血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂较血管紧张素转换酶抑制剂更能抑制交感神经的活性吗?
作者：王金泉 陈惠萍
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；血管紧张素转换；酶抑制剂；交感神经活性
肾脏病与透析肾移值杂志990529
高血压与蛋白尿是促进慢性肾功能不全(chronic renal failure CRF)进展的二个重要因素[1]。既往曾经认为降血压药物延缓CRF进展主要源于其降压作用，由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以减少血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)生成和促进一氧化氮(NO)产生，因而，ACEI对肾功能的保护作用要优于其它降压药物[2]。
新型降压药物选择性Ang Ⅱ受体拮抗剂(Ang Ⅱ receptor antagonists， Ang Ⅱ Ra)可以通过与血管紧张素受体1(AT1)结合阻断Ang Ⅱ的作用。那么，Ang Ⅱ Ra是否与ACEI疗效相近或更为优越呢?这是令人感兴趣和关心的问题。氯沙坦在老年患者疗效评估(Evalution of losartan in the elderly，EITE)的研究表明，心功能不全患者接受氯沙坦治疗其死亡率明显低于接受ACEI治疗者，死亡率降低的原因是心源性猝死的发生率减少[3]。进一步实验研究也证实，与ACEI比较Ang Ⅱ Ra更能抑制心脏释放去甲肾上腺素释放[4]。由于CRF患者同样存在交感神经活性增高；心源性猝死也是CRF患者常见的死亡原因；此外，交感神经活性增高参与了肾功能不全的进展，许多患者的心源性猝死也与其相关。因此Ang Ⅱ Ra在CRF高血压治疗中的作用也越来越多地受到肾脏病医师的关注。
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1 肾脏的交感神经支配
肾脏主要受植物神经支配，交感神经来自肾动脉上方的肾丛，交感神经纤维随肾动脉进入肾脏，逐级分布，直至肾小体周围，神经末梢可伸入到动脉血管管壁的肌层。交感神经参与调节肾脏血流量、肾素分泌和钠的重吸收[5]。交感神经兴奋可促进或抑制突触间隙释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素通过α1、α2和β受体作用于节后交感神经。突触前受体可以被内源性物质如：去甲肾上腺素、多巴胺、前列腺素、缓激肽、Ang Ⅱ等激活，因而在调节肾脏功能中具有重要的意义。业已证实在肾脏及心脏存在有功能的抑制性突触前α1肾上腺素能受体、多巴胺受体、前列腺素受体和兴奋性β2肾上腺素能受体[6]。
2 Ang Ⅱ促进心房及肾脏释放儿茶酚胺
体内Ang Ⅱ主要来源于循环、心脏和肾脏等组织中血管紧张素转换酶(ACE)对Ang Ⅰ降解。除此之外，Ang Ⅰ也可以通过非ACE途径生成Ang Ⅱ。Ang Ⅱ可以促进游离大鼠和人肾皮质释放去甲肾上腺素，这种作用呈剂量依赖性[7，8]。AT1受体拮抗剂氯沙坦活性代谢产物EXP3174可以抑制Ang Ⅱ促去甲肾上腺素释放作用，但AT2受体拮抗剂则无上述作用[6]。进一步研究表明，Ang Ⅱ前体Ang Ⅰ同样可以促进肾皮质及心房组织释放去甲肾上腺素，这种作用同样可以被EXP3174抑制。上述研究表明，Ang Ⅰ促进去甲肾上腺素释放是通过向Ang Ⅱ转化并活化突触前AT1受体所介导的。ACEI制剂卡托普利在0.5μmol/L时不能抑制Ang Ⅰ刺激后人类心房释放去甲肾上腺素，当卡托普利浓度增至5μmol/L，虽然有部分抑制作用，但效果不及0.01μmol/L浓度的EXP3174[4]。Rump等[8]在人类肾皮质也观察到AT1受体拮抗剂对释放去甲肾上腺素的抑制作用远远强于ACEI。因此，虽然ACEI与Ang ⅡRa都可以抑制Ang Ⅱ刺激后释放去甲肾上腺素，但前者是通过抑制Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ(ACE途径)，而后者是通过与AT1受体结合(阻断ACE与非ACE途径)而介导的。在肾素-血管紧张素系统方面，无论是从理论上，还是现有的为数不多的实验资料，均表明Ang ⅡRa对交感神经活性的抑制要优于ACEI。
