培哚普利和洛沙坦对心肌细胞间粘附分子-1表达的影响
作者：李祥平 许顶立 贾满盈
单位：李祥平 许顶立 贾满盈 中国人民解放军第一军医大学附属南方医院，心内科，广东省广州市，510515
关键词：心肌细胞；细胞间粘附分子-1；肿瘤坏死因子-α；培哚普利；洛沙坦
摘要 摘要：目的：研究血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培哚普利和血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)拮抗剂洛沙坦对肿瘤坏死因子(TNF)α刺激的心肌细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达的影响。
方法：运用流式细胞仪观察培养的乳鼠心肌细胞ICAM-1的表达量。
结果：TNF-α可明显增加心肌细胞ICAM-1的表达量。从时间变化看，以刺激6小时表达量最高，但随作用时间延长表达量减少。培哚普利(10-6 mol/L，10-8 mol/L)和洛沙坦(10-6 mol/L，10-8 mol/L)均可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达量。
, 百拇医药
结论：培哚普利和洛沙坦均可抑制培养的心肌细胞因子TNF-α诱导而上调的ICAM-1的表达，这可能是ACEI和AT1受体拮抗剂治疗心力衰竭时的心脏保护效应的重要原因。
中图分类号：R361+.3
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0311-03
Perindopril and Losartan Effect on Tumor Necrosis Factor Alpha Induced Intercellular Adhesion Molecule-1 Expression in Cultured Cardiac Myocytes
Li Xiangping,Xu Dingli,Jia Manying.
, 百拇医药
Department of Cardiology,Nanfang Hospital,The First Military Medical University,Guangzhou(510515),Guangdong
Abstract Objective:To investigate the effect of ACE inhibitor(perindopril)and angiotensin Ⅱ receptor antagonist(losartan)on tumor necrosis factor (TNF)alpha induced intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)protein expression in cultured cardiac myocytes.
Methods:Neonatal rat myocytes were stimulated with TNF-α,and ICAM-1 was measured by flow cytometry.
, http://www.100md.com
Results:After exposure to TNF-α(10 μ/ml),ICAM-1 protein expression increased significantly.The peak value was at 6h and then decreased with time.Both perindopril(10-6mol/L，10-8mol/L)and Losartan decrease markedly TNF-α induced ICAM-1 protein expression.
Conclusion:These results demonstrated that both perindopril and losartan inhibit TNF-α induced ICAM-1 up-regulation in cultured cardiac myocytes and may explain some cardioprotective effects of ACE inhibitor and angiotensin Ⅱ receptor antagonist in congestive heart failure.
, 百拇医药
Key words Cardiac myocytes;Intercellular adhesion molecule-1;Tumor necrosis factor alpha;Perindopril;Losartan
(Chinese Circulation Journal,1999,14:311.)
近年来的研究显示中性粒细胞的细胞毒性作用是炎症介导心肌损伤的最重要原因。在白细胞导致的心肌损害中，细胞粘附分子起关键作用[1]。细胞间粘附分子-1(ICAM-1)参与粘附心肌细胞的过程[2]。本研究运用培养的乳鼠心肌细胞观察了肿瘤坏死因子(TNF)α对心肌细胞ICAM-1表达的影响及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培哚普利(perindopril)和血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)拮抗剂洛沙坦(losartan)对TNF-α诱导的心肌细胞ICAM-1表达的调节。
, 百拇医药
1 材料与方法
