肝硬化患者血浆降钙素基因相关肽水平的变化
作者：占 强 郭继忠 唐建英 邵力正
单位：214002 江苏省无锡市第一人民医院
关键词：
中国综合临床990618 降钙素基因相关肽(CGRP)是首次应用基因工程方法发现的一种舒血管生物活性肽。它对多种器官均有细胞保护作用，能预防缺血再灌注造成的肝脏损伤，减轻肝脏脂质过氧化反应[1]。国内对CGRP与肝硬化门脉高压的关系少有报道。本文报道肝硬化患者血浆CGRP水平的变化，探索它在肝硬化及其门脉高压并发症发病中的作用。
1 资料和方法
1.1 研究对象 61例肝硬化(LC)者，男40例，女21例；年龄41～62岁，平均年龄47岁。根据临床体检、B超及胃镜等检查资料将肝硬化患者分为四组。LC1组：无腹水和食管静脉曲张(B超检查有少量腹水患者亦归入该组)，共8例，平均年龄44岁；LC2组：食管静脉曲张伴少量或无腹水，共20例，平均年龄47岁；LC3组：大、中量腹水不伴食管静脉曲张，共12例，平均年龄49岁；LC4组：食管静脉曲张伴大、中量腹水，共21例，平均年龄48岁。对照组为本院献血员，共24例，其中男15例，女9例；年龄平均30(22～35)岁。均无原发性心、肺、肾疾病及高血压病。
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1.2 标本采集和检测方法 患者卧床休息，受检前未使用利尿剂。对照组无特殊处理。受检者禁食12小时，6∶00～8∶00平卧位肘静脉采血7ml，其中5ml送检肝、肾功能，另2ml注入装有EDTA-Na2和抑肽酶的塑料试管中，送检CGRP。CGRP放免分析试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供，操作方法按试剂盒说明书。
1.3 统计学处理 所有数据资料以
±s表示。两样本均数比较采用t或t′检验，多个样本均数检验采用平方差分析，并以Newman-Keuls法做两两比较。2个以上变量之间相互关系采用多元线性相关分析。
2 结果
2.1 血浆CGRP检测结果 肝硬化组(LC)血浆GCRP浓度为0.031±0.009nmol/L，对照组(HC)为0.021±0.005nmol/L；LC组显著高于对照组(P<0.001)。LC1组为0.018±0.004nmol/L，与对照组之间无明显差异(P>0.05)。LC2组为0.030±0.003nmol/L，显著高于对照组及LC1组(P均<0.05)。LC3组为0.035±0.010nmol/L显著高于LC2组(P<0.05)。LC4组为0.037±0.009nmol/L，亦显著高于LC2组(P<0.05)，但和LC3组无显著性差异(P>0.05)。
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2.2 血浆CGRP水平与肝功能的关系 LC组血浆CGRP与白蛋白(ALB)、总胆红素(TB)及谷草转氨酶(GOT)之间表现以下关系：CGRP与ALB呈显著负相关(偏相关系数=-0.76，P<0.001)，与TB与GOT均无明显相关性。
2.3 血浆CGRP水平与肝功能Child分级的关系 按Child分级标准，A级8例血浆CGRP浓度为0.018±0.004nmol/L，与对照之间无明显差别(P>0.05)；B级26例CGRP为0.030±0.003nmol/L，显著高于Child A级和对照组(P<0.05)；C级27例GCRP为0.037±0.010nmol/L，均显著高于B级(P<0.05)。
3 讨论
本文研究结果表明：肝硬化患者血浆CGRP水平显著高于对照组，且在肝功能分级中，呈现ChildC>B>A的规律，Child A级与对照组间无差异。肝硬化者血浆CGRP与ALB之间呈现明显负相关，说明CGRP的升高与肝功能障碍关系密切，反映肝硬化的发展。它的升高可能与肝脏灭活减少，高浓度内毒素血症刺激其分泌等有关；肝硬化门脉高压及血浆ALB水平下降导致有效循环血量减少，从而致肾灌注不足，CGRP通过肾脏代谢减少，亦直接或间接影响血浆CGRP水平[2]。因此，肝脏代谢状态影响血浆CGRP水平。
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肝硬化患者肝脏存在肝细胞弥漫变性坏死，各种病因引起肝脏产生炎症损伤，造成炎症氧自由基的释放、微循环障碍等是导致肝细胞弥漫变性坏死的重要原因。而CGRP能够通过扩张肝脏血管，改善肝脏的血液循环，减轻肝脏脂质过氧化反应[1]，在一定程度上对肝细胞起保护作用。因此，肝硬化患者血浆CGRP的升高是否部分系机体对脏脏损伤的一种保护反应有待进一步研究。