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3 缓激肽对心脏及肾脏释放儿茶酚胺的影响
胰激肽在氨基肽酶作用下、胰激肽原在激肽酶的作用下均可以生成缓激肽，缓激肽在激肽酶Ⅰ作用下降解失活。体内有2种类型缓激肽受体——B1和B2受体，缓激肽的主要生理效应是通过与B2受体结合介导的。对大鼠的实验研究表明，缓激肽可以与B2受体结合，促进心房组织分泌儿茶酚胺，导致心肌收缩力增强，ACEI可以增强缓激肽的上述作用[8]。在人类心房及肾皮质中，仅在ACEI存在的情况下，激肽酶Ⅰ活性被抑制，缓激肽才可以促进心脏、肾脏局部儿茶酚胺释放增加。Ang ⅡRa不抑制激肽酶活性，不阻断缓激肽降解。因此，在激肽释放酶—激肽系统方面，无论是从理论上，还是现有的为数不多的实验资料均表明，Ang ⅡRa无抑制激肽降解和促进心脏与肾脏局部儿茶酚胺释放作用。
4 临床工作中，Ang ⅡRa是否具有优越性?
交感神经与肾素-血管紧张素系统密切相关，一方面，交感神经兴奋可以激活β肾上腺素能受体，导致肾素产生和释放增加；另一方面，Ang Ⅱ可以激活突触前AT1受体，促进儿茶酚胺释放。其最终结果是导致血浆儿茶酚胺浓度升高。去甲肾上腺素可以导致心律失常、β肾上腺素能受体表达下调和促生长效应(growth-promoting effects)，致使心力衰竭进一步加重[9]。
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ACEI不能完全抑制Ang Ⅱ效应，并且可以通过抑制激肽降解，促进去甲肾上腺素的释放而带来一些负面效应。在ELITE研究中，氯沙坦组血浆去甲肾上腺素浓度下降，开搏通组血浆去甲肾上腺素浓度上升。Linz等研究表明，全血开搏通浓度为0.5～5μmol/L时，可以有效降低血压，但不能完全阻断局部Ang Ⅱ介导的去甲肾上腺素的释放，这表明非ACE途径可以催化Ang Ⅰ转换为Ang Ⅱ[7]。Linz等研究进一步表明，服用ACEI者血浆缓激肽释放增加4倍，可以导致心肌缺血[10]。
遗传性高血压模型及5/6肾切除模型均存在交感神经活性过高，儿茶酚胺释放。在5/6肾切除模型，切断肾脏传入神经可以阻止严重高血压的发生[1]。Imidezoline受体拮抗剂mononidine可抑制肾脏释放去甲肾上腺素，减少肾小球硬化的发生发展[12]。上述结果也提示，抑制交感神经活性可以抑制细胞增生，减少肾小球硬化。
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毫无疑问，ACEI是心功能不全与肾功能不全治疗发展史中的一个里程碑。其效果主要是通过对ACE的抑制，继而对血流动力学产生影响。但是即使ACE活性被完全抑制，仍可以通过非ACE途径产生Ang Ⅱ；此外，ACEI增加缓激肽的浓度。因此，ACEI在抑制肾素-血管紧张素系统中既有其不足之处，也有缓激肽浓度增加带来的副反应。
综上所述，交感神经活性过高可以带来心脏和肾脏的损害。无论是从理论上、还是现有的实验和临床研究，Ang ⅡRa在抑制交感神经活性、抑制去甲肾上腺素释放方面均较ACEI优越。但就此下结论，为时尚早，Ang ⅡRa和ACEI在CRF治疗中的作用仍有待于更长时间和更为广泛深入的临床研究。
参考文献
1 Klahr S，Levey A， Beck G et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the pr ogression of chronic renal disease.N Engl J Med，1994，330：877
, 百拇医药
2 Matsusaka T，Heymes J， Ichikawa I. Ang iotensin in progressive renal disease：th eory and practice. J Am Soc Nephrol，1996 ，7：2025
3 Pitt B， Segal R，Martinez FA et al. R andomized trial of losartan versus capto pril in patients over 65 with heart fail ure(Evaluation of Losartan in the Elderly Study， ELITE). Lancet，1997，349：747
