鼻咽癌放射治疗致角膜上皮损伤随访观察*
作者：张庆平 谢成熹 黄光武 黄敏丽 阮 林 周卫为
单位：广西医科大学第一附属医院 南宁 530021; 谢成熹 黄光武 耳鼻咽喉科 阮林 放疗科
关键词：损伤；角膜；鼻咽癌；放射治疗
广西医科大学学报990515
摘要 目的：探索鼻咽癌(NPC)放射治疗的眼部并发症。方法：对114例NPC首程放疗患者进行跟踪观察，最长35个月，最短6个月。于放疗前作视力、裂隙灯、电脑视野及视诱发电位检查。对发生角膜上皮损伤者进行角膜追踪观察。结果：NPC首程放疗患者114例，发生角膜上皮损伤5例，占4.4%。Ⅰ、Ⅱ期患者3例，Ⅲ、Ⅳ期各1例。5例患者发病时及观察期间均无明显畏光、流泪及疼痛等症状。放疗后10个月，角膜病变基本消退，但知觉仍较对侧眼明显减退。结论：NPC放疗导致角膜上皮损伤，无明显畏光、流泪及疼痛等自觉症状，可能与角膜感觉神经损害有关。放疗导致角膜损伤与NPC临床分期似乎无相关关系，可能与不同个体对辐射敏感性的差异有关。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R816.97
RADIATION THREAPY TO TREAT THE DAMAGE OF CORNEAL EPITHELIUM IN PATIENT WITH NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
Zhang Qingping, Xie Chengxi, Huang Guangwu,et al.
(Department of Ophthalmology of the Affiliated Hospital, Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective：To investigate the complication of the eye treated by radiation therapy in the patient with nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods：The 114 patients with NPC were follow-up observed after the first time radiation,with the longest follow-up periodof 35 months and the shortest follow-up period of 6 months. The visual acuity、automational visual field and patternvisual evoked potential(P-VEP) were observed at head radiation therapy. The corneal condition was observed in the patient with corneal epithelium damage. Results：Among the 114 patients with NPC after the first time radiation, 5 patients with croneal epithelium damage were found with a rate of 4.4%.There wore 3 cases with I-Ⅱ period and 2 cases with Ⅲ-Ⅳ period. The symptom of photophobia,shed tears and pain did not happen in all the 5 patients with corneal epithelium damage. The corneal pathological changes basically vanished in 10 months after radiation, but the corneal sensation decreased more obviously than the contralateral eye.Conclusion：The symptoms of photophobia、shed tears and eye pain induced by radiotion for NPC patients might be related to sensory nerve damage of the cornea by irradiation. The corneal damage by radiation seems to be related to the individual difference in sensitivity to radiation.
, 百拇医药
Key words damage；corneal；nasopharyngeal corcinoma；radiation threapy
鼻咽癌(NPC)是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前，放射治疗仍然是NPC治疗最有效的手段，但放疗所致的并发症及后遗症亦随之增加。为了了解NPC放射治疗致角膜上皮损伤的情况，我们于1995年12月至1998年11月，跟踪观察114例NPC首程放疗病人，结果发生角膜上皮损伤5例，现报告如下。
1 临床资料
1.1 观察对象
确诊为NPC住院首程放疗病人114例，男83例，女31例，年龄17～67岁，平均41.8岁。病理学诊断为鼻咽低分化鳞状细胞癌111例，泡状核细胞癌3例。按TNM(1992年第六届全国NPC学术会议)分期法统计，Ⅰ～Ⅱ期患者8例，Ⅲ期72例，Ⅳ期34例。放疗前有眼球、视路病变者不纳入观察对象。
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1.2 方 法
1.2.1 眼部检查：被观察者于放疗前检查视力、眼前段(裂隙灯)、眼底、电脑视野及图形视诱发电位(P-VEP)。P-VEP检查采用丹麦产Kerpoin四道肌电/诱发电位仪和黑白棋盘方格显示器，测定方法参照本院视诱发电位检查的方法[1]。