众所周知，CGRP是一种舒血管活性肽，广泛分布于神经系统和心血管组织中，对心脏有正性肌力作用，对外周血管有强烈的扩张作用。Mlooer等[3]发现肝硬化者血浆CGRP升高可引起外周血管扩张和血容量异常分布，导致水钠潴留。
肝硬化门脉高压患者表现为循环高动力状态，包括心排出量增加，心搏指数增高，平均动脉压及外周血管阻力下降。内脏血管床的扩张，心搏量增加，使门脉总血量明显高于正常，导致门脉压力迅速上升。本实验对食管静脉曲张、腹水情况分组及对照组间血浆CGRP水平的比较中发现，失代偿期肝硬化腹水和(或)食管静脉曲张形成时血浆CGRP明显升高。这说明血浆CGRP升高与肝硬化门脉高压、腹水和食管静脉曲张形成关系密切。由此我们推测肝硬化患者血浆CGRP升高可能通过其对心血管系统的作用，参与机体循环高动力状况的形成，使门静脉血流量增多，门脉压力迅速上升，血容量异常分布，进而导致腹水形成及门静脉侧支循环开放。LC2和LC3组结果比较发现食管静脉曲张发生时血浆CGRP水平低于腹水形成时，这提示血浆CGRP升高相对容易引起食管静脉曲张，可能说明循环高动力状态的出现对食道静脉曲张形成影响较为明显，而腹水需在门脉高压进一步发展并结合其它条件的共同作用下发生。
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综上所述，CGRP升高反映了肝硬化的严重程度，和门脉高压的形成、发展关系密切。CGRP对肝硬化病理生理的双重影响在肝硬化发病过程中的作用值得深入研究。
参考文献
1 李继尧，王 玲，张席锦，等.降钙素基因相关肽对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用.北京医科大学学报，1993,25(6):396
2 李仲寿，刘志发，赵云发，等.原发性肝癌血中降钙素基因相关肽、胃动素水平及超氧化物歧化酶活力的变化.中国肿瘤临床，1993,25(8):396
3 Moller S,Bendtsen F,Schifter S,et al.Relation of calcitonin gene related peptide to systemic vasodilation and hypovolemia in cirrhosis.Scand J Gastroenterol,1996,31(9):928
[收稿：1998-09-18 修回：1999-08-21], 百拇医药
单位：214002 江苏省无锡市第一人民医院
关键词：
中国综合临床990618 降钙素基因相关肽(CGRP)是首次应用基因工程方法发现的一种舒血管生物活性肽。它对多种器官均有细胞保护作用，能预防缺血再灌注造成的肝脏损伤，减轻肝脏脂质过氧化反应[1]。国内对CGRP与肝硬化门脉高压的关系少有报道。本文报道肝硬化患者血浆CGRP水平的变化，探索它在肝硬化及其门脉高压并发症发病中的作用。
1 资料和方法
1.1 研究对象 61例肝硬化(LC)者，男40例，女21例；年龄41～62岁，平均年龄47岁。根据临床体检、B超及胃镜等检查资料将肝硬化患者分为四组。LC1组：无腹水和食管静脉曲张(B超检查有少量腹水患者亦归入该组)，共8例，平均年龄44岁；LC2组：食管静脉曲张伴少量或无腹水，共20例，平均年龄47岁；LC3组：大、中量腹水不伴食管静脉曲张，共12例，平均年龄49岁；LC4组：食管静脉曲张伴大、中量腹水，共21例，平均年龄48岁。对照组为本院献血员，共24例，其中男15例，女9例；年龄平均30(22～35)岁。均无原发性心、肺、肾疾病及高血压病。
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1.2 标本采集和检测方法 患者卧床休息，受检前未使用利尿剂。对照组无特殊处理。受检者禁食12小时，6∶00～8∶00平卧位肘静脉采血7ml，其中5ml送检肝、肾功能，另2ml注入装有EDTA-Na2和抑肽酶的塑料试管中，送检CGRP。CGRP放免分析试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供，操作方法按试剂盒说明书。
1.3 统计学处理 所有数据资料以
±s表示。两样本均数比较采用t或t′检验，多个样本均数检验采用平方差分析，并以Newman-Keuls法做两两比较。2个以上变量之间相互关系采用多元线性相关分析。2 结果
2.1 血浆CGRP检测结果 肝硬化组(LC)血浆GCRP浓度为0.031±0.009nmol/L，对照组(HC)为0.021±0.005nmol/L；LC组显著高于对照组(P<0.001)。LC1组为0.018±0.004nmol/L，与对照组之间无明显差异(P>0.05)。LC2组为0.030±0.003nmol/L，显著高于对照组及LC1组(P均<0.05)。LC3组为0.035±0.010nmol/L显著高于LC2组(P<0.05)。LC4组为0.037±0.009nmol/L，亦显著高于LC2组(P<0.05)，但和LC3组无显著性差异(P>0.05)。
