新抗糖尿病药——格列美脲的临床学潘启超
作者：潘启超
单位：中山医科大学肿瘤研究所，广东 广州 510060
关键词：糖尿病；胰岛素；口服降糖药；格列美脲
现代诊断与治疗990533
摘要：格列美脲是用于NIDDM的口服降血糖药，它可促使胰脏分泌胰岛素，每天用药一次，故较方便。比之格列本脲(优降糖)引起低血糖症较少，降血糖较快。对心血管的不良反应较少或较轻。每年继发性用药控制血糖的失败率约1.4%(格列齐特，达美康)～5.6%(格列吡嗪)，此时则要加用胰岛素。如合用时胰岛素与磺酰脲类有互补作用，可防止β细胞功能减低。用量一般<8mg/d，可防不良反应的发生。
中图分类号：R977.1+5 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0314-02
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糖尿病患者日渐增加，不少为老年人，其中不少为非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabets mellitus,NIDDM)患者，常用磺酰脲类(Sulfonyl ureas)治疗，近年用得较多的为优降糖(Glibenelemide,格列本脲)及达美康(Gliclazide,格列齐特)。最近发现了格列美脉(Glimepiride,Amaryl,格利美必利)。简介如下。
1 化学[1]
本药属磺酰脲类口服降糖药，可刺激胰脏β细胞，促使胰岛素而显效。
2 药效学
2.1 对胰腺作用
2.1.1 对胰腺β细胞作用 本药的作用部位是在β细胞的膜受体，在此它通过ATP调节的钾通道(KATP)，引起膜的去极化，从而释放胰岛素[2]。它亦可内化到β细胞，与分泌颗粒结合，其方式与优降糖相似[3]，这种内化反映了其亲胰岛素机理，而与钾通道不同[4]。在β细胞中，它减低葡萄糖/己糖激酶与膜孔蛋白的结合，这一过程与葡萄糖及氧化磷酸化有关[5]。
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2.1.2 对血糖水平及胰岛素分泌的作用 与安慰剂相比，本药降低血糖，升高胰岛素水平。在14例NIDDM病人的3天交叉试验，本药2mg/d可引起血糖峰值降低，血浆胰岛素及C肽升高。用药后4小时及4～10小时血糖AUC下降。胰岛素在0～4小时上升[6]。格列美脲对血糖水平的即发作用比优降糖更大。14例NIDDM病人用本药4天，每天2mg，在0～4小时比之优降糖每天10.5mg有显然更低的血糖值[7]。
对用药后运动所致低血糖症，经167例NIDDM患者的研究发现，运动后，本药有3/43例出现低血糖反应，而优降糖组有2/43例，但未运动者未出现此反应。虽运动所致血糖下降两药相似，但本药引起胰岛素的减少比优降糖为大。
本药2mg/d用2周，早餐后服药与早餐前30分钟服药，其0～4小时血糖值相差不大[8]，从而表明本药可在早餐前服。
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2.2 胰外作用 大致与其他磺脲类药相似，本药可克服胰岛素抗药性，比之其他磺酰脲类药有较大的胰岛素独立作用。
2.3 心血管作用 一般认为KATP有保护心脏的机制，但可被磺酰脲类所抑制。本药虽可与胰岛细胞的KATP起反应，但它与优降糖不同，不含影响心脏KATP通道[9]。优降糖只能减弱PGF2α的作用，而对去甲肾上腺素(NA)、5羟色胺(5-HT)、氯化钾无作用，而本药对上列活性物质均有减弱作用。动物实验证明[10]，本药对ST段抬高、冠脉阻力增加、心肌耗氧增加及血清钾水平升高、冠脉流量减低、心脏作功减低均比优降糖及达美康作用较弱。
3 药动学
3.1 吸收及分布 口服本药1mg可完全吸收[11]，口服后，Cmax线性由24.3μg/L上升至550.8μg/L，AUC由72mg/L至263.4mg/L，tmax由0.7小时至2.8小时，NIDDM病人tmax为2.4→3.75小时。蛋白结合率为99.4%。9例NIDDM病人用本药0.5或1mg，在1天与7天后，其Cmax、tmax及AUC均无大差异。42例用本药4、8或16mg/d者，其药代动力学参数一般与剂量成线性增加。