材料：本实验完成的起止时间为1996年12月至1998年3月。达尔伯克氏必需基本培养基(DMEM)、胰蛋白酶、胎牛血清购于美国GIBCO公司。TNF-α、血管紧张素Ⅱ购自美国SIGMA公司。ICAM-1单克隆抗体(鼠抗人，由我校免疫学教研室车小燕副教授惠赠)。荧光标记羊抗鼠抗体(二抗，购于中国人民解放军军事医学科学院)。流式细胞仪(美国Coulter公司)。
心肌细胞原代培养：参照文献[3]介绍的方法进行。新生1～3天SD大鼠(由第一军医大学南方医院动物所提供)，雌雄不拘，消毒、活杀，切下心室，放入Hank′s液中，除去心室内残留血块，剪成1～2 mm3组织碎块，用Hank′s液冲洗3次后，置组织于0.06%胰蛋白酶溶液中，在37℃水浴中振荡消化20分，将上层细胞悬液吸入于已加2～3 ml含10%胎牛血清的DMEM的消毒离心管中，混匀。加入Hank′s液至10 ml，用吸管吹打混匀后，800～1 000 r/min离心10分。吸去上清液，加2 ml培养液，混匀，置细胞悬液于深的玻璃平皿中，在37℃孵箱中静置，3小时后，非心肌细胞沉至平皿底贴壁，而心肌细胞仍在细胞悬液中，此时细胞悬液中心肌细胞比例大于95%，吸出细胞悬液，计数，调整细胞浓度为5×108个/L(50万个/ml)，转入含10%胎牛血清的DMEM中培养。实验所用细胞为培养3天后的原代细胞。
, http://www.100md.com
应用流式细胞仪进行ICAM-1的检测：在两组DMEM中分别加入培哚普利(提前6小时加入)、洛沙坦(提前1小时加入)，在其中一组分别加入不同浓度的TNF-α刺激6小时、12小时和24小时。加入0.02 mol/L依地酸(EDTA)2 ml消化细胞，用含10%胎牛血清的DMEM培养液4 ml中止消化，收集于离心管中，1 000 r/min离心10分，弃上清液，加入抗ICAM-1单克隆抗体(鼠抗人)(20 μg/ml)25 μl，混匀细胞，在室温下孵育2小时，用含1%胎牛血清的DMEM培养液洗涤3次后，加入荧光标记的羊抗鼠抗体50 μl[二抗异硫氰酸荧光素(FITC)]，在室温下孵育1小时，细胞洗涤3次后加入到0.5 ml的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中。立即用流式细胞仪测定。用流式细胞仪检测心肌细胞表达ICAM-1的荧光强度，以此反映心肌细胞表达ICAM-1的表达量。以不用TNF刺激的心肌细胞作为基础对照。实验重复4次。
统计学处理：计量资料均用均数±标准差表示，统计学处理采用未配对t检验。
, 百拇医药
2 结果
TNF-α明显增加心肌细胞ICAM-1的表达：应用流式细胞仪荧光强度检测发现TNF-α(10 μ/ml)可明显增加心肌细胞ICAM-1的表达量，从时间变化看，以刺激6～12小时表达量最高，但随作用时间延长表达量减少(附表)。
培哚普利可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达：当培哚普利浓度为10-6 mol/L、10-8 mol/L时作用24小时，抑制幅度分别为54.2%、53.2%。洛沙坦也可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达。当洛沙坦浓度为10-6 mol/L、10-8 mol/L时作用24 小时，抑制幅度分别为50.9%、28.2%(附表)。
附表 培哚普利和洛沙坦抑制肿瘤坏死因子-α
, 百拇医药
诱导的心肌细胞间粘附分子-1表达(n=4，
±s)
细胞间粘附分子-1(荧光强度)
6小时
12小时
24小时
未加肿瘤坏死因子
10%胎牛血清
3.50±0.22
2.03±0.10
, http://www.100md.com
2.15±0.13
培哚普利10-6mol/L
3.40±0.31
2.12±0.27
2.25±0.26
培哚普利10-8mol/L
3.53±0.46
2.28±0.19
2.19±0.21
洛沙坦10-6mol/L
3.50±0.55
, 百拇医药
2.35±0.23
2.23±0.22
洛沙坦10-8mol/L
3.13±0.29
2.23±0.22
2.25±0.30
加入肿瘤坏死因子-α 10 μ/ml
10%胎牛血清
22.30±2.83△
16.45±1.19△
9.83±1.08△
, http://www.100md.com
培哚普利10-6mol/L
13.00±1.50*
7.30±0.94**
4.50±0.55**
培哚普利10-8mol/L
11.03±1.38**
12.35±1.45**
4.60±0.51**
洛沙坦10-6mol/L
, 百拇医药
15.25±1.67**
10.10±1.08*
4.83±0.50**
洛沙坦10-8mol/L
15.98±1.49*
12.15±0.77*
7.05±0.55*
注：数据为流式细胞仪荧光强度值。与加肿瘤坏死因子-α 10μ/ml+10%胎牛血清比较*P<0.05 **P<0.01；与未加肿瘤坏死因子-α 10μ/ml+10%胎牛血清比较△P<0.01
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3 讨论
心肌细胞数量的减少是心力衰竭产生和(或)恶化的最主要的病理基础[4]。已有多种研究证实慢性心力衰竭时存在着许多细胞因子的激活和循环及组织的TNF-α升高[5～7]，提示细胞因子在心力衰竭产生和(或)恶化中可能起重要作用。
