前列腺癌的普查和早期诊断
作者：Hans-Peter Schmid, Jens E.Altwein, Peter Faul, Manfred Wirth
单位：陈志强 杨为民 同济医科大学附属同济医院； 刘雪梅 武汉医药物资供销公司； 叶章群 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990610 Screening und Früherkennung des Prostatakarzinoms
前列腺癌在德国自1971年起就已纳入法律规定的癌症早期诊断计划。对45岁以上男性的预防措施包括询问排尿症状和直肠指检。在诊所实施的该计划最多只能包含15%的男性。
前列腺癌特异性抗原的检测和经直肠前列腺B超为前列腺癌的诊断带来了革命性的突破。此血清标记物的检测首先使得前列腺癌的发病率明显提高，这可能是因为未发展到临床阶段的早期前列腺癌可被发现之故。
, http://www.100md.com
总之，是否应开展前列腺癌症普查和早期诊断及其费用问题等尚在争论。
局限于前列腺通常无临床症状的早期前列腺癌有可能治愈，由此看来，普查和早期诊断工作是有意义的。正是因为前列腺癌发病率极高(40%的60～70岁男性前列腺组织中隐藏着恶性浸润性肿瘤)，而且发展相对缓慢，因此使能早期诊断的人群减少。迄今为止，普查对个体的益处还未完全得到证实。有迹象表明，美国自开展大规模早期诊断计划以来，同等年龄组的前列腺癌发病率已开始下降。
定义及概念
前列腺癌普查是对无症状但有可能患病的男性的检查及分类。有计划、例数多的检查称为人群普查。癌症早期诊断是针对特定人群进行的寻找疾病的检查，是在被检查者的要求下进行的。被查者可无症状或仅有排尿不适。
在普查和癌症早期诊断的区分上存在下述问题：多数因年迈而接受普查者伴有排尿不适，尤其是同时有良性前列腺增生者。伴排尿不适者的前列腺癌发病率基本上比无症状的男性高。
, 百拇医药
普查计划的一般要求
前列腺普查的目的不是为了发现更多的前列腺癌，而是为了降低发病率和死亡率。世界卫生组织(WHO)对这类普查计划列出了10条标准：
1.被检查的疾病应是对个人和社会均很重要的健康问题。前列腺癌是男性最常被诊断的恶性肿瘤，位列癌症致死原因的第二位，此问题在将来还会越来越严重。
2.诊断出的疾病应有公认的治疗方法。如肿瘤无转移，实施前列腺癌根治术能使患者治愈。另外，还可将放疗列入治疗计划。
3.确实有诊断和治疗方面的技术专家群。目前短缺的是B超定位活检。尚有待讨论的是诊断和治疗的质量。
4.肿瘤必须存在一个可被认识的潜伏或早期症状阶段。
5.对疾病的自然进程包括从潜伏状态到临床阶段有足够的了解(见疾病的自然进程一节)。
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6.应有恰当的早期诊断方法。
7.被检查者愿接受此检查方法。前列腺特异性抗原(PSA)和直肠指检的联合应用能满足此条件。
8.哪些患者需接受治疗哪个病程阶段仅需观察应有相应的标准。
9.诊断及治疗费用应根据总的卫生任务进行衡量。目前正在进行有关这方面的前瞻性普查研究。
10.检查应为连续性而非一次性。可进行PSA测定的连续性观察(PSA速率和PSA翻倍时间)。
疾病的自然进程
未经治疗的前列腺癌长期自然进程无法评估，因此不具备进行普查的基本前提条件。
最近报道的经直肠前列腺组织形态学检查结果表明，局部肿瘤的生物学侵犯性取决于肿瘤大小和组织学分级。肿瘤体积和血清PSA关系的研究结果表明，早期局限性肿瘤生长缓慢。肿瘤体积是多个分子生物学水平事件积累导致临床表现的产物，这也是为什么普查存在争论的原因之一。
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40%的60～70岁男性患有前列腺癌。其中32位患者(80%)的肿瘤体积小于0.5cm3。鉴于肿瘤发展缓慢，这种肿瘤可能不具临床重要性。这些所谓的潜伏性前列腺癌实际上进行早期诊断时难以被发现。在进行足够长时间的病情观察之后(至少15年)，患者才出现临床症状。另外8位前列腺癌患者(20%)，半数为可治愈的器官局限性肿瘤以及局部或远处转移肿瘤。10%的临床上器官局限性肿瘤接受前列腺癌根治术后，发现其中2/3患者的肿瘤在病理解剖学上为pT1-2pN0。由于术前不能准确测定肿瘤体积，10%的实施前列腺癌根治术患者的肿瘤体积小于0.5cm3。
除考虑到疾病自然进程因素外，还须注意到普查和早期诊断研究中观察到的3个内在系统错误。
首先，如果被检查人群不能代表正常人群时可出现抽样错误。健康意识较强者，寿命期望值较高者更愿找医生咨询并愿延长PSA监测时间。
, http://www.100md.com 其次为“引导时间差异”。由普查产生的诊断较由临床症状产生的诊断来得早。如果疾病自然进程和死亡时间点(因前列腺癌或其它原因)不受干扰，对疾病保持警戒的患者当然会活得长些。
第三称之为“长度差异”。定期检查会使缓慢生长的肿瘤较早被发现。接受检查组生存机会较由间断出现临床症状而诊断的晚期肿瘤患者会更好些。实施早期诊断计划后，美国同年龄组的发病率和晚期肿瘤出现率近年已下降了。
检查方法
前列腺活检适应证建立在直肠指检和血清PSA测定的基础上，偶尔可在经直肠前列腺B超结果提示下进行。