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3.2 代谢与排泄 本药主要在肝内代谢，其M1代谢物进一步氧化成M2，则由细胞浆醇醛脱氢酶催化。在健康志愿者口服本药后迅速出现M1代谢物，tmax为1.5～4.5小时，M2代谢物出现较迟，tmax为静注M1后的1.5小时，或口服本药后2.1～4.5小时，口服本药后24～48小时，尿中有37%～52%以M1或M2代谢物形式出现。口服后M1清除为8.6～10.2L/h，M2的清除为19.9L/h。本药的终末期半衰期，在37例健康志愿者，用0.25mg时为2小时，0.5mg时为1小时，1mg时为1.5小时[12]。口服0.25～1.5mg时，M1的t1/2为2.7～3.5小时，而M2为4.7～5.6小时。
, http://www.100md.com 4 药物相互作用
4.1 华法令 每天服格列美脲4mg及华法令25mg对于R或S华法令的各参数无大影响。最大的凝血酶原时间由16.2降到14.6秒(减9.9%)。
4.2 阿司匹林 在健康志愿者阿司匹林与格列美脲合用时，Cmax减低4%，而AUC增加34%，但无临床意义。
4.3 心得安 在健康志愿者将心得安与格列美脲合用，血浆浓度升高约20%，t1/2β增加15%，无何临床意义。
4.4 H2受体阻断剂 西米替丁(800mg/d×4天)及雷尼替丁(150mg,bid×4天)不引起药动学参数的改变。
4.5 蛋白结合力高的药物 如磺胺类、非甾体抗炎药与本药合用，应观察其低血糖效应或血糖调节失控情况。
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5 临床应用
5.1 与安慰剂相比 日本用0.25～0.5mg,qd或安慰剂治疗93例，用药2周，认为0.5mg是最小有效量。只有0.5mg才使空腹血糖(FPG)降低2.5mmol/L及餐后2小时血糖(PPG)降低4.9mmol/L，统计学上差异显著。在304例用药14周的试验表明1～8mg剂量下，疗效递增。在FPG及PPG上4及8mg/d疗效优于1mg/d。对糖基化血红蛋白(HbIC)≥8%者，8mg/d组有14/31例(45.3%)<8%，高于4mg/d组仅5/29例(17.2%)<8%。在98例交叉试验中，6mg/d及3mg，bid所得各指标无差异。唯一差别为24小时葡萄糖水平，1次用药低于2次用药者(P<0.05)[13]。反之，则在416例14周试验，一天2次使FPG下降较多(0.6mmol/L)于每天1次者(P=0.047)。每天16mgHbIC者降低0.3%，每天2次比1次为显著(P=0.024)。但用8或16mg/d，两组的FPG下降无差别，认为>8mg/d剂量无特殊好处[14]。在249例用药2周，测试1～8mg/d达到FPG5～8.8mmol/L，可见用药组FPG比安慰剂组低。10周后用药组优于安慰剂组，FPG为-3.3∶0.7mmol/L,HbIC为-2.4∶-1.0%,PPG为-6.5∶1.7mmol/L。
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5.2 与优降糖之比 有多组用量均不同，用格列美脲者1～8mg/d，优降糖1.75～14mg/d，两组中均47%要用最大量。另一组格列美脲组51%用8mg/d,优降糖组用20mg/d。第3组只报告大部分病人要用最大量(分别为16及20mg/d)。用经常推荐剂量的二药有相似效果。
5.3 与达美康之比 在203例14周研究格列美脲用1～4mg/d与达美康80～320mg/d相比，认为前者1mg与后者80mg等效。FPG、PPG、HbIC均较低。