1.2.2 放疗开始后的跟踪观察：观察时间最长35个月，最短6个月。观察对象按常规于放疗后第一年每3个月检查一次，第二年每6个月查一次，第三年每12个月复查一次。自动就医者随到随检。发生角膜上皮损伤者，眼部使用抗生素眼药水及眼药膏治疗，每周在裂隙灯下检查角膜情况及荧光素染色一次，放疗结束时再检查一次，给予出院。出院后头3个月每1～2个月跟踪检查一次，以后每2～3个月复查一次。
1.2.3 放射治疗：全部观察对象的鼻咽、颈部照射野的设计均参照文献[2]进行。分为耳前野和面颈野进行照射，根据病人具体情况采用60钴远距离治疗机治疗或(和)6MV加速器治疗。一般每周照射5～6次，每次1.8～2.0Gy。鼻咽部原发灶靶区剂量60～80Gy，个别患者为58Gy。
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2 结 果
NPC首程放疗患者114例，发生角膜上皮损伤5例，占4.4%。其中男性2例，女性3例，均在放疗期间发病，年龄为29～47岁，照射投射野均为面颈野加耳前野，鼻咽部原发灶靶区剂量分别为58，64，65(I-II期)，76，78Gy(III～IV)。TNMⅠ～Ⅱ期患者3例，Ⅲ、Ⅳ期各1例。5例角膜上皮损伤患者发病时及观察期间均无明显畏光、流泪及疼痛等角膜炎刺激症状,仅表现为结膜混合充血。放疗开始至发生角膜上皮损伤时间为3～28d，其中4例为3～20d内发病，角膜上皮损害相对较轻，角膜缘Vogt栅状皱纹(Palisades of Vogt,POV)存在，停止放疗后3个月内角膜病变消退，视力基本恢复，但角膜知觉仍比正常眼明显减退，至放疗后10个月，角膜知觉仍未恢复正常。有1例Ⅱ期患者于放疗后28d发病，角膜上皮损伤较重，角膜缘POV大部分消失，至放疗后159d，角膜病变不但没有恢复，反而有加重的趋势；角膜显著水肿混浊，厚度为对侧正常角膜的3倍，大量深、浅层新生血管形成，角膜缘POV大部分未见恢复，角膜知觉消失，视力(右)指数/40cm。至放疗后302d，受伤眼充血消退，除上方角膜部分明显混浊、浅层新生血管外，其余角膜 半透明，新生血管消退，角膜缘POV大部分恢复，视力(右)：0.2，角膜知觉比左侧正常眼仍明显减退。5例患者晶状体均未见混浊发生。
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3 讨 论
角膜是非常精致的组织，对维持正常的视觉功能起关键性作用。放射导致角膜上皮病变是放射治疗的严重并发症之一，认为是一种急性放射反应，包括暂时性角膜点状损害。角膜敏感性的降低是角膜病变的典型早期症状[3]。放射导致角膜病变的现象包括表层角膜炎、角膜基质混浊、细胞浸润和水肿[4]。本组5例角膜上皮损伤患者都是在放疗期间发生，而且在发生角膜上皮损伤时甚至整个发病进展至修复期无明显的畏光、流泪、疼痛等刺激症状，可能与角膜感觉神经损害有关。因此，对于NPC放疗病人，发现眼部充血，应嘱其到眼科检查。动物实验研究结果显示[5]，保留1/2角膜缘正常组织的兔子的角膜上皮损伤愈合后，角膜上皮结膜化明显较轻，仅见少量新生血管，且这种血管随时间的延长可自行消退。Huang等认为[6]，正常情况下的角膜缘干细胞，能使结膜上皮细胞及血管没能穿入角膜，而角膜保持透明。本组病例观察显示：放射导致的角膜病变，不管其病情轻重，只要角膜缘POV没有完全消失(尚存在部分干细胞)，角膜病变是可以逐渐恢复的。提示对于NPC放疗患者，若发生角膜上皮损伤，应认真观察角膜缘POV的情况，且积极进行药物治疗，防止感染而并发角膜溃疡、穿孔等严重并发症发生。越来越多的研究证实，角膜缘POV区是干细胞所在处，它是角膜上皮增殖和分化的源泉。
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Fujishima等[7]曾观察1例上颌骨恶性肿瘤放射治疗导致角膜上皮损伤的患者，放疗后4个月角膜病变消退，视力改善，但放疗后一年角膜知觉仍未恢复正常。另一实验研究[8]结果表明，角膜神经完全损伤后6个月，角膜神经的再生并不能恢复正常神经的密度和功能。本组5例角膜上皮损伤直至放疗后10个月角膜知觉尚未恢复正常，提示放射导致的角膜神经组织损伤后的再生、修复是很缓慢的。另外，对于放疗导致的角膜上皮损伤似有如下现象：放疗开始至发生角膜病变时间较早者，损伤较轻，停止放疗后角膜病变恢复较快；反之，角膜病变较重，恢复也较慢。
放射线对人体正常组织和器官所造成的损伤是十分复杂的，除了考虑原发效应外，还应考虑继发效应。在常规放疗中正常不同组织器官的耐受量也不相同，如角膜的最大耐受量是大于6000CGy，而晶状体的最大耐受量为1200CGy[9]，即人体晶体对放射线的最大耐受量仅为角膜的1/5。然而本组NPC放疗导致角膜损伤的5例患者，观察了10个月，均未见晶体混浊发生。本组资料表明NPC放疗导致的角膜上皮损伤与本组所选择的照射部位、性别及年龄无关。提示放射性角膜上皮损伤并非随着NPC严重程度和照射剂量的增加而增多，放射性角膜病变似乎与NPC临床分期无相关关系，这可能与个体对辐射的敏感性差异有关。
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*本课题受广西壮族自治区自然科学基金资助(基金编号：9824006)
参考文献
1 张庆平，周永祺.慢性青光眼的图形视诱发电位.眼科研究，1998，16(1)：51～53
2 全国肿瘤防治办公室、中国抗癌协会合编.中国常见恶性肿瘤诊治规范第五册——鼻咽癌.北京：中国医科大学、中国协和医科大学联合出版社出版，1990.21～28
3 Magfaul PA, Bedford MA.Ocular complications after therapeutic irradiation.Br J Ophthalmol ,1970:54:237～247
4 Scheie HG ,Dennis RH,Ripple RC ,et al .The effect of low voltage roentgen rays on the normal and vascularized cornea of the rabbit .Am J Ophthalmol,1950;33:549～571
