妊娠相关血浆蛋白A及其应用
作者：王 琳 蒙秀林
单位：广西壮族自治区人民医院
关键词：
医学文选9906106
妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白。自从1974年Lin等首次报道以来[1]，国内外学者对其进行了广泛研究。现将其有关性质、产生部位、分子结构、理化特性及应用(尤其在妇产科)等方面的研究进行综述。
1 妊娠相关血浆蛋白A的研究简介
1974年Lin等[1]首先报道PAPP-A是孕妇血清中四种不同的妊娠相关血浆蛋白-A、B、C、D(PAPP-A、B、C、D)中的一种大分子糖蛋白，在母体血浆中随着孕周的增加逐渐增多，并认为是产前监护胎儿核型异常及宫内生长迟缓、妊高征等高危妊娠的有效指标之一。随后用免疫组化技术证实，PAPP-A来自胎盘滋养层的合体细胞和蜕膜细胞[2]。Bischof等和Sutchffe等分别在1979年和1980年论证了它的纯化、组化和理化特性[3]。随后Bischof[4]用放免法在未孕妇女血清和男性睾丸、精液内也测到PAPP-A，但含量较早孕者低。Oxvig等[5，6]于1993年、1994年分离、纯化了PAPP-A的亚基并确认其氨基酸顺序。进入九十年代以来，国内学者也开始此方面研究，1994年滕红等[7，8]从胎盘后血清中分离、纯化出PAPP-A纯品，免疫家兔获得PAPP-A血清，研制单向免疫扩散法，对正常和异常妊娠者进行检测、观察，认为孕妇血清PAPP-A水平与胎盘大小及功能有关。对PAPP-A含量的检测方法有Laure氏免疫电泳法、RLI放射火箭免疫电泳、RIA及ELISA等[9]，后者为近年来多数学者常用，其特异性较高。
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2 PAPP-A产生部位、分子结构、理化特性及生物学功能
2.1 产生部位 ①孕期PAPP-A由胎盘滋养层合体细胞和蜕膜细胞合成后分泌入血循环[1]。有学者发现滋养层及蜕膜的培养物中不能自身合成PAPP-A，而一旦加入孕妇血清即可获得此蛋白，故推测妊娠血清中含有一种可刺激滋养层和蜕膜合成PAPP-A的因子[9]，但其合成、分泌的调节机制尚不明确。②Bischof等[4]用丹麦生产的抗PAPP-A抗体采用免疫组化法在非孕妇女血清、体液及男性睾丸精液内测出PAPP-A，而用该作者实验室制备的抗PAPP-A抗体却测不到，考虑的原因有二，一是不同的检测试剂和方法，二可能是PAPP-A抗体识别了人类结合球蛋白。人类结合球蛋白是一种抗原性蛋白，妊娠与非妊娠个体中均存在。因此对于PAPP-A与人类结合球蛋白是否具有共同的抗原决定簇，有待进一步探讨。
2.2 分子结构 PAPP-A是一种大分子糖蛋白，属于α2巨球蛋白，碳水化合物占20%。循环中的PAPP-A是由等克分子数的2个PAPP-A亚基与2个嗜酸性为粒细胞的大分子碱性蛋白质前体(proMBP)通过二硫键结合的大分子化合物(PAPP-A/proMBP)[5]。proMBP是具有细胞毒素作用的的MBP前体，贮存在细胞碱性颗粒内，两个proMBP亚基也由二硫键连接。通过荧光原位杂交试验也监测出PAPP-A与proMBP的基因分别位于9q33.1和第11对染色体上[10]。而PAPP-A亚基的氨基酸顺序已确诊，这对制备具有特异性的抗PAPP-A抗体有重要意义。
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2.3 理化特性 PAPP-A分子量为800000道尔顿，等电点4.4[3]。在0℃时性质稳定，70℃时部分被破坏，pH4～10间性质稳定，pH<2或>10时完全破坏；胰蛋白酶能部分破坏纯化的PAPP-A活性[5]。
2.4 生物学功能 PAPP-A生物学功能尚不完全清楚。从分子水平上讲可能与胎盘功能及成熟度有关，测定其血清浓度变化可直接监测胎盘成熟度，间接反映胎儿生长情况。该蛋白属于α2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制作用，可能保护胎儿免遭母体排斥。其中PAPP-A亚基有蛋白水解作用，而proMBP具有蛋白酶抑制作用，由于proMBP亚基活性强于PAPP-A亚基，故PAPP-A/proMBP混合物缺乏蛋白水解活性[6]。由此可见，PAPP-A通过阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用来维持胎盘屏障[11]。
3 临床应用
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3.1 PAPP-A含量在正常妊娠中的变化 Lin等[2]研究发现，在孕4～6周孕妇血清中即可检出PAPP-A，且随着孕周增加而上升，直至足月分娩达高峰，用抗PAPP-A抗体测定足月妊娠血PAPP-A含量约为50mg/L，产后开始下降，至产后6周血清中即测不到。张为远等[12]用单向免疫扩散法测定妊娠晚期PAPP-A可高达(324±87)mg/L。羊水中PAPP-A含量的增加和母血中浓度平行，足月分娩时母血中PAPP-A浓度是羊水的10倍。该蛋白在孕妇尿中、胎儿体内、脐血均未测出，推测PAPP-A可能不分泌到尿液中，同时因分子量大未能通过胎盘屏障进入胎儿血循环。其机理尚待研究。