5.4 与格列吡嗪之比 802例1年试验认为格列美脲1～16mg/d使FPG降低比格列吡嗪2.5～40mg/d为显著(P<0.05)。但51%病人用格列美脲要用到16mg/d，而53%用格列吡嗪病人要用到40mg/d。这已超过推荐剂量。从FPG、PPG及HbIC来看两药临床上等效，但格列美脲可能较快显效[15]。
5.5 与胰岛素合用 在各种磺酰脲类包括格列美脲单用无效后可与胰岛素合用。208例肥胖的NIDDM病人FPG仍为10～16mmol/L(180～300mg/dl)，其中145例随机分为格列美脲16mg/d加胰岛素组(GI)及安慰剂加胰岛素(PI)二组。胰岛素在晚餐前给10U/d，每周调整剂量至PPG≤7.8mmol/L(≤140mg/dl)，24周后，FPG及HbIC均降至相似的水平，试验表明GI组血糖下降较快。二组要求用胰岛素量不同，GI组平均每天用49U，而PI组则要78U(P<0.001)。GI组仅6%(9/72)病例要用至>100U，但PI组则有14%(4/73)用到此量。
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6 不良反应
美国及欧洲已有4200例用格列美脲，一般耐受良好。发生症状者，格列美脲虽多于安慰剂组，但比优降糖及格列吡嗪为低。在因治疗而停药者，安慰剂组最高，因为包括了17%的高血糖者，但用格列美脲者比用其他磺酰脲类为低。欧洲的试验，出现症状在各组差不多，而停药者格列美脲比优降糖少，而用格列吡嗪者最少。格列美脲引起的症状较常见为晕眩、头痛、无力及恶心，最常停药原因为高血糖症、手术及心肌梗死[16]。
美国和欧洲试验表明，严重不良反应发生率在安慰剂组为2%，格列美脲组为8%，格列吡嗪组为8.8%，优降糖组为12.4%，这包括心血管、消化、呼吸、代谢、营养方面，但大部分不认为与受试药物有关。
血糖过低症为本类药多见的不良反应，以优降糖为最多见。美国试验[17]表明用安慰剂294例副反应发生率为2%，格列美脲组741例，发生率为13.9%。美国的1年试验表明，用格列美脲(289例)，其低血糖率10%，优降糖组(288例)为16.3%。在美国一组比较，用格列美脲(544例)有症状低血糖率21.2%，格列吡嗪组(258例)为20.6%。在第1月比较试验，格列美脲组发生率为1.7%，优降糖组为5.6%。实验室证实的低血糖症比临床发现者较少，安慰剂组为0%，格列美脲组为1.5%；另一组格列美脲为1.7%，优降糖为2.4%，再一组格列美脲为6.9%，格列吡嗪1.2%[16]。当格列美脲加胰岛素(GI)与安慰剂加胰岛素(PI)相比，不良反应率相似，较常报告的不良反应为短时低血糖症。GI与PI相比，轻度低血糖症较多(51%∶37%)，但中度低血糖较少(11%∶15%)。
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7 剂量
NIDDM病人，除饮食调节与运动之外，可加上格列美脲，美国习惯由1～2mg,qd开始，然后按FPG及HbIC调整剂量，每隔1～2月调整一次，每次增加不超过2mg，每3～6月测HbIC一次，加上FPG值以调整剂量。一般推荐，剂量为1～4mg，每天一次。>8mg/d不常用。
英国推荐1mg/d开始，逐步加至6mg/d，但>4mg/d仅用于特殊情况。久用之后逐渐失效，则可加用胰岛素，一般推荐在FPG>8.32mmol/L(>150mg/dl)后用，美国推荐与早餐同服一次8mg，加小剂量胰岛素，每周调整剂量一次。原用其他磺酰脲者不必经过转位治疗即可换药。但原用长效的氯磺丙脲等则要防药物相互覆盖，第1～2周，要监测以防低血糖症。老弱、营养不良及肝肾功能不良者，应小心测试剂量，以防低血糖症。孕妇、授乳妇及儿童不宜用。对用药者要介绍心血管毒性危险。
作者简介：潘启超(1930-)，男，广东三水市人，教授，博导，博士，曾到英、美、德、日、澳州、泰国、新加坡等学术交流，在国内外杂志发表论著140篇，主要从事肿瘤药理及化疗工作。
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收稿日期：1999-03-15, 百拇医药