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5 赵东卿，孙秉基，黄爱国，等.兔眼角膜干细胞在角膜上皮损伤愈合中作用的实验研究.眼科研究，1996，14(3)：149～151
6 Huang A,Tseng S .Corneal epithelial wound healing in the absense of limbal epithelium.Invest Ophthalmol Vis Sci,1991;32:96～105
7 Fujishima H,Shimazaki J,Tsubota K.Temporary corneal stem cell dysfunction after radiation thevapy. Br J Ophthalmol ,1996,80:911～914
8 张增群，谢立信，董晓光.角膜神经损伤后再生的形态和功能学研究.中华眼科杂志，1994，30(4)：301～304
9 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编.肿瘤放射治疗学.北 京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社出版，1993.250
收稿日期：1999-02-16
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单位：广西医科大学第一附属医院 南宁 530021; 谢成熹 黄光武 耳鼻咽喉科 阮林 放疗科
关键词：损伤；角膜；鼻咽癌；放射治疗
广西医科大学学报990515
摘要 目的：探索鼻咽癌(NPC)放射治疗的眼部并发症。方法：对114例NPC首程放疗患者进行跟踪观察，最长35个月，最短6个月。于放疗前作视力、裂隙灯、电脑视野及视诱发电位检查。对发生角膜上皮损伤者进行角膜追踪观察。结果：NPC首程放疗患者114例，发生角膜上皮损伤5例，占4.4%。Ⅰ、Ⅱ期患者3例，Ⅲ、Ⅳ期各1例。5例患者发病时及观察期间均无明显畏光、流泪及疼痛等症状。放疗后10个月，角膜病变基本消退，但知觉仍较对侧眼明显减退。结论：NPC放疗导致角膜上皮损伤，无明显畏光、流泪及疼痛等自觉症状，可能与角膜感觉神经损害有关。放疗导致角膜损伤与NPC临床分期似乎无相关关系，可能与不同个体对辐射敏感性的差异有关。
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中国图书资料分类法分类号 R816.97
RADIATION THREAPY TO TREAT THE DAMAGE OF CORNEAL EPITHELIUM IN PATIENT WITH NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
Zhang Qingping, Xie Chengxi, Huang Guangwu,et al.
(Department of Ophthalmology of the Affiliated Hospital, Guangxi Medical University,Nanning 530021)
Abstract Objective：To investigate the complication of the eye treated by radiation therapy in the patient with nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods：The 114 patients with NPC were follow-up observed after the first time radiation,with the longest follow-up periodof 35 months and the shortest follow-up period of 6 months. The visual acuity、automational visual field and patternvisual evoked potential(P-VEP) were observed at head radiation therapy. The corneal condition was observed in the patient with corneal epithelium damage. Results：Among the 114 patients with NPC after the first time radiation, 5 patients with croneal epithelium damage were found with a rate of 4.4%.There wore 3 cases with I-Ⅱ period and 2 cases with Ⅲ-Ⅳ period. The symptom of photophobia,shed tears and pain did not happen in all the 5 patients with corneal epithelium damage. The corneal pathological changes basically vanished in 10 months after radiation, but the corneal sensation decreased more obviously than the contralateral eye.Conclusion：The symptoms of photophobia、shed tears and eye pain induced by radiotion for NPC patients might be related to sensory nerve damage of the cornea by irradiation. The corneal damage by radiation seems to be related to the individual difference in sensitivity to radiation.
