化学检测器(ED)为LC/4B型。所有病例均于治疗前、后第4周检测血浆CA含量。
, 百拇医药
1.3 治疗方法
(1)中药组：采用脑溢安颗粒剂治疗，该药系本所研制的院内制剂[(长)卫药剂(90)01-97](原名平肝熄风汤)。方药组成：天麻，钩藤，石决明，羚羊角等；用量为48g.d-1(相当于等剂量脑溢安汤剂的生药量194g.d-1)，平均分成3包，每次一包，每日3次，口服；昏迷及口服困难者给予鼻饲。(2)西药组：参照中华医学会脑血管病开题学术会议拟定治疗方案[5]：①降低颅内压(用20%甘露醇快速静滴，必要时加用速尿)；②控制血压(用甲基多巴和/或巯甲丙脯酸等)；③止血治疗(用EACA和/或PAMBA)；④对症支持治疗；⑤起病后第3周开始选用胞二磷胆碱或脑活素等静脉滴注2周。上述两组疗程均为4周。
1.4 病情严重程度判断标准
主证轻重根据主证积分表[3]进行计分(满分为28分)：症状轻(+)计0.5分；中(++)计1.0分；重(+++)计1.5分；严重(++++)记2.0分。神经功能缺损计分按照脑血管病学术会议标准[6](满分为45分)：轻(0～15分)，中(16～30分)，重(31～45分)。根据主证积分和神经功能缺损积分将患者病情判定为轻、中、重度三级。轻度：主证积分0～9分，神经功能缺损积分0～15分；中度：主证积分10～19分，神经功能缺损积分为16～30分；重度：主证积分20～28分，神经功能缺损31～45分。
, 百拇医药
1.5 脑出血量计算方法
按日本多田公式计算：
血肿量=π.L(长轴).S(短袖).Slice(层面数)/6
1.6 统计学处理
结果用均数±标准差(
±s)表示，组间、自身前后比较采用方差分析，t检验。
2 结 果
2.1 两组治疗前后的血浆NE，E和DA含量
结果见表1。急性脑出血患者治疗前血浆NE，E和DA均较正常人对照组明显增高(均P<0.01)；治疗后，中药组患者血浆NE，E，DA含量较治前明显降低(均P<0.01)，而西药组降低不明显，与治前比较差异无统计学意义(均P>0.05)。
, 百拇医药
表1 三组治疗前后血浆NE，E和DA含量测定(pmol.L-1，±s) 组别
n
NE
E
DA
正常人对照组
30
1816±107
926±53
848±32
, 百拇医药 中 药 组
20
治前
6849±410①
4432±846①
943±66①
治后
2148±185②
1130±442②
859±48②
西 药 组
, http://www.100md.com
18
治前
6762±416①
4396±668①
946±58①
治后
6584±484③
4198±828③
893±67
①与正常人对照组比较P<0.01; ②与治前比较P<0.01； ③与中药组治后比较P<0.01
, 百拇医药
2.2 治疗前患者脑出血量与血浆NE，E和DA含量变化
结果见表2。患者血浆NE，E和DA含量随着脑出血量的增加而升高。
表2 脑出血量与血浆NE，E和DA含量变化的关系(pmol.L-1，±s) 脑出血量
n
NE
E
DA
<20ml(小量)
10
, http://www.100md.com
4958±446
4002±120
914±52
20～30ml(中量)
20
6980±279
4436±286
946±68
>30ml(大量)
8
8696±239
4988±267
, 百拇医药
967±58
2.3 患者病情轻重与血浆NE，E和DA含量变化
患者血浆中NE，E和DA含量随着病情的加重而升高(表3)。表3 患者病情轻重与血浆NE，E和DA含量变化的关系(pmol.L-1，±s) 病情
n
NE
E
DA
轻度
8
, http://www.100md.com 4687±338
2884±224
833±68
中度
18
6896±266
4436±158
964±88
重度
12
7974±320
5428±144
988±96
, 百拇医药
3 讨 论
人体内CA包括NE，E和DA，血浆中NE主要来自动脉血管壁外层和中层的交感神经末梢，少量来自肾上腺髓质；血浆E全部来自肾上腺髓质。在正常情况下，由于血脑屏障(BBB)的存在，血浆与脑脊液中的NE，E不易相互渗入[7]，但在脑损伤早期BBB开放(即BBB被破坏)[8]，血中CA可进入脑内；同时脑损伤后脑内CA能使神经元兴奋或直接受损，合成和释放大量CA，均可使脑组织内CA明显升高。脑内CA也可以经脑脊液循环进入血液，故脑内与外周血中的CA可直接相互影响。本研究发现急性脑出血患者血浆中NE，E均明显高于正常人对照组(表1)。这可能为急性脑出血时，机体处于应急状态，交感-肾上腺髓质系统兴奋，大量释放CA进入血液；同时脑损伤后，脑内CA能使神经元大量合成和释放CA，由于BBB开放亦进入血液中，从而导致患者血浆中CA明显升高。