ICAM-1是一种分子量为76 000～114 000的细胞表面粘附分子，为单链跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超基因家族。其在血管内皮表达量最高。ICAM-1作为诱白细胞因子活性(LFA-1)和巨噬细胞分化抗原(Mac-1)的配体，参与白细胞与血管内皮细胞粘附，向血管外迁移，粘附心肌细胞，释放细胞毒素，导致心肌细胞凋亡[8]。在正常动物体内心肌细胞ICAM-1呈极低表达。正常时，培养的心肌细胞ICAM-1亦呈低表达，在细胞因子等的作用下，表达增加[1，2]。本研究也证实TNF-α明显增加培养的乳鼠心肌细胞ICAM-1的表达。
, 百拇医药
尽管慢性心力衰竭时细胞因子激活的机制尚未阐明，但现有的研究证实TNF-α的增加与慢性心力衰竭时肾素-血管紧张素系统激活有明显的相关性[7]。ACEI是目前治疗慢性心力衰竭的基本药物之一，临床上取得了良好的效果，然而其机制仍未完全阐明。近年来的研究发现，长期应用ACEI可逆转内皮功能障碍。而ACEI对心肌细胞粘附分子的作用并不十分清楚。本实验证实培哚普利可明显降低TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达，提示ACEI在防止心肌细胞凋亡和坏死中有一定的作用，可能为ACEI降低慢性心力衰竭患者死亡率的重要机制之一。
有研究发现，心肌局部组织中血管紧张素Ⅱ的产生并不完全依赖血管紧张素转换酶，并不能被ACEI所阻断，但局部产生的血管紧张素Ⅱ所介导的大部分生理学功能可被AT1受体拮抗剂所阻断[9]。AT1受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭也取得了良好的效果[9，10]。本研究证实AT1受体拮抗剂洛沙坦亦可明显降低TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达。总之，ACEI和AT1受体拮抗剂均可抑制培养的心肌细胞因子TNF-α诱导而上调的ICAM-1的表达；这可能是ACEI和AT1受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭时的心脏保护效应的重要原因。
, http://www.100md.com
作者简介：李祥平(1966-)，男，主治医师，硕士，主要从事心血管临床研究
参考文献
1 Seino Y,Ikeda U,Minezaki KK,et al.Expression of cytokineinduced neutrophil chemoattractant in rat cardiac myocytes.J Mol Cell Cardiol,1995,27:2043—2051.
2 Kukielka GL,Hawkins HK,Michael L,et al.Regulation of intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)in ischemic and reperfused canine myocardium.J Clin Invest,1993,92:1504—1516.
, http://www.100md.com
3 Ikeda U,Ronald H,Smith TW,et al.Aldosterone-mediated regulation of Na,K-ATPase gene expression in adult and neonatal rat cardiocytes.J Biol Chem,1991,266:12058—12066.
4 Yeh ETH.Life and death in the cardiovascular system.Circulation,1997,95:782—786.
5 Testa M,Yeh M,Lee P,et al.Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension.J Am Coll Cardiol,1996,28:964—971.
, http://www.100md.com
6 Torre-Amione G,Kapadia S,Lee J,et al.Tumor necrosis factoralpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart.Circulation,1996,93:704—711.
7 Levine B,Kalan J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in severe chronic heart failure.N Engl J Med,1990,323:236—241.
8 Smith CW,Entman ML,Lane CL,et al.Adherence of neutrophils to canine cardiac myocytes in vitro is dependent on intercellular adhesion molecule-1.J Clin Invest,1991,88:1216—1223.
, 百拇医药
9 Aronow WS.The ELITE study.What are its implications for the drug treatment of heart failure?Evaluation of losartan in the elderly study.Drugs Aging,1998,12:423—428.
10Hamroff G,Katz SD,Mancini D,et al.Addition of angiotensin Ⅱ receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure.Circulation,1999,99:990—992.