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2.2 血浆CGRP水平与肝功能的关系 LC组血浆CGRP与白蛋白(ALB)、总胆红素(TB)及谷草转氨酶(GOT)之间表现以下关系：CGRP与ALB呈显著负相关(偏相关系数=-0.76，P<0.001)，与TB与GOT均无明显相关性。
2.3 血浆CGRP水平与肝功能Child分级的关系 按Child分级标准，A级8例血浆CGRP浓度为0.018±0.004nmol/L，与对照之间无明显差别(P>0.05)；B级26例CGRP为0.030±0.003nmol/L，显著高于Child A级和对照组(P<0.05)；C级27例GCRP为0.037±0.010nmol/L，均显著高于B级(P<0.05)。
3 讨论
本文研究结果表明：肝硬化患者血浆CGRP水平显著高于对照组，且在肝功能分级中，呈现ChildC>B>A的规律，Child A级与对照组间无差异。肝硬化者血浆CGRP与ALB之间呈现明显负相关，说明CGRP的升高与肝功能障碍关系密切，反映肝硬化的发展。它的升高可能与肝脏灭活减少，高浓度内毒素血症刺激其分泌等有关；肝硬化门脉高压及血浆ALB水平下降导致有效循环血量减少，从而致肾灌注不足，CGRP通过肾脏代谢减少，亦直接或间接影响血浆CGRP水平[2]。因此，肝脏代谢状态影响血浆CGRP水平。
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肝硬化患者肝脏存在肝细胞弥漫变性坏死，各种病因引起肝脏产生炎症损伤，造成炎症氧自由基的释放、微循环障碍等是导致肝细胞弥漫变性坏死的重要原因。而CGRP能够通过扩张肝脏血管，改善肝脏的血液循环，减轻肝脏脂质过氧化反应[1]，在一定程度上对肝细胞起保护作用。因此，肝硬化患者血浆CGRP的升高是否部分系机体对脏脏损伤的一种保护反应有待进一步研究。
众所周知，CGRP是一种舒血管活性肽，广泛分布于神经系统和心血管组织中，对心脏有正性肌力作用，对外周血管有强烈的扩张作用。Mlooer等[3]发现肝硬化者血浆CGRP升高可引起外周血管扩张和血容量异常分布，导致水钠潴留。
肝硬化门脉高压患者表现为循环高动力状态，包括心排出量增加，心搏指数增高，平均动脉压及外周血管阻力下降。内脏血管床的扩张，心搏量增加，使门脉总血量明显高于正常，导致门脉压力迅速上升。本实验对食管静脉曲张、腹水情况分组及对照组间血浆CGRP水平的比较中发现，失代偿期肝硬化腹水和(或)食管静脉曲张形成时血浆CGRP明显升高。这说明血浆CGRP升高与肝硬化门脉高压、腹水和食管静脉曲张形成关系密切。由此我们推测肝硬化患者血浆CGRP升高可能通过其对心血管系统的作用，参与机体循环高动力状况的形成，使门静脉血流量增多，门脉压力迅速上升，血容量异常分布，进而导致腹水形成及门静脉侧支循环开放。LC2和LC3组结果比较发现食管静脉曲张发生时血浆CGRP水平低于腹水形成时，这提示血浆CGRP升高相对容易引起食管静脉曲张，可能说明循环高动力状态的出现对食道静脉曲张形成影响较为明显，而腹水需在门脉高压进一步发展并结合其它条件的共同作用下发生。
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综上所述，CGRP升高反映了肝硬化的严重程度，和门脉高压的形成、发展关系密切。CGRP对肝硬化病理生理的双重影响在肝硬化发病过程中的作用值得深入研究。
参考文献
1 李继尧，王 玲，张席锦，等.降钙素基因相关肽对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用.北京医科大学学报，1993,25(6):396
2 李仲寿，刘志发，赵云发，等.原发性肝癌血中降钙素基因相关肽、胃动素水平及超氧化物歧化酶活力的变化.中国肿瘤临床，1993,25(8):396
3 Moller S,Bendtsen F,Schifter S,et al.Relation of calcitonin gene related peptide to systemic vasodilation and hypovolemia in cirrhosis.Scand J Gastroenterol,1996,31(9):928
[收稿：1998-09-18 修回：1999-08-21], 百拇医药