过量的CA可对中枢神经系统造成一系列损伤作用。其机制有如下三方面：①CA可引起脑血管剧烈收缩，继而舒缩功能紊乱，最终导致脑微循环障碍，脑缺血，水肿坏死。②高浓度CA可导致脑代谢亢进，同时又造成脑血管痉挛，脑微循环障碍，使脑的有效灌注降低，而使神经元能量迅速消耗，局部代谢产物堆积，酸中毒，能量耗竭时，神经元衰竭死亡。③可促进神经元细胞内Ca2+超载[8]，大量CA使神经元能量耗竭，可导致ATP酶活性抑制，最终导致神经元死亡。因此，防治CA的损伤作用对于减轻患者脑水肿和继发性脑损伤十分重要。本实验研究发现，患者经脑溢安治疗后，血浆NE，E和DA含量明显降低(P<0.01)，同时也发现患者血浆中NE，E和DA含量随着脑出血量的增加和病情的加重而升高。由此可见，急性脑出血患者死亡率、病残率极高，其原因可能与患者机体在应急状态下释放过量CA造成上述一系列脑损伤有关。
, 百拇医药
笔者曾采用脑溢安颗粒剂治疗急性脑出血患者获得良好的近期疗效[3]和远期疗效[10]，可能为本药有效地降低血浆中NE，E和DA含量，以迅速解除脑血管痉挛，减轻脑水肿，改善脑的微循环，增加脑组织血供及能量供应；改善脑组织的缺血缺氧状态，从而达到降低死亡率和病残率而体现本方药之疗效所在。 参考文献
1 Rosner MJ, Newsome HH, Becher DP, et al. Mecdhanical brain in jury: the sympathoadrenal response. J Neurosurg, 1984,61:76
2 梁清华，黎杏群，张海南，等.平肝熄风汤治疗急性脑溢血肝阳化风证临床观察.湖南医科大学学报，1992，(3)：235～238
3 王新德执笔.各类脑血管病诊断要点.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：60
, 百拇医药
4 Eisenbofer G, Goldistein DS, Stull R, et al. Simutaneous liquidlchromatographic determination of a 4-dinydroxy-phenyl alamine in plasma and their responses to inhibition of monoamine oxidase. Clin Chen, 1986,32(1):2030～2033
5 陈可冀主编.脑血管疾病研究.上海：上海科学技术出版社，1988：339～340
6 孟家眉执笔.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科学杂志，1988，21(1)：57～59
7 Kuchel O, Haussor C, Bun NT, et al. CSF sulftoconjugated catecholamines inman. Their relationship with plasma catecholamins. J Neurol Trensmission, 1985,62(9):91
, 百拇医药
8 Cortez SC, Mcintosh TK, Noble LJ. Experimental fluid percussion brain injury: Vascular disruption and neuronal and glial alteration. Brain Res, 1989,482:271
9 Farber JL, Chien KR, Mitfnachts JR. The pathogenesis of inreversible cell injury in ischemia. Am J Pathol, 1981,102:271
10 梁清华，黎杏群，何纲，等.平肝熄风汤治疗急性脑溢血患者的生活质量观察.湖南医科大学学报，1996，21(5)：403～406, http://www.100md.com
单位：中西医结合研究所 长沙 410008
关键词：脑出血；急性；儿茶酚胺类；脑溢安颗粒剂*；治疗应用
湖南医科大学学报990508 提要 为探讨脑溢安颗粒剂治疗急性脑出血的疗效机制，对38例急性脑出血患者采用脑溢安颗粒剂(中药组)和西药(西药组)治疗，观察患者治疗前后血浆中去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)和多巴胺(DA)的变化。结果表明：急性脑出血患者血浆中NE，E和DA含量均较正常人对照组明显增高(P<0.01)；而且随着患者脑血出血量的增加或病情的加重而升高。患者经治疗后，中药组血浆NE，E和DA含量均较治疗前 明显降低(P<0.01)；而西药组较治疗前降低不明显(P>0.05); 中药组较西药组明显降低(P<0.01)。提示脑溢安颗粒剂能有效地降低血浆NE，E和DA含量，解除患者脑血管痉挛，减轻脑水肿，改善脑组织微循环，增加组织血供和能量供应，改善脑组织缺血缺氧状态，提高临床疗效。