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Key words damage；corneal；nasopharyngeal corcinoma；radiation threapy
鼻咽癌(NPC)是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前，放射治疗仍然是NPC治疗最有效的手段，但放疗所致的并发症及后遗症亦随之增加。为了了解NPC放射治疗致角膜上皮损伤的情况，我们于1995年12月至1998年11月，跟踪观察114例NPC首程放疗病人，结果发生角膜上皮损伤5例，现报告如下。
1 临床资料
1.1 观察对象
确诊为NPC住院首程放疗病人114例，男83例，女31例，年龄17～67岁，平均41.8岁。病理学诊断为鼻咽低分化鳞状细胞癌111例，泡状核细胞癌3例。按TNM(1992年第六届全国NPC学术会议)分期法统计，Ⅰ～Ⅱ期患者8例，Ⅲ期72例，Ⅳ期34例。放疗前有眼球、视路病变者不纳入观察对象。
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1.2 方 法
1.2.1 眼部检查：被观察者于放疗前检查视力、眼前段(裂隙灯)、眼底、电脑视野及图形视诱发电位(P-VEP)。P-VEP检查采用丹麦产Kerpoin四道肌电/诱发电位仪和黑白棋盘方格显示器，测定方法参照本院视诱发电位检查的方法[1]。
1.2.2 放疗开始后的跟踪观察：观察时间最长35个月，最短6个月。观察对象按常规于放疗后第一年每3个月检查一次，第二年每6个月查一次，第三年每12个月复查一次。自动就医者随到随检。发生角膜上皮损伤者，眼部使用抗生素眼药水及眼药膏治疗，每周在裂隙灯下检查角膜情况及荧光素染色一次，放疗结束时再检查一次，给予出院。出院后头3个月每1～2个月跟踪检查一次，以后每2～3个月复查一次。
1.2.3 放射治疗：全部观察对象的鼻咽、颈部照射野的设计均参照文献[2]进行。分为耳前野和面颈野进行照射，根据病人具体情况采用60钴远距离治疗机治疗或(和)6MV加速器治疗。一般每周照射5～6次，每次1.8～2.0Gy。鼻咽部原发灶靶区剂量60～80Gy，个别患者为58Gy。
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2 结 果
NPC首程放疗患者114例，发生角膜上皮损伤5例，占4.4%。其中男性2例，女性3例，均在放疗期间发病，年龄为29～47岁，照射投射野均为面颈野加耳前野，鼻咽部原发灶靶区剂量分别为58，64，65(I-II期)，76，78Gy(III～IV)。TNMⅠ～Ⅱ期患者3例，Ⅲ、Ⅳ期各1例。5例角膜上皮损伤患者发病时及观察期间均无明显畏光、流泪及疼痛等角膜炎刺激症状,仅表现为结膜混合充血。放疗开始至发生角膜上皮损伤时间为3～28d，其中4例为3～20d内发病，角膜上皮损害相对较轻，角膜缘Vogt栅状皱纹(Palisades of Vogt,POV)存在，停止放疗后3个月内角膜病变消退，视力基本恢复，但角膜知觉仍比正常眼明显减退，至放疗后10个月，角膜知觉仍未恢复正常。有1例Ⅱ期患者于放疗后28d发病，角膜上皮损伤较重，角膜缘POV大部分消失，至放疗后159d，角膜病变不但没有恢复，反而有加重的趋势；角膜显著水肿混浊，厚度为对侧正常角膜的3倍，大量深、浅层新生血管形成，角膜缘POV大部分未见恢复，角膜知觉消失，视力(右)指数/40cm。至放疗后302d，受伤眼充血消退，除上方角膜部分明显混浊、浅层新生血管外，其余角膜 半透明，新生血管消退，角膜缘POV大部分恢复，视力(右)：0.2，角膜知觉比左侧正常眼仍明显减退。5例患者晶状体均未见混浊发生。
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3 讨 论
角膜是非常精致的组织，对维持正常的视觉功能起关键性作用。放射导致角膜上皮病变是放射治疗的严重并发症之一，认为是一种急性放射反应，包括暂时性角膜点状损害。角膜敏感性的降低是角膜病变的典型早期症状[3]。放射导致角膜病变的现象包括表层角膜炎、角膜基质混浊、细胞浸润和水肿[4]。本组5例角膜上皮损伤患者都是在放疗期间发生，而且在发生角膜上皮损伤时甚至整个发病进展至修复期无明显的畏光、流泪、疼痛等刺激症状，可能与角膜感觉神经损害有关。因此，对于NPC放疗病人，发现眼部充血，应嘱其到眼科检查。动物实验研究结果显示[5]，保留1/2角膜缘正常组织的兔子的角膜上皮损伤愈合后，角膜上皮结膜化明显较轻，仅见少量新生血管，且这种血管随时间的延长可自行消退。Huang等认为[6]，正常情况下的角膜缘干细胞，能使结膜上皮细胞及血管没能穿入角膜，而角膜保持透明。本组病例观察显示：放射导致的角膜病变，不管其病情轻重，只要角膜缘POV没有完全消失(尚存在部分干细胞)，角膜病变是可以逐渐恢复的。提示对于NPC放疗患者，若发生角膜上皮损伤，应认真观察角膜缘POV的情况，且积极进行药物治疗，防止感染而并发角膜溃疡、穿孔等严重并发症发生。越来越多的研究证实，角膜缘POV区是干细胞所在处，它是角膜上皮增殖和分化的源泉。