单位：中山医科大学肿瘤研究所，广东 广州 510060
关键词：糖尿病；胰岛素；口服降糖药；格列美脲
现代诊断与治疗990533
摘要：格列美脲是用于NIDDM的口服降血糖药，它可促使胰脏分泌胰岛素，每天用药一次，故较方便。比之格列本脲(优降糖)引起低血糖症较少，降血糖较快。对心血管的不良反应较少或较轻。每年继发性用药控制血糖的失败率约1.4%(格列齐特，达美康)～5.6%(格列吡嗪)，此时则要加用胰岛素。如合用时胰岛素与磺酰脲类有互补作用，可防止β细胞功能减低。用量一般<8mg/d，可防不良反应的发生。
中图分类号：R977.1+5 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0314-02
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糖尿病患者日渐增加，不少为老年人，其中不少为非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabets mellitus,NIDDM)患者，常用磺酰脲类(Sulfonyl ureas)治疗，近年用得较多的为优降糖(Glibenelemide,格列本脲)及达美康(Gliclazide,格列齐特)。最近发现了格列美脉(Glimepiride,Amaryl,格利美必利)。简介如下。
1 化学[1]
本药属磺酰脲类口服降糖药，可刺激胰脏β细胞，促使胰岛素而显效。
2 药效学
2.1 对胰腺作用
2.1.1 对胰腺β细胞作用 本药的作用部位是在β细胞的膜受体，在此它通过ATP调节的钾通道(KATP)，引起膜的去极化，从而释放胰岛素[2]。它亦可内化到β细胞，与分泌颗粒结合，其方式与优降糖相似[3]，这种内化反映了其亲胰岛素机理，而与钾通道不同[4]。在β细胞中，它减低葡萄糖/己糖激酶与膜孔蛋白的结合，这一过程与葡萄糖及氧化磷酸化有关[5]。
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2.1.2 对血糖水平及胰岛素分泌的作用 与安慰剂相比，本药降低血糖，升高胰岛素水平。在14例NIDDM病人的3天交叉试验，本药2mg/d可引起血糖峰值降低，血浆胰岛素及C肽升高。用药后4小时及4～10小时血糖AUC下降。胰岛素在0～4小时上升[6]。格列美脲对血糖水平的即发作用比优降糖更大。14例NIDDM病人用本药4天，每天2mg，在0～4小时比之优降糖每天10.5mg有显然更低的血糖值[7]。
对用药后运动所致低血糖症，经167例NIDDM患者的研究发现，运动后，本药有3/43例出现低血糖反应，而优降糖组有2/43例，但未运动者未出现此反应。虽运动所致血糖下降两药相似，但本药引起胰岛素的减少比优降糖为大。
本药2mg/d用2周，早餐后服药与早餐前30分钟服药，其0～4小时血糖值相差不大[8]，从而表明本药可在早餐前服。
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2.2 胰外作用 大致与其他磺脲类药相似，本药可克服胰岛素抗药性，比之其他磺酰脲类药有较大的胰岛素独立作用。
2.3 心血管作用 一般认为KATP有保护心脏的机制，但可被磺酰脲类所抑制。本药虽可与胰岛细胞的KATP起反应，但它与优降糖不同，不含影响心脏KATP通道[9]。优降糖只能减弱PGF2α的作用，而对去甲肾上腺素(NA)、5羟色胺(5-HT)、氯化钾无作用，而本药对上列活性物质均有减弱作用。动物实验证明[10]，本药对ST段抬高、冠脉阻力增加、心肌耗氧增加及血清钾水平升高、冠脉流量减低、心脏作功减低均比优降糖及达美康作用较弱。
3 药动学
3.1 吸收及分布 口服本药1mg可完全吸收[11]，口服后，Cmax线性由24.3μg/L上升至550.8μg/L，AUC由72mg/L至263.4mg/L，tmax由0.7小时至2.8小时，NIDDM病人tmax为2.4→3.75小时。蛋白结合率为99.4%。9例NIDDM病人用本药0.5或1mg，在1天与7天后，其Cmax、tmax及AUC均无大差异。42例用本药4、8或16mg/d者，其药代动力学参数一般与剂量成线性增加。