, 百拇医药
中国图书分类号 R743.3
Effects of plasm catecholamines contents on acute cerebral
hemorrhage treated with Nao Yi-an granule
Liang Qinghua Li Xingqun Jin Yiqiang
(Institute of Combined Traditional Chinese and Western Medicine, Hunan Medical University, Changsha 410008)
In order to investigate the efficacy mechanism of Nao Yi-an(NYA) granule on acute cerebral hemorrhage(ACH), 38 cases of ACH were treated with NYA granule(NYA group) or with Western Medicine(WM group). The contents of their plasmal NE, E, and DA before and after treatments were observed. The results showed that the contents of the plasmal NE, E and DA increase remarkably, compared with those of normal control group(P<0.01), and accompanied by the increase of volume of hemorrhage or the gravity of the disease. After treatment, the contents of the plasmal NE, E and DA in NYA group are notably lower than those before the treatment(P<0.01), but in WM group, they are not significantly lower than those before the treatment(P>0.05), and they are strikingly lower in NYA group than in WM group. It is indicated that the NYA group can effectively decrease the contents of plasmal NE, E and DA, to remove cerebrovascular spasm, to relieve cerebral edema, to improve microcirculation of brain tissue, to increase blood and energy supplies, anticerebral secondary ischemia and hypoxia and improve the clinical effects.
, 百拇医药
Key words cerebral hemorrhage; acute; catecholamines; Nao Yi-an granule; therapeutic use
儿茶酚胺(Catecholamine, CA)类神经递质包括去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)，肾上腺素(Epinephrine, E)和多巴胺(Dopamin, DA)。近年来实验和临床研究都表明，脑损伤后脑组织及血液中CA含量升高[1]。过量CA可直接或间接造成神经元功能障碍，加重继发性脑损害，对病人预后产生不良影响[1]。因此，及时防止CA的损伤作用，可能是降低脑出血患者死亡率和病残率的有效措施之一。作者曾报道脑溢安汤剂(原名平肝熄风汤)治疗急性脑出血临床疗效显著[2]，本研究进一步探讨本药的疗效机制，旨在为临床救治脑损伤患者提供新的治疗药物和途径。
1 临床资料
, 百拇医药
1.1 一般资料