许多学者研究已发现PAPP-A含量与胎盘重量、胎儿体重呈明显正相关。滕红等[7]研究表明，孕妇血清PAPP-A水平与胎盘的大小及功能有关，因此PAPP-A可间接反映胎盘大小、胎儿宫内发育情况。
3.2 PAPP-A浓度与高危妊娠关系
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3.2.1 妊高征 足月妊娠时血PAPP-A含量与孕妇舒张压呈正相关，妊高征者在其他蛋白尚未受影响时母血中PAPP-A已测出高值[13]。滕红等[7]研究显示，轻、中度妊高征者55.6%患者血PAPP-A分布在均值以上，重度妊高征有56.2%孕妇血清PAPP-A水平接近或低于同孕周正常值下限。因此，母血PAPP-A浓度的测定可做为妊高征监测的一项指标。妊高征患者因全身小动脉痉挛，使子宫胎盘血流减少，胎盘功能减退，但其PAPP-A值升高，机理仍未清楚，有待研究。
3.2.2 胎儿宫内生长迟缓(IUGR)监测 张为远等[12]观察到IUGR孕妇血清PAPP-A水平明显低于孕周正常妊娠(P<0.05)，认为孕妇血PAPP-A值在筛查IUGR方面有诊断意义。但也有持不同意见，认为PAPP-A对预测无价值[14]。
3.2.3 胎儿核型异常的孕早期筛查 对于如Down氏综合征的胎儿异常核型的非创伤性产前筛查，以前是通过孕中期测定母血HCG、AFP、E3的三联试验，1993年Brambati等[15]研究显示胎儿核型异常(包括21、18、13三体)孕妇血PAPP-A在孕早期便明显低于正常组，其PAPP-A含量中位数为0.27MOM，较正常组1.01MOM低，有显著性差异，在14例Down氏综合征孕妇中，有7例血PAPP-A值在第5百分位数以下，占50%，认为孕早期测定母血PAPP-A值筛查出60%Down氏综合征，假阳性率5%，若将PAPP-A与年龄联合使用，检测率可达62%，而以前孕中期三联试验与年龄联合应用也只能检出61%。可见，在胎儿核型异常的筛查方面，测定PAPP-A既可早期诊断，减少经济损失，又可及时终止妊娠，减轻母体痛苦。
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3.2.4 先兆流产预测 今泉在1983年用乳胶凝集法对正常妊娠早期及先兆流产者进行PAPP-A含量的测定表明：先兆流产预后良好者血中PAPP-A含量比正常妊娠者低，而预后不良者更低[16]。同年Westergaard等[17]也报道用放免法对先兆流产者进行血PAPP-A浓度测定，结果显示：用PAPP-A水平代替超声结果来预测此类病人妊娠结局，其预测价值为58.7%，敏感度为91.9%，特异性为95.1%；如果超声检查已证实胎儿存活，其血清PAPP-A降低的预测价值为39.2%，敏感度为83.3%，特异性不变。认为血清PAPP-A测定对先兆流产管理有一定意义，尤其对超声检查正常的先兆流产病人。至今，国内尚未有这方面的研究报道。
3.2.5 其它 Barnea等[18]研究表明：糖尿病合并妊娠者胎盘及血中PAPP-A含量较正常妊娠组明显降低，其血中PAPP-A与胎盘中含量相平行，故认为测定血PAPP-A含量可作为推测胎盘功能紊乱程度的指标。有学者观察到，在先兆子痫、早产、产前出血时PAPP-A血中浓度亦升高[9]。故认为母血PAPP-A含量测定可做为高危妊娠的筛查手段。过期妊娠孕血PAPP-A仍然上升，但幅度较正常时低[7]。对这些孕妇的胎盘老化、功能减退，而PAPP-A水平仍上升，其中的原因还待研究。宫外孕者血中PAPP-A很低，甚至检不出，此时HCG仍未受影响[19]。死胎及无脑儿孕妇血清PAPP-A无明显变化[7]。
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总之，PAPP-A血中的调节机制及其生物学功能仍未完全清楚，但国内外学者研究已证实，测定PAPP-A含量在妇产科临床上对筛选高危妊娠，判断胎盘功能及胎儿核型异常的孕早期筛查有一定的实用意义。而它在先兆流产预后的预测中的临床价值，有必要深入研究，以对妊娠结果进行临床评价。
参考文献
1 Lin TM, Halbert SP, kiefer D, et al. Three pregnancy-associated human plasma proteins: purification, monospecific antisera and immunological identification. Int Arch Allergy, 1974,47:35
2 Lin TM, Halbert SP, kiefer D, et al. Quantitation analysis of pregnancy assiciated plasma protein in human placenta. J Clin Invest, 1976,57:466
, http://www.100md.com
3 Bishof P. purification and characterization of pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A). Arch Gynecol, 1979,227:315