收稿：1999-03-05
修回：1999-07-20, 百拇医药
单位：李祥平 许顶立 贾满盈 中国人民解放军第一军医大学附属南方医院，心内科，广东省广州市，510515
关键词：心肌细胞；细胞间粘附分子-1；肿瘤坏死因子-α；培哚普利；洛沙坦
摘要 摘要：目的：研究血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培哚普利和血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)拮抗剂洛沙坦对肿瘤坏死因子(TNF)α刺激的心肌细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达的影响。
方法：运用流式细胞仪观察培养的乳鼠心肌细胞ICAM-1的表达量。
结果：TNF-α可明显增加心肌细胞ICAM-1的表达量。从时间变化看，以刺激6小时表达量最高，但随作用时间延长表达量减少。培哚普利(10-6 mol/L，10-8 mol/L)和洛沙坦(10-6 mol/L，10-8 mol/L)均可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达量。
, 百拇医药
结论：培哚普利和洛沙坦均可抑制培养的心肌细胞因子TNF-α诱导而上调的ICAM-1的表达，这可能是ACEI和AT1受体拮抗剂治疗心力衰竭时的心脏保护效应的重要原因。
中图分类号：R361+.3
文献标识码：A
文章编号：1000-3614(1999)05-0311-03
Perindopril and Losartan Effect on Tumor Necrosis Factor Alpha Induced Intercellular Adhesion Molecule-1 Expression in Cultured Cardiac Myocytes
Li Xiangping,Xu Dingli,Jia Manying.
, 百拇医药
Department of Cardiology,Nanfang Hospital,The First Military Medical University,Guangzhou(510515),Guangdong
Abstract Objective:To investigate the effect of ACE inhibitor(perindopril)and angiotensin Ⅱ receptor antagonist(losartan)on tumor necrosis factor (TNF)alpha induced intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)protein expression in cultured cardiac myocytes.
Methods:Neonatal rat myocytes were stimulated with TNF-α,and ICAM-1 was measured by flow cytometry.
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Results:After exposure to TNF-α(10 μ/ml),ICAM-1 protein expression increased significantly.The peak value was at 6h and then decreased with time.Both perindopril(10-6mol/L，10-8mol/L)and Losartan decrease markedly TNF-α induced ICAM-1 protein expression.
Conclusion:These results demonstrated that both perindopril and losartan inhibit TNF-α induced ICAM-1 up-regulation in cultured cardiac myocytes and may explain some cardioprotective effects of ACE inhibitor and angiotensin Ⅱ receptor antagonist in congestive heart failure.
, 百拇医药
Key words Cardiac myocytes;Intercellular adhesion molecule-1;Tumor necrosis factor alpha;Perindopril;Losartan
(Chinese Circulation Journal,1999,14:311.)
近年来的研究显示中性粒细胞的细胞毒性作用是炎症介导心肌损伤的最重要原因。在白细胞导致的心肌损害中，细胞粘附分子起关键作用[1]。细胞间粘附分子-1(ICAM-1)参与粘附心肌细胞的过程[2]。本研究运用培养的乳鼠心肌细胞观察了肿瘤坏死因子(TNF)α对心肌细胞ICAM-1表达的影响及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)培哚普利(perindopril)和血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)拮抗剂洛沙坦(losartan)对TNF-α诱导的心肌细胞ICAM-1表达的调节。
, 百拇医药
1 材料与方法
材料：本实验完成的起止时间为1996年12月至1998年3月。达尔伯克氏必需基本培养基(DMEM)、胰蛋白酶、胎牛血清购于美国GIBCO公司。TNF-α、血管紧张素Ⅱ购自美国SIGMA公司。ICAM-1单克隆抗体(鼠抗人，由我校免疫学教研室车小燕副教授惠赠)。荧光标记羊抗鼠抗体(二抗，购于中国人民解放军军事医学科学院)。流式细胞仪(美国Coulter公司)。