所检测对象均为我院住院的急性脑出血患者，病程在一周内；经头部CT检查证实为脑实质内出血；诊断标准按1986年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的《各类脑血管病诊断要点》[3]。38例急性脑出血患者按分层随机设中药组(脑溢安颗粒剂治疗)20例，男11例，女9例；平均年龄61.5(44～74)岁；西药组18例，男12例，女6例，平均年龄60.5(46～76)岁。两组患者的病程、出血部位、出血量、意识状态及合并证均差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。另外设正常人对照组30例，选自工厂工人和老干，经体格检查符合老龄健康条件者(参照1982年2月中华医学老年医学会规定)；其中男20例，女10例，年龄平均59.5(42～75)岁。
1.2 检测方法
血样采集，预处理及方法均按Eisenhofer提供的方法[4]进行；检测仪器为高效液相色谱仪(HPLC)系Waters 208系列；电化学检测器(ED)为LC/4B型。所有病例均于治疗前、后第4周检测血浆CA含量。
, 百拇医药
1.3 治疗方法
(1)中药组：采用脑溢安颗粒剂治疗，该药系本所研制的院内制剂[(长)卫药剂(90)01-97](原名平肝熄风汤)。方药组成：天麻，钩藤，石决明，羚羊角等；用量为48g.d-1(相当于等剂量脑溢安汤剂的生药量194g.d-1)，平均分成3包，每次一包，每日3次，口服；昏迷及口服困难者给予鼻饲。(2)西药组：参照中华医学会脑血管病开题学术会议拟定治疗方案[5]：①降低颅内压(用20%甘露醇快速静滴，必要时加用速尿)；②控制血压(用甲基多巴和/或巯甲丙脯酸等)；③止血治疗(用EACA和/或PAMBA)；④对症支持治疗；⑤起病后第3周开始选用胞二磷胆碱或脑活素等静脉滴注2周。上述两组疗程均为4周。
1.4 病情严重程度判断标准
主证轻重根据主证积分表[3]进行计分(满分为28分)：症状轻(+)计0.5分；中(++)计1.0分；重(+++)计1.5分；严重(++++)记2.0分。神经功能缺损计分按照脑血管病学术会议标准[6](满分为45分)：轻(0～15分)，中(16～30分)，重(31～45分)。根据主证积分和神经功能缺损积分将患者病情判定为轻、中、重度三级。轻度：主证积分0～9分，神经功能缺损积分0～15分；中度：主证积分10～19分，神经功能缺损积分为16～30分；重度：主证积分20～28分，神经功能缺损31～45分。
, 百拇医药
1.5 脑出血量计算方法
按日本多田公式计算：
血肿量=π.L(长轴).S(短袖).Slice(层面数)/6
1.6 统计学处理
结果用均数±标准差(
±s)表示，组间、自身前后比较采用方差分析，t检验。2 结 果
2.1 两组治疗前后的血浆NE，E和DA含量
结果见表1。急性脑出血患者治疗前血浆NE，E和DA均较正常人对照组明显增高(均P<0.01)；治疗后，中药组患者血浆NE，E，DA含量较治前明显降低(均P<0.01)，而西药组降低不明显，与治前比较差异无统计学意义(均P>0.05)。
, 百拇医药
表1 三组治疗前后血浆NE，E和DA含量测定(pmol.L-1，
±s) 组别n
NE
E
DA
正常人对照组
30
1816±107
926±53
848±32
, 百拇医药 中 药 组
20
治前
6849±410①
4432±846①
943±66①
治后
2148±185②
1130±442②
859±48②
西 药 组
, http://www.100md.com
18
治前
6762±416①
4396±668①
946±58①
治后
6584±484③
4198±828③
893±67
①与正常人对照组比较P<0.01; ②与治前比较P<0.01； ③与中药组治后比较P<0.01
, 百拇医药
2.2 治疗前患者脑出血量与血浆NE，E和DA含量变化
结果见表2。患者血浆NE，E和DA含量随着脑出血量的增加而升高。
表2 脑出血量与血浆NE，E和DA含量变化的关系(pmol.L-1，
±s) 脑出血量n
NE
E
DA
<20ml(小量)
10
, http://www.100md.com
4958±446
4002±120
914±52
20～30ml(中量)
20
6980±279
4436±286
946±68
>30ml(大量)
8
8696±239
4988±267
, 百拇医药
967±58
2.3 患者病情轻重与血浆NE，E和DA含量变化
患者血浆中NE，E和DA含量随着病情的加重而升高(表3)。表3 患者病情轻重与血浆NE，E和DA含量变化的关系(pmol.L-1，
±s) 病情n
NE
E
DA
轻度
8
, http://www.100md.com 4687±338
2884±224
833±68
中度
18
6896±266
4436±158
964±88
重度
12
7974±320
5428±144
988±96