4 Bischof P, Martin-du-pan R, Lauber K, et al. Human seminal plasma contains a protein that shares physicochemical, immunochemical and immunosuppressive properties with PAPP-A. J Clin Endocrinal Mctab, 1983,56:359
5 Oxvig C, Sand O, kristensen T, et al. circulating human pregnancy-associated plasma protein-A is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein. J Biol Chem, 1993,268:1223
, 百拇医药
6 Kristensen T, Oxvig C, Sand O, et al. Amino acid sequence of human pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned cDNA. Biochemistry, 1994,33:1592
7 滕 红，张为远，朱凤全，等.检测孕妇血清妊娠相关血浆蛋白A水平在产科的应用.白求恩医科大学学报，1994，20(1)：50
8 滕 红，张为远，刘永茂，等.妊娠相关血浆蛋白A的分离及纯化.中国生物制品学杂志，1993，6(3)：110～112
9 王立岩.妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)及其在临床应用中的意义.国外医学妇产科学分册，1991，18(3)：130～132
10 Silahtaroglu AN, Tomer Z, kristensen T, et al. Assignment of the human gene for pregnancy- associated plasma protein-A(PAPP-A) to 9q33.1 by fluorscence in situ hybidization to mitotic and meiotic. cytogenet cell genet, 1993,62:214
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11 Sinosich MJ, Lee J,Wolf JP, et al. Ru486 induced suppression of placental neutriphil elastase inhibitor levels. plcenta, 1989,10:569
12 张为远，滕 红，朱凤全，等.正常和异常妊娠孕妇妊娠相关血浆蛋白A水平的探讨.中华妇产科杂志，1995，30(3)：164
13 赵右更，沈俞忱.新胎盘蛋白及其在妇产科领域中的应用(I).上海第二医科大学学报，1990，10(3)：254
14 Stabile I, Grudzinskas JG, Chard J, clinical application of pregnancy protein estimations with particular reference to pregnancy-associated plasma protein- A (PAPP-A). Obstet Gynecol Sury, 1988,43:73
, 百拇医药
15 Brambati B, Macintosh MCM, Teisner B, et al. low matermalserum levels of pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) in the first trimester in associated with abnormal fetal karyotye. Br J Obstet Gynecol, 1993,100:324
16 今泉博充他，产妇人科の世界，1983，35：135
17 Westergaard JG, Sinosich J, Bugge M, et al. pregnancy-associated plasma protein-A in prediction of early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol, 1983,45(1):67
, 百拇医药
18 Barnea E, Bischof P, Page G, et al. placental and circulating PAPP-A in normal and pathological term pregnancies. Obstet Gynecol, 1986,68:382
19 Sinosich M, Ferrier A, Teisner B, et al. Circulating and tissue concentrations of pregnanacy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in tubal ectopic gestation. Clin Reprod Fertil, 1985,3:311, 百拇医药