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3.2 代谢与排泄 本药主要在肝内代谢，其M1代谢物进一步氧化成M2，则由细胞浆醇醛脱氢酶催化。在健康志愿者口服本药后迅速出现M1代谢物，tmax为1.5～4.5小时，M2代谢物出现较迟，tmax为静注M1后的1.5小时，或口服本药后2.1～4.5小时，口服本药后24～48小时，尿中有37%～52%以M1或M2代谢物形式出现。口服后M1清除为8.6～10.2L/h，M2的清除为19.9L/h。本药的终末期半衰期，在37例健康志愿者，用0.25mg时为2小时，0.5mg时为1小时，1mg时为1.5小时[12]。口服0.25～1.5mg时，M1的t1/2为2.7～3.5小时，而M2为4.7～5.6小时。
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4.1 华法令 每天服格列美脲4mg及华法令25mg对于R或S华法令的各参数无大影响。最大的凝血酶原时间由16.2降到14.6秒(减9.9%)。
4.2 阿司匹林 在健康志愿者阿司匹林与格列美脲合用时，Cmax减低4%，而AUC增加34%，但无临床意义。
4.3 心得安 在健康志愿者将心得安与格列美脲合用，血浆浓度升高约20%，t1/2β增加15%，无何临床意义。
4.4 H2受体阻断剂 西米替丁(800mg/d×4天)及雷尼替丁(150mg,bid×4天)不引起药动学参数的改变。
4.5 蛋白结合力高的药物 如磺胺类、非甾体抗炎药与本药合用，应观察其低血糖效应或血糖调节失控情况。
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5 临床应用
5.1 与安慰剂相比 日本用0.25～0.5mg,qd或安慰剂治疗93例，用药2周，认为0.5mg是最小有效量。只有0.5mg才使空腹血糖(FPG)降低2.5mmol/L及餐后2小时血糖(PPG)降低4.9mmol/L，统计学上差异显著。在304例用药14周的试验表明1～8mg剂量下，疗效递增。在FPG及PPG上4及8mg/d疗效优于1mg/d。对糖基化血红蛋白(HbIC)≥8%者，8mg/d组有14/31例(45.3%)<8%，高于4mg/d组仅5/29例(17.2%)<8%。在98例交叉试验中，6mg/d及3mg，bid所得各指标无差异。唯一差别为24小时葡萄糖水平，1次用药低于2次用药者(P<0.05)[13]。反之，则在416例14周试验，一天2次使FPG下降较多(0.6mmol/L)于每天1次者(P=0.047)。每天16mgHbIC者降低0.3%，每天2次比1次为显著(P=0.024)。但用8或16mg/d，两组的FPG下降无差别，认为>8mg/d剂量无特殊好处[14]。在249例用药2周，测试1～8mg/d达到FPG5～8.8mmol/L，可见用药组FPG比安慰剂组低。10周后用药组优于安慰剂组，FPG为-3.3∶0.7mmol/L,HbIC为-2.4∶-1.0%,PPG为-6.5∶1.7mmol/L。
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5.2 与优降糖之比 有多组用量均不同，用格列美脲者1～8mg/d，优降糖1.75～14mg/d，两组中均47%要用最大量。另一组格列美脲组51%用8mg/d,优降糖组用20mg/d。第3组只报告大部分病人要用最大量(分别为16及20mg/d)。用经常推荐剂量的二药有相似效果。
5.3 与达美康之比 在203例14周研究格列美脲用1～4mg/d与达美康80～320mg/d相比，认为前者1mg与后者80mg等效。FPG、PPG、HbIC均较低。