, 百拇医药
3 讨 论
人体内CA包括NE，E和DA，血浆中NE主要来自动脉血管壁外层和中层的交感神经末梢，少量来自肾上腺髓质；血浆E全部来自肾上腺髓质。在正常情况下，由于血脑屏障(BBB)的存在，血浆与脑脊液中的NE，E不易相互渗入[7]，但在脑损伤早期BBB开放(即BBB被破坏)[8]，血中CA可进入脑内；同时脑损伤后脑内CA能使神经元兴奋或直接受损，合成和释放大量CA，均可使脑组织内CA明显升高。脑内CA也可以经脑脊液循环进入血液，故脑内与外周血中的CA可直接相互影响。本研究发现急性脑出血患者血浆中NE，E均明显高于正常人对照组(表1)。这可能为急性脑出血时，机体处于应急状态，交感-肾上腺髓质系统兴奋，大量释放CA进入血液；同时脑损伤后，脑内CA能使神经元大量合成和释放CA，由于BBB开放亦进入血液中，从而导致患者血浆中CA明显升高。过量的CA可对中枢神经系统造成一系列损伤作用。其机制有如下三方面：①CA可引起脑血管剧烈收缩，继而舒缩功能紊乱，最终导致脑微循环障碍，脑缺血，水肿坏死。②高浓度CA可导致脑代谢亢进，同时又造成脑血管痉挛，脑微循环障碍，使脑的有效灌注降低，而使神经元能量迅速消耗，局部代谢产物堆积，酸中毒，能量耗竭时，神经元衰竭死亡。③可促进神经元细胞内Ca2+超载[8]，大量CA使神经元能量耗竭，可导致ATP酶活性抑制，最终导致神经元死亡。因此，防治CA的损伤作用对于减轻患者脑水肿和继发性脑损伤十分重要。本实验研究发现，患者经脑溢安治疗后，血浆NE，E和DA含量明显降低(P<0.01)，同时也发现患者血浆中NE，E和DA含量随着脑出血量的增加和病情的加重而升高。由此可见，急性脑出血患者死亡率、病残率极高，其原因可能与患者机体在应急状态下释放过量CA造成上述一系列脑损伤有关。
, 百拇医药
笔者曾采用脑溢安颗粒剂治疗急性脑出血患者获得良好的近期疗效[3]和远期疗效[10]，可能为本药有效地降低血浆中NE，E和DA含量，以迅速解除脑血管痉挛，减轻脑水肿，改善脑的微循环，增加脑组织血供及能量供应；改善脑组织的缺血缺氧状态，从而达到降低死亡率和病残率而体现本方药之疗效所在。 参考文献
1 Rosner MJ, Newsome HH, Becher DP, et al. Mecdhanical brain in jury: the sympathoadrenal response. J Neurosurg, 1984,61:76
2 梁清华，黎杏群，张海南，等.平肝熄风汤治疗急性脑溢血肝阳化风证临床观察.湖南医科大学学报，1992，(3)：235～238
3 王新德执笔.各类脑血管病诊断要点.中华神经精神科杂志，1988，21(1)：60
, 百拇医药
4 Eisenbofer G, Goldistein DS, Stull R, et al. Simutaneous liquidlchromatographic determination of a 4-dinydroxy-phenyl alamine in plasma and their responses to inhibition of monoamine oxidase. Clin Chen, 1986,32(1):2030～2033
5 陈可冀主编.脑血管疾病研究.上海：上海科学技术出版社，1988：339～340
6 孟家眉执笔.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科学杂志，1988，21(1)：57～59
7 Kuchel O, Haussor C, Bun NT, et al. CSF sulftoconjugated catecholamines inman. Their relationship with plasma catecholamins. J Neurol Trensmission, 1985,62(9):91
, 百拇医药
8 Cortez SC, Mcintosh TK, Noble LJ. Experimental fluid percussion brain injury: Vascular disruption and neuronal and glial alteration. Brain Res, 1989,482:271
9 Farber JL, Chien KR, Mitfnachts JR. The pathogenesis of inreversible cell injury in ischemia. Am J Pathol, 1981,102:271
10 梁清华，黎杏群，何纲，等.平肝熄风汤治疗急性脑溢血患者的生活质量观察.湖南医科大学学报，1996，21(5)：403～406, http://www.100md.com