单位：广西壮族自治区人民医院
关键词：
医学文选9906106
妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白。自从1974年Lin等首次报道以来[1]，国内外学者对其进行了广泛研究。现将其有关性质、产生部位、分子结构、理化特性及应用(尤其在妇产科)等方面的研究进行综述。
1 妊娠相关血浆蛋白A的研究简介
1974年Lin等[1]首先报道PAPP-A是孕妇血清中四种不同的妊娠相关血浆蛋白-A、B、C、D(PAPP-A、B、C、D)中的一种大分子糖蛋白，在母体血浆中随着孕周的增加逐渐增多，并认为是产前监护胎儿核型异常及宫内生长迟缓、妊高征等高危妊娠的有效指标之一。随后用免疫组化技术证实，PAPP-A来自胎盘滋养层的合体细胞和蜕膜细胞[2]。Bischof等和Sutchffe等分别在1979年和1980年论证了它的纯化、组化和理化特性[3]。随后Bischof[4]用放免法在未孕妇女血清和男性睾丸、精液内也测到PAPP-A，但含量较早孕者低。Oxvig等[5，6]于1993年、1994年分离、纯化了PAPP-A的亚基并确认其氨基酸顺序。进入九十年代以来，国内学者也开始此方面研究，1994年滕红等[7，8]从胎盘后血清中分离、纯化出PAPP-A纯品，免疫家兔获得PAPP-A血清，研制单向免疫扩散法，对正常和异常妊娠者进行检测、观察，认为孕妇血清PAPP-A水平与胎盘大小及功能有关。对PAPP-A含量的检测方法有Laure氏免疫电泳法、RLI放射火箭免疫电泳、RIA及ELISA等[9]，后者为近年来多数学者常用，其特异性较高。
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2 PAPP-A产生部位、分子结构、理化特性及生物学功能
2.1 产生部位 ①孕期PAPP-A由胎盘滋养层合体细胞和蜕膜细胞合成后分泌入血循环[1]。有学者发现滋养层及蜕膜的培养物中不能自身合成PAPP-A，而一旦加入孕妇血清即可获得此蛋白，故推测妊娠血清中含有一种可刺激滋养层和蜕膜合成PAPP-A的因子[9]，但其合成、分泌的调节机制尚不明确。②Bischof等[4]用丹麦生产的抗PAPP-A抗体采用免疫组化法在非孕妇女血清、体液及男性睾丸精液内测出PAPP-A，而用该作者实验室制备的抗PAPP-A抗体却测不到，考虑的原因有二，一是不同的检测试剂和方法，二可能是PAPP-A抗体识别了人类结合球蛋白。人类结合球蛋白是一种抗原性蛋白，妊娠与非妊娠个体中均存在。因此对于PAPP-A与人类结合球蛋白是否具有共同的抗原决定簇，有待进一步探讨。
2.2 分子结构 PAPP-A是一种大分子糖蛋白，属于α2巨球蛋白，碳水化合物占20%。循环中的PAPP-A是由等克分子数的2个PAPP-A亚基与2个嗜酸性为粒细胞的大分子碱性蛋白质前体(proMBP)通过二硫键结合的大分子化合物(PAPP-A/proMBP)[5]。proMBP是具有细胞毒素作用的的MBP前体，贮存在细胞碱性颗粒内，两个proMBP亚基也由二硫键连接。通过荧光原位杂交试验也监测出PAPP-A与proMBP的基因分别位于9q33.1和第11对染色体上[10]。而PAPP-A亚基的氨基酸顺序已确诊，这对制备具有特异性的抗PAPP-A抗体有重要意义。
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2.3 理化特性 PAPP-A分子量为800000道尔顿，等电点4.4[3]。在0℃时性质稳定，70℃时部分被破坏，pH4～10间性质稳定，pH<2或>10时完全破坏；胰蛋白酶能部分破坏纯化的PAPP-A活性[5]。
2.4 生物学功能 PAPP-A生物学功能尚不完全清楚。从分子水平上讲可能与胎盘功能及成熟度有关，测定其血清浓度变化可直接监测胎盘成熟度，间接反映胎儿生长情况。该蛋白属于α2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制作用，可能保护胎儿免遭母体排斥。其中PAPP-A亚基有蛋白水解作用，而proMBP具有蛋白酶抑制作用，由于proMBP亚基活性强于PAPP-A亚基，故PAPP-A/proMBP混合物缺乏蛋白水解活性[6]。由此可见，PAPP-A通过阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用来维持胎盘屏障[11]。
3 临床应用
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3.1 PAPP-A含量在正常妊娠中的变化 Lin等[2]研究发现，在孕4～6周孕妇血清中即可检出PAPP-A，且随着孕周增加而上升，直至足月分娩达高峰，用抗PAPP-A抗体测定足月妊娠血PAPP-A含量约为50mg/L，产后开始下降，至产后6周血清中即测不到。张为远等[12]用单向免疫扩散法测定妊娠晚期PAPP-A可高达(324±87)mg/L。羊水中PAPP-A含量的增加和母血中浓度平行，足月分娩时母血中PAPP-A浓度是羊水的10倍。该蛋白在孕妇尿中、胎儿体内、脐血均未测出，推测PAPP-A可能不分泌到尿液中，同时因分子量大未能通过胎盘屏障进入胎儿血循环。其机理尚待研究。