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Fujishima等[7]曾观察1例上颌骨恶性肿瘤放射治疗导致角膜上皮损伤的患者，放疗后4个月角膜病变消退，视力改善，但放疗后一年角膜知觉仍未恢复正常。另一实验研究[8]结果表明，角膜神经完全损伤后6个月，角膜神经的再生并不能恢复正常神经的密度和功能。本组5例角膜上皮损伤直至放疗后10个月角膜知觉尚未恢复正常，提示放射导致的角膜神经组织损伤后的再生、修复是很缓慢的。另外，对于放疗导致的角膜上皮损伤似有如下现象：放疗开始至发生角膜病变时间较早者，损伤较轻，停止放疗后角膜病变恢复较快；反之，角膜病变较重，恢复也较慢。
放射线对人体正常组织和器官所造成的损伤是十分复杂的，除了考虑原发效应外，还应考虑继发效应。在常规放疗中正常不同组织器官的耐受量也不相同，如角膜的最大耐受量是大于6000CGy，而晶状体的最大耐受量为1200CGy[9]，即人体晶体对放射线的最大耐受量仅为角膜的1/5。然而本组NPC放疗导致角膜损伤的5例患者，观察了10个月，均未见晶体混浊发生。本组资料表明NPC放疗导致的角膜上皮损伤与本组所选择的照射部位、性别及年龄无关。提示放射性角膜上皮损伤并非随着NPC严重程度和照射剂量的增加而增多，放射性角膜病变似乎与NPC临床分期无相关关系，这可能与个体对辐射的敏感性差异有关。
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*本课题受广西壮族自治区自然科学基金资助(基金编号：9824006)
参考文献
1 张庆平，周永祺.慢性青光眼的图形视诱发电位.眼科研究，1998，16(1)：51～53
2 全国肿瘤防治办公室、中国抗癌协会合编.中国常见恶性肿瘤诊治规范第五册——鼻咽癌.北京：中国医科大学、中国协和医科大学联合出版社出版，1990.21～28
3 Magfaul PA, Bedford MA.Ocular complications after therapeutic irradiation.Br J Ophthalmol ,1970:54:237～247
4 Scheie HG ,Dennis RH,Ripple RC ,et al .The effect of low voltage roentgen rays on the normal and vascularized cornea of the rabbit .Am J Ophthalmol,1950;33:549～571
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5 赵东卿，孙秉基，黄爱国，等.兔眼角膜干细胞在角膜上皮损伤愈合中作用的实验研究.眼科研究，1996，14(3)：149～151
6 Huang A,Tseng S .Corneal epithelial wound healing in the absense of limbal epithelium.Invest Ophthalmol Vis Sci,1991;32:96～105
7 Fujishima H,Shimazaki J,Tsubota K.Temporary corneal stem cell dysfunction after radiation thevapy. Br J Ophthalmol ,1996,80:911～914
8 张增群，谢立信，董晓光.角膜神经损伤后再生的形态和功能学研究.中华眼科杂志，1994，30(4)：301～304
9 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编.肿瘤放射治疗学.北 京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社出版，1993.250
收稿日期：1999-02-16
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