4 Rump LC， Oberhauser V， Schwertfeger E et al.Experimental evidence to support ELITE. Lancet，1998，351：644
, http://www.100md.com
5 DiBona GF， Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev，1997，77：75
6 Rump LC， Wilde K， Schollmeyer P. Prost aglandin E2 inhibits noradrenaline rele ase and purinergic pressor responses to renal nerve stimulation at 1Hz in isolated kidneys of young spontaneously hypert ensive rats.J Hypertens，1990，8：897
7 Goodfriend TL ，Eliott ME， Catt KJ. Ang iotensin receptors and their antagonists. N Eng J Med， 1996，334：1649
, 百拇医药
8 Rump LC， Bohmann C，Schaible U et al. β-Adrenergic， angiotensin Ⅱ，and brady kinin receptors enhance neurotransmissio n in human kidney. Hypertension，1995，26： 445
9 Yamazaki T， Komuro I，Kudoh S et al. Norepinephrine induces the raf-1 kinase /mitogen-activated protein kinase cascad e through both alpha1 and beta-adrenocept ors. Circulation，1997，95：1260
10 Linz W， SchÖlkens BA. Role of br adykinin in the cardiac effects of angio tensin converting enzyme inhibitors.J C adiovase Pharmacol，1992，20(suppl9)：S82
, 百拇医药
11 Campese V，Kojosov E.Renal afferent de nervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension ，1995，25：878
12 Schwarz U，Amman K， Orth SR et al.Moxinidinie，a central sympatholytic agent，attenuates progression of renal failure independent of blood pressure reductio n. J Am Soc Nephrol，1997，8：628A
(1999-09-12收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；血管紧张素转换；酶抑制剂；交感神经活性
肾脏病与透析肾移值杂志990529
高血压与蛋白尿是促进慢性肾功能不全(chronic renal failure CRF)进展的二个重要因素[1]。既往曾经认为降血压药物延缓CRF进展主要源于其降压作用，由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以减少血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)生成和促进一氧化氮(NO)产生，因而，ACEI对肾功能的保护作用要优于其它降压药物[2]。