许多学者研究已发现PAPP-A含量与胎盘重量、胎儿体重呈明显正相关。滕红等[7]研究表明，孕妇血清PAPP-A水平与胎盘的大小及功能有关，因此PAPP-A可间接反映胎盘大小、胎儿宫内发育情况。
3.2 PAPP-A浓度与高危妊娠关系
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3.2.1 妊高征 足月妊娠时血PAPP-A含量与孕妇舒张压呈正相关，妊高征者在其他蛋白尚未受影响时母血中PAPP-A已测出高值[13]。滕红等[7]研究显示，轻、中度妊高征者55.6%患者血PAPP-A分布在均值以上，重度妊高征有56.2%孕妇血清PAPP-A水平接近或低于同孕周正常值下限。因此，母血PAPP-A浓度的测定可做为妊高征监测的一项指标。妊高征患者因全身小动脉痉挛，使子宫胎盘血流减少，胎盘功能减退，但其PAPP-A值升高，机理仍未清楚，有待研究。
3.2.2 胎儿宫内生长迟缓(IUGR)监测 张为远等[12]观察到IUGR孕妇血清PAPP-A水平明显低于孕周正常妊娠(P<0.05)，认为孕妇血PAPP-A值在筛查IUGR方面有诊断意义。但也有持不同意见，认为PAPP-A对预测无价值[14]。
3.2.3 胎儿核型异常的孕早期筛查 对于如Down氏综合征的胎儿异常核型的非创伤性产前筛查，以前是通过孕中期测定母血HCG、AFP、E3的三联试验，1993年Brambati等[15]研究显示胎儿核型异常(包括21、18、13三体)孕妇血PAPP-A在孕早期便明显低于正常组，其PAPP-A含量中位数为0.27MOM，较正常组1.01MOM低，有显著性差异，在14例Down氏综合征孕妇中，有7例血PAPP-A值在第5百分位数以下，占50%，认为孕早期测定母血PAPP-A值筛查出60%Down氏综合征，假阳性率5%，若将PAPP-A与年龄联合使用，检测率可达62%，而以前孕中期三联试验与年龄联合应用也只能检出61%。可见，在胎儿核型异常的筛查方面，测定PAPP-A既可早期诊断，减少经济损失，又可及时终止妊娠，减轻母体痛苦。
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3.2.4 先兆流产预测 今泉在1983年用乳胶凝集法对正常妊娠早期及先兆流产者进行PAPP-A含量的测定表明：先兆流产预后良好者血中PAPP-A含量比正常妊娠者低，而预后不良者更低[16]。同年Westergaard等[17]也报道用放免法对先兆流产者进行血PAPP-A浓度测定，结果显示：用PAPP-A水平代替超声结果来预测此类病人妊娠结局，其预测价值为58.7%，敏感度为91.9%，特异性为95.1%；如果超声检查已证实胎儿存活，其血清PAPP-A降低的预测价值为39.2%，敏感度为83.3%，特异性不变。认为血清PAPP-A测定对先兆流产管理有一定意义，尤其对超声检查正常的先兆流产病人。至今，国内尚未有这方面的研究报道。
3.2.5 其它 Barnea等[18]研究表明：糖尿病合并妊娠者胎盘及血中PAPP-A含量较正常妊娠组明显降低，其血中PAPP-A与胎盘中含量相平行，故认为测定血PAPP-A含量可作为推测胎盘功能紊乱程度的指标。有学者观察到，在先兆子痫、早产、产前出血时PAPP-A血中浓度亦升高[9]。故认为母血PAPP-A含量测定可做为高危妊娠的筛查手段。过期妊娠孕血PAPP-A仍然上升，但幅度较正常时低[7]。对这些孕妇的胎盘老化、功能减退，而PAPP-A水平仍上升，其中的原因还待研究。宫外孕者血中PAPP-A很低，甚至检不出，此时HCG仍未受影响[19]。死胎及无脑儿孕妇血清PAPP-A无明显变化[7]。
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总之，PAPP-A血中的调节机制及其生物学功能仍未完全清楚，但国内外学者研究已证实，测定PAPP-A含量在妇产科临床上对筛选高危妊娠，判断胎盘功能及胎儿核型异常的孕早期筛查有一定的实用意义。而它在先兆流产预后的预测中的临床价值，有必要深入研究，以对妊娠结果进行临床评价。
参考文献
1 Lin TM, Halbert SP, kiefer D, et al. Three pregnancy-associated human plasma proteins: purification, monospecific antisera and immunological identification. Int Arch Allergy, 1974,47:35
2 Lin TM, Halbert SP, kiefer D, et al. Quantitation analysis of pregnancy assiciated plasma protein in human placenta. J Clin Invest, 1976,57:466
, http://www.100md.com
3 Bishof P. purification and characterization of pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A). Arch Gynecol, 1979,227:315