5.4 与格列吡嗪之比 802例1年试验认为格列美脲1～16mg/d使FPG降低比格列吡嗪2.5～40mg/d为显著(P<0.05)。但51%病人用格列美脲要用到16mg/d，而53%用格列吡嗪病人要用到40mg/d。这已超过推荐剂量。从FPG、PPG及HbIC来看两药临床上等效，但格列美脲可能较快显效[15]。
5.5 与胰岛素合用 在各种磺酰脲类包括格列美脲单用无效后可与胰岛素合用。208例肥胖的NIDDM病人FPG仍为10～16mmol/L(180～300mg/dl)，其中145例随机分为格列美脲16mg/d加胰岛素组(GI)及安慰剂加胰岛素(PI)二组。胰岛素在晚餐前给10U/d，每周调整剂量至PPG≤7.8mmol/L(≤140mg/dl)，24周后，FPG及HbIC均降至相似的水平，试验表明GI组血糖下降较快。二组要求用胰岛素量不同，GI组平均每天用49U，而PI组则要78U(P<0.001)。GI组仅6%(9/72)病例要用至>100U，但PI组则有14%(4/73)用到此量。
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6 不良反应
美国及欧洲已有4200例用格列美脲，一般耐受良好。发生症状者，格列美脲虽多于安慰剂组，但比优降糖及格列吡嗪为低。在因治疗而停药者，安慰剂组最高，因为包括了17%的高血糖者，但用格列美脲者比用其他磺酰脲类为低。欧洲的试验，出现症状在各组差不多，而停药者格列美脲比优降糖少，而用格列吡嗪者最少。格列美脲引起的症状较常见为晕眩、头痛、无力及恶心，最常停药原因为高血糖症、手术及心肌梗死[16]。
美国和欧洲试验表明，严重不良反应发生率在安慰剂组为2%，格列美脲组为8%，格列吡嗪组为8.8%，优降糖组为12.4%，这包括心血管、消化、呼吸、代谢、营养方面，但大部分不认为与受试药物有关。
血糖过低症为本类药多见的不良反应，以优降糖为最多见。美国试验[17]表明用安慰剂294例副反应发生率为2%，格列美脲组741例，发生率为13.9%。美国的1年试验表明，用格列美脲(289例)，其低血糖率10%，优降糖组(288例)为16.3%。在美国一组比较，用格列美脲(544例)有症状低血糖率21.2%，格列吡嗪组(258例)为20.6%。在第1月比较试验，格列美脲组发生率为1.7%，优降糖组为5.6%。实验室证实的低血糖症比临床发现者较少，安慰剂组为0%，格列美脲组为1.5%；另一组格列美脲为1.7%，优降糖为2.4%，再一组格列美脲为6.9%，格列吡嗪1.2%[16]。当格列美脲加胰岛素(GI)与安慰剂加胰岛素(PI)相比，不良反应率相似，较常报告的不良反应为短时低血糖症。GI与PI相比，轻度低血糖症较多(51%∶37%)，但中度低血糖较少(11%∶15%)。
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7 剂量
NIDDM病人，除饮食调节与运动之外，可加上格列美脲，美国习惯由1～2mg,qd开始，然后按FPG及HbIC调整剂量，每隔1～2月调整一次，每次增加不超过2mg，每3～6月测HbIC一次，加上FPG值以调整剂量。一般推荐，剂量为1～4mg，每天一次。>8mg/d不常用。
英国推荐1mg/d开始，逐步加至6mg/d，但>4mg/d仅用于特殊情况。久用之后逐渐失效，则可加用胰岛素，一般推荐在FPG>8.32mmol/L(>150mg/dl)后用，美国推荐与早餐同服一次8mg，加小剂量胰岛素，每周调整剂量一次。原用其他磺酰脲者不必经过转位治疗即可换药。但原用长效的氯磺丙脲等则要防药物相互覆盖，第1～2周，要监测以防低血糖症。老弱、营养不良及肝肾功能不良者，应小心测试剂量，以防低血糖症。孕妇、授乳妇及儿童不宜用。对用药者要介绍心血管毒性危险。
作者简介：潘启超(1930-)，男，广东三水市人，教授，博导，博士，曾到英、美、德、日、澳州、泰国、新加坡等学术交流，在国内外杂志发表论著140篇，主要从事肿瘤药理及化疗工作。
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收稿日期：1999-03-15, 百拇医药