心肌细胞原代培养：参照文献[3]介绍的方法进行。新生1～3天SD大鼠(由第一军医大学南方医院动物所提供)，雌雄不拘，消毒、活杀，切下心室，放入Hank′s液中，除去心室内残留血块，剪成1～2 mm3组织碎块，用Hank′s液冲洗3次后，置组织于0.06%胰蛋白酶溶液中，在37℃水浴中振荡消化20分，将上层细胞悬液吸入于已加2～3 ml含10%胎牛血清的DMEM的消毒离心管中，混匀。加入Hank′s液至10 ml，用吸管吹打混匀后，800～1 000 r/min离心10分。吸去上清液，加2 ml培养液，混匀，置细胞悬液于深的玻璃平皿中，在37℃孵箱中静置，3小时后，非心肌细胞沉至平皿底贴壁，而心肌细胞仍在细胞悬液中，此时细胞悬液中心肌细胞比例大于95%，吸出细胞悬液，计数，调整细胞浓度为5×108个/L(50万个/ml)，转入含10%胎牛血清的DMEM中培养。实验所用细胞为培养3天后的原代细胞。
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应用流式细胞仪进行ICAM-1的检测：在两组DMEM中分别加入培哚普利(提前6小时加入)、洛沙坦(提前1小时加入)，在其中一组分别加入不同浓度的TNF-α刺激6小时、12小时和24小时。加入0.02 mol/L依地酸(EDTA)2 ml消化细胞，用含10%胎牛血清的DMEM培养液4 ml中止消化，收集于离心管中，1 000 r/min离心10分，弃上清液，加入抗ICAM-1单克隆抗体(鼠抗人)(20 μg/ml)25 μl，混匀细胞，在室温下孵育2小时，用含1%胎牛血清的DMEM培养液洗涤3次后，加入荧光标记的羊抗鼠抗体50 μl[二抗异硫氰酸荧光素(FITC)]，在室温下孵育1小时，细胞洗涤3次后加入到0.5 ml的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中。立即用流式细胞仪测定。用流式细胞仪检测心肌细胞表达ICAM-1的荧光强度，以此反映心肌细胞表达ICAM-1的表达量。以不用TNF刺激的心肌细胞作为基础对照。实验重复4次。
统计学处理：计量资料均用均数±标准差表示，统计学处理采用未配对t检验。
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2 结果
TNF-α明显增加心肌细胞ICAM-1的表达：应用流式细胞仪荧光强度检测发现TNF-α(10 μ/ml)可明显增加心肌细胞ICAM-1的表达量，从时间变化看，以刺激6～12小时表达量最高，但随作用时间延长表达量减少(附表)。
培哚普利可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达：当培哚普利浓度为10-6 mol/L、10-8 mol/L时作用24小时，抑制幅度分别为54.2%、53.2%。洛沙坦也可明显抑制TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达。当洛沙坦浓度为10-6 mol/L、10-8 mol/L时作用24 小时，抑制幅度分别为50.9%、28.2%(附表)。
附表 培哚普利和洛沙坦抑制肿瘤坏死因子-α
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诱导的心肌细胞间粘附分子-1表达(n=4，
±s)细胞间粘附分子-1(荧光强度)
6小时
12小时
24小时
未加肿瘤坏死因子
10%胎牛血清
3.50±0.22
2.03±0.10
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2.15±0.13
培哚普利10-6mol/L
3.40±0.31
2.12±0.27
2.25±0.26
培哚普利10-8mol/L
3.53±0.46
2.28±0.19
2.19±0.21
洛沙坦10-6mol/L
3.50±0.55
, 百拇医药
2.35±0.23
2.23±0.22
洛沙坦10-8mol/L
3.13±0.29
2.23±0.22
2.25±0.30
加入肿瘤坏死因子-α 10 μ/ml
10%胎牛血清
22.30±2.83△
16.45±1.19△
9.83±1.08△
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培哚普利10-6mol/L
13.00±1.50*
7.30±0.94**
4.50±0.55**
培哚普利10-8mol/L
11.03±1.38**
12.35±1.45**
4.60±0.51**
洛沙坦10-6mol/L
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15.25±1.67**
10.10±1.08*
4.83±0.50**
洛沙坦10-8mol/L
15.98±1.49*
12.15±0.77*
7.05±0.55*
注：数据为流式细胞仪荧光强度值。与加肿瘤坏死因子-α 10μ/ml+10%胎牛血清比较*P<0.05 **P<0.01；与未加肿瘤坏死因子-α 10μ/ml+10%胎牛血清比较△P<0.01
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3 讨论
心肌细胞数量的减少是心力衰竭产生和(或)恶化的最主要的病理基础[4]。已有多种研究证实慢性心力衰竭时存在着许多细胞因子的激活和循环及组织的TNF-α升高[5～7]，提示细胞因子在心力衰竭产生和(或)恶化中可能起重要作用。