新型降压药物选择性Ang Ⅱ受体拮抗剂(Ang Ⅱ receptor antagonists， Ang Ⅱ Ra)可以通过与血管紧张素受体1(AT1)结合阻断Ang Ⅱ的作用。那么，Ang Ⅱ Ra是否与ACEI疗效相近或更为优越呢?这是令人感兴趣和关心的问题。氯沙坦在老年患者疗效评估(Evalution of losartan in the elderly，EITE)的研究表明，心功能不全患者接受氯沙坦治疗其死亡率明显低于接受ACEI治疗者，死亡率降低的原因是心源性猝死的发生率减少[3]。进一步实验研究也证实，与ACEI比较Ang Ⅱ Ra更能抑制心脏释放去甲肾上腺素释放[4]。由于CRF患者同样存在交感神经活性增高；心源性猝死也是CRF患者常见的死亡原因；此外，交感神经活性增高参与了肾功能不全的进展，许多患者的心源性猝死也与其相关。因此Ang Ⅱ Ra在CRF高血压治疗中的作用也越来越多地受到肾脏病医师的关注。
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1 肾脏的交感神经支配
肾脏主要受植物神经支配，交感神经来自肾动脉上方的肾丛，交感神经纤维随肾动脉进入肾脏，逐级分布，直至肾小体周围，神经末梢可伸入到动脉血管管壁的肌层。交感神经参与调节肾脏血流量、肾素分泌和钠的重吸收[5]。交感神经兴奋可促进或抑制突触间隙释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素通过α1、α2和β受体作用于节后交感神经。突触前受体可以被内源性物质如：去甲肾上腺素、多巴胺、前列腺素、缓激肽、Ang Ⅱ等激活，因而在调节肾脏功能中具有重要的意义。业已证实在肾脏及心脏存在有功能的抑制性突触前α1肾上腺素能受体、多巴胺受体、前列腺素受体和兴奋性β2肾上腺素能受体[6]。
2 Ang Ⅱ促进心房及肾脏释放儿茶酚胺
体内Ang Ⅱ主要来源于循环、心脏和肾脏等组织中血管紧张素转换酶(ACE)对Ang Ⅰ降解。除此之外，Ang Ⅰ也可以通过非ACE途径生成Ang Ⅱ。Ang Ⅱ可以促进游离大鼠和人肾皮质释放去甲肾上腺素，这种作用呈剂量依赖性[7，8]。AT1受体拮抗剂氯沙坦活性代谢产物EXP3174可以抑制Ang Ⅱ促去甲肾上腺素释放作用，但AT2受体拮抗剂则无上述作用[6]。进一步研究表明，Ang Ⅱ前体Ang Ⅰ同样可以促进肾皮质及心房组织释放去甲肾上腺素，这种作用同样可以被EXP3174抑制。上述研究表明，Ang Ⅰ促进去甲肾上腺素释放是通过向Ang Ⅱ转化并活化突触前AT1受体所介导的。ACEI制剂卡托普利在0.5μmol/L时不能抑制Ang Ⅰ刺激后人类心房释放去甲肾上腺素，当卡托普利浓度增至5μmol/L，虽然有部分抑制作用，但效果不及0.01μmol/L浓度的EXP3174[4]。Rump等[8]在人类肾皮质也观察到AT1受体拮抗剂对释放去甲肾上腺素的抑制作用远远强于ACEI。因此，虽然ACEI与Ang ⅡRa都可以抑制Ang Ⅱ刺激后释放去甲肾上腺素，但前者是通过抑制Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ(ACE途径)，而后者是通过与AT1受体结合(阻断ACE与非ACE途径)而介导的。在肾素-血管紧张素系统方面，无论是从理论上，还是现有的为数不多的实验资料，均表明Ang ⅡRa对交感神经活性的抑制要优于ACEI。
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3 缓激肽对心脏及肾脏释放儿茶酚胺的影响
胰激肽在氨基肽酶作用下、胰激肽原在激肽酶的作用下均可以生成缓激肽，缓激肽在激肽酶Ⅰ作用下降解失活。体内有2种类型缓激肽受体——B1和B2受体，缓激肽的主要生理效应是通过与B2受体结合介导的。对大鼠的实验研究表明，缓激肽可以与B2受体结合，促进心房组织分泌儿茶酚胺，导致心肌收缩力增强，ACEI可以增强缓激肽的上述作用[8]。在人类心房及肾皮质中，仅在ACEI存在的情况下，激肽酶Ⅰ活性被抑制，缓激肽才可以促进心脏、肾脏局部儿茶酚胺释放增加。Ang ⅡRa不抑制激肽酶活性，不阻断缓激肽降解。因此，在激肽释放酶—激肽系统方面，无论是从理论上，还是现有的为数不多的实验资料均表明，Ang ⅡRa无抑制激肽降解和促进心脏与肾脏局部儿茶酚胺释放作用。
4 临床工作中，Ang ⅡRa是否具有优越性?