4 Bischof P, Martin-du-pan R, Lauber K, et al. Human seminal plasma contains a protein that shares physicochemical, immunochemical and immunosuppressive properties with PAPP-A. J Clin Endocrinal Mctab, 1983,56:359
5 Oxvig C, Sand O, kristensen T, et al. circulating human pregnancy-associated plasma protein-A is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein. J Biol Chem, 1993,268:1223
, 百拇医药
6 Kristensen T, Oxvig C, Sand O, et al. Amino acid sequence of human pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned cDNA. Biochemistry, 1994,33:1592
7 滕 红，张为远，朱凤全，等.检测孕妇血清妊娠相关血浆蛋白A水平在产科的应用.白求恩医科大学学报，1994，20(1)：50
8 滕 红，张为远，刘永茂，等.妊娠相关血浆蛋白A的分离及纯化.中国生物制品学杂志，1993，6(3)：110～112
9 王立岩.妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)及其在临床应用中的意义.国外医学妇产科学分册，1991，18(3)：130～132
10 Silahtaroglu AN, Tomer Z, kristensen T, et al. Assignment of the human gene for pregnancy- associated plasma protein-A(PAPP-A) to 9q33.1 by fluorscence in situ hybidization to mitotic and meiotic. cytogenet cell genet, 1993,62:214
, http://www.100md.com
11 Sinosich MJ, Lee J,Wolf JP, et al. Ru486 induced suppression of placental neutriphil elastase inhibitor levels. plcenta, 1989,10:569
12 张为远，滕 红，朱凤全，等.正常和异常妊娠孕妇妊娠相关血浆蛋白A水平的探讨.中华妇产科杂志，1995，30(3)：164
13 赵右更，沈俞忱.新胎盘蛋白及其在妇产科领域中的应用(I).上海第二医科大学学报，1990，10(3)：254
14 Stabile I, Grudzinskas JG, Chard J, clinical application of pregnancy protein estimations with particular reference to pregnancy-associated plasma protein- A (PAPP-A). Obstet Gynecol Sury, 1988,43:73
, 百拇医药
15 Brambati B, Macintosh MCM, Teisner B, et al. low matermalserum levels of pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) in the first trimester in associated with abnormal fetal karyotye. Br J Obstet Gynecol, 1993,100:324
16 今泉博充他，产妇人科の世界，1983，35：135
17 Westergaard JG, Sinosich J, Bugge M, et al. pregnancy-associated plasma protein-A in prediction of early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol, 1983,45(1):67
, 百拇医药
18 Barnea E, Bischof P, Page G, et al. placental and circulating PAPP-A in normal and pathological term pregnancies. Obstet Gynecol, 1986,68:382
19 Sinosich M, Ferrier A, Teisner B, et al. Circulating and tissue concentrations of pregnanacy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in tubal ectopic gestation. Clin Reprod Fertil, 1985,3:311, 百拇医药