ICAM-1是一种分子量为76 000～114 000的细胞表面粘附分子，为单链跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超基因家族。其在血管内皮表达量最高。ICAM-1作为诱白细胞因子活性(LFA-1)和巨噬细胞分化抗原(Mac-1)的配体，参与白细胞与血管内皮细胞粘附，向血管外迁移，粘附心肌细胞，释放细胞毒素，导致心肌细胞凋亡[8]。在正常动物体内心肌细胞ICAM-1呈极低表达。正常时，培养的心肌细胞ICAM-1亦呈低表达，在细胞因子等的作用下，表达增加[1，2]。本研究也证实TNF-α明显增加培养的乳鼠心肌细胞ICAM-1的表达。
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尽管慢性心力衰竭时细胞因子激活的机制尚未阐明，但现有的研究证实TNF-α的增加与慢性心力衰竭时肾素-血管紧张素系统激活有明显的相关性[7]。ACEI是目前治疗慢性心力衰竭的基本药物之一，临床上取得了良好的效果，然而其机制仍未完全阐明。近年来的研究发现，长期应用ACEI可逆转内皮功能障碍。而ACEI对心肌细胞粘附分子的作用并不十分清楚。本实验证实培哚普利可明显降低TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达，提示ACEI在防止心肌细胞凋亡和坏死中有一定的作用，可能为ACEI降低慢性心力衰竭患者死亡率的重要机制之一。
有研究发现，心肌局部组织中血管紧张素Ⅱ的产生并不完全依赖血管紧张素转换酶，并不能被ACEI所阻断，但局部产生的血管紧张素Ⅱ所介导的大部分生理学功能可被AT1受体拮抗剂所阻断[9]。AT1受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭也取得了良好的效果[9，10]。本研究证实AT1受体拮抗剂洛沙坦亦可明显降低TNF-α刺激的心肌细胞ICAM-1的表达。总之，ACEI和AT1受体拮抗剂均可抑制培养的心肌细胞因子TNF-α诱导而上调的ICAM-1的表达；这可能是ACEI和AT1受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭时的心脏保护效应的重要原因。
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作者简介：李祥平(1966-)，男，主治医师，硕士，主要从事心血管临床研究
参考文献
1 Seino Y,Ikeda U,Minezaki KK,et al.Expression of cytokineinduced neutrophil chemoattractant in rat cardiac myocytes.J Mol Cell Cardiol,1995,27:2043—2051.
2 Kukielka GL,Hawkins HK,Michael L,et al.Regulation of intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)in ischemic and reperfused canine myocardium.J Clin Invest,1993,92:1504—1516.
, http://www.100md.com
3 Ikeda U,Ronald H,Smith TW,et al.Aldosterone-mediated regulation of Na,K-ATPase gene expression in adult and neonatal rat cardiocytes.J Biol Chem,1991,266:12058—12066.
4 Yeh ETH.Life and death in the cardiovascular system.Circulation,1997,95:782—786.
5 Testa M,Yeh M,Lee P,et al.Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension.J Am Coll Cardiol,1996,28:964—971.
, http://www.100md.com
6 Torre-Amione G,Kapadia S,Lee J,et al.Tumor necrosis factoralpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart.Circulation,1996,93:704—711.
7 Levine B,Kalan J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in severe chronic heart failure.N Engl J Med,1990,323:236—241.
8 Smith CW,Entman ML,Lane CL,et al.Adherence of neutrophils to canine cardiac myocytes in vitro is dependent on intercellular adhesion molecule-1.J Clin Invest,1991,88:1216—1223.
, 百拇医药
9 Aronow WS.The ELITE study.What are its implications for the drug treatment of heart failure?Evaluation of losartan in the elderly study.Drugs Aging,1998,12:423—428.
10Hamroff G,Katz SD,Mancini D,et al.Addition of angiotensin Ⅱ receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure.Circulation,1999,99:990—992.
收稿：1999-03-05
修回：1999-07-20, 百拇医药