交感神经与肾素-血管紧张素系统密切相关，一方面，交感神经兴奋可以激活β肾上腺素能受体，导致肾素产生和释放增加；另一方面，Ang Ⅱ可以激活突触前AT1受体，促进儿茶酚胺释放。其最终结果是导致血浆儿茶酚胺浓度升高。去甲肾上腺素可以导致心律失常、β肾上腺素能受体表达下调和促生长效应(growth-promoting effects)，致使心力衰竭进一步加重[9]。
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ACEI不能完全抑制Ang Ⅱ效应，并且可以通过抑制激肽降解，促进去甲肾上腺素的释放而带来一些负面效应。在ELITE研究中，氯沙坦组血浆去甲肾上腺素浓度下降，开搏通组血浆去甲肾上腺素浓度上升。Linz等研究表明，全血开搏通浓度为0.5～5μmol/L时，可以有效降低血压，但不能完全阻断局部Ang Ⅱ介导的去甲肾上腺素的释放，这表明非ACE途径可以催化Ang Ⅰ转换为Ang Ⅱ[7]。Linz等研究进一步表明，服用ACEI者血浆缓激肽释放增加4倍，可以导致心肌缺血[10]。
遗传性高血压模型及5/6肾切除模型均存在交感神经活性过高，儿茶酚胺释放。在5/6肾切除模型，切断肾脏传入神经可以阻止严重高血压的发生[1]。Imidezoline受体拮抗剂mononidine可抑制肾脏释放去甲肾上腺素，减少肾小球硬化的发生发展[12]。上述结果也提示，抑制交感神经活性可以抑制细胞增生，减少肾小球硬化。
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毫无疑问，ACEI是心功能不全与肾功能不全治疗发展史中的一个里程碑。其效果主要是通过对ACE的抑制，继而对血流动力学产生影响。但是即使ACE活性被完全抑制，仍可以通过非ACE途径产生Ang Ⅱ；此外，ACEI增加缓激肽的浓度。因此，ACEI在抑制肾素-血管紧张素系统中既有其不足之处，也有缓激肽浓度增加带来的副反应。
综上所述，交感神经活性过高可以带来心脏和肾脏的损害。无论是从理论上、还是现有的实验和临床研究，Ang ⅡRa在抑制交感神经活性、抑制去甲肾上腺素释放方面均较ACEI优越。但就此下结论，为时尚早，Ang ⅡRa和ACEI在CRF治疗中的作用仍有待于更长时间和更为广泛深入的临床研究。
参考文献
1 Klahr S，Levey A， Beck G et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the pr ogression of chronic renal disease.N Engl J Med，1994，330：877
, 百拇医药
2 Matsusaka T，Heymes J， Ichikawa I. Ang iotensin in progressive renal disease：th eory and practice. J Am Soc Nephrol，1996 ，7：2025
3 Pitt B， Segal R，Martinez FA et al. R andomized trial of losartan versus capto pril in patients over 65 with heart fail ure(Evaluation of Losartan in the Elderly Study， ELITE). Lancet，1997，349：747
4 Rump LC， Oberhauser V， Schwertfeger E et al.Experimental evidence to support ELITE. Lancet，1998，351：644
, http://www.100md.com
5 DiBona GF， Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev，1997，77：75
6 Rump LC， Wilde K， Schollmeyer P. Prost aglandin E2 inhibits noradrenaline rele ase and purinergic pressor responses to renal nerve stimulation at 1Hz in isolated kidneys of young spontaneously hypert ensive rats.J Hypertens，1990，8：897
7 Goodfriend TL ，Eliott ME， Catt KJ. Ang iotensin receptors and their antagonists. N Eng J Med， 1996，334：1649
, 百拇医药
8 Rump LC， Bohmann C，Schaible U et al. β-Adrenergic， angiotensin Ⅱ，and brady kinin receptors enhance neurotransmissio n in human kidney. Hypertension，1995，26： 445
9 Yamazaki T， Komuro I，Kudoh S et al. Norepinephrine induces the raf-1 kinase /mitogen-activated protein kinase cascad e through both alpha1 and beta-adrenocept ors. Circulation，1997，95：1260
10 Linz W， SchÖlkens BA. Role of br adykinin in the cardiac effects of angio tensin converting enzyme inhibitors.J C adiovase Pharmacol，1992，20(suppl9)：S82
, 百拇医药
11 Campese V，Kojosov E.Renal afferent de nervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension ，1995，25：878
12 Schwarz U，Amman K， Orth SR et al.Moxinidinie，a central sympatholytic agent，attenuates progression of renal failure independent of blood pressure reductio n. J Am Soc Nephrol，1997，8：628A
(1999-09-12收稿), 百拇医药