普查和早期诊断的上述3种检查方法单独或联合应用的敏感性、特异性和阳性预告值评估如下。
直肠指检 无经验者直肠指检的敏感性和阳性预告值不高，直肠指检的应用因而存在争议。另外，从解剖学角度看，最多50%的早期肿瘤能进入触指范围。其它50%位于前列腺前部或前列腺周边部。检查者是否有经验在发现肿瘤上起决定性作用。50%～66%的指检可触及的肿瘤已侵犯至器官外(PT3和/或PN+)。统计学表明，直肠指检的敏感性为50%～74%，特异性为84%～96%，阳性预告值为28%～39%。
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经直肠前列腺B超(TRUS) TRUS由于特异性和阳性预告值低，不再作为首选的普查方法。TRUS目前仅用于指检阳性、PSA增高准备做活检者。
前列腺特异性抗原(PSA) 近年来进行的血清标记物PSA的测定，改变了前列腺癌的诊断和病程检测状况。
Catalona等研究表明，PSA能明显提高前列腺癌的发现率。统计学表明，90%无症状性前列腺癌患者的PSA检查结果正常(低于4ng/ml)，8%患者的PSA位于4～10ng/ml之间，2%患者高于10ng/ml，后者已不属早期发现了。如果PSA值正常且指检阴性，则不必采取任何进一步的诊疗措施。
Catalona等发现，21%前列腺癌患者的PSA低于4ng/ml,因而PSA不能作为普查的唯一指标。德国有50种以上的PSA测定方法，报告结果时应说明测定方法，以便解释测定结果。
, 百拇医药 直肠触诊阴性，PSA处于4～10ng/ml之间时，常出现诊断困难，这常见于良性前列腺增生和前列腺癌之间的“灰色区域”。近年来发展了一些新概念，即提高此种情况下PSA测定的特异性，以便避免不必要的活检。静态概念如PSA密度、游离PSA和总PSA比值、年龄特异性PSA正常值和游离PSA同功酶。动态概念包括PSA速率和PSA翻倍时间。PSA密度是指血清PSA与经直肠前列腺B超所测前列腺体积的比值。前列腺组织每立方厘米向血清释放的PSA较良性前列腺增生组织高12倍，所以前者的PSA密度高于后者。一般来说，PSA密度这个概念对于诊断意义不大。当肿瘤大小一定时，前列腺越大，PSA密度升高越轻微，这是因为同时存在的良性前列腺增生导致的所谓“体积稀释效应”所致。另外，前列腺体积的大小也取决于检测者，不同的检测者报告的体积大小可有较大差异。
血清中的PSA以不同的分子形式存在，游离与总PSA的比值在前列腺癌患者较良性前列腺增生者小。测定游离PSA的方法不久就会用于临床。文献报道，游离PSA在区分良性前列腺增生和前列腺癌方面的价值最多为14%～21%。
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Österling等确定了血清PSA和健康老年男性以及前列腺体积的直接相关性。
年龄特异性PSA正常值(40～49岁2.5ng/ml,70～79岁6.5ng/ml)使得年轻者的敏感性和年长者的特异性得到提高。
这些看似简单的概念可避免年轻者不必要的活检，年迈者可避免漏诊。
另外，正在开展测定PSA同功酶方面的研究。
长期监测PSA的结果可用PSA速率和PSA翻倍时间来表达。这两个动态指标对追踪普查者尤为重要。这是基于前列腺增生组织生长缓慢，向血液中释放的PSA前列腺癌组织低12倍。PSA速率是指每年PSA的净增量，用ng/ml/年表示。PSA翻倍时间是指PSA随时间进程呈指数增加，反应的是PSA相对增加值。
总之，上述指标均不能肯定的对前列腺增生和前列腺癌作出鉴别。
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上述指标单独或联合应用可使PSA为4～10ng/ml的可疑患者的“诊断灰色区域”得到压缩。
赞成普查的意见
赞成普查者认为，普查可防止肿瘤太晚被发现。
肯定的危险因素如年龄、种族、家族性和饮食等，均难以通过外力加以改变，故没有安全的前列腺癌预防方法。治愈前列腺癌的希望在于早期发现，这可通过直肠指检和PSA测定达到。
不实施此早期诊断措施而致某些男性死于前列腺癌，应被看成违反伦理原则的。等到普查被证明确实有效后再开展普查工作看来没有必要。受教育程度低者发现的前列腺癌常为晚期。提高人们对前列腺癌的警惕性可使晚期肿瘤的出现率下降。总之，前列腺癌普查可能被世界卫生组织列入常规肿瘤普查范畴。
反对普查的观点
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反对普查者希望阻止极早期肿瘤被发现。首先，普查将导致发病率增加而不是减少。普查虽然能使更多的早期前列腺癌被发现，对病人来说，这不见得有益处。
肺癌可作为历史性例证。胸片和痰细胞学普查有利于早期诊断，但使得发病率增加，死亡率并未见下降。
如果普查无优势可言，则应认为是非伦理的(首先要求对病人无害原则)。普查措施，如直肠指检和静脉采血是不难接受的，但最终诊断措施的实施肯定为创伤性检查并存在相应的费用。前列腺活检存在2%～5%的出血和感染率。
不必治疗和不能治疗的部分人可能因普查导致心理上的抗病压力。如不普查则不会存在，至少出现得要迟。
结束语
是否应开展前列腺癌的普查只有通过随机抽样前瞻性研究才能得出结论。至1997年1月欧洲已实施了80000例男性前列腺癌的随机抽样普查研究，美国卫生部实施了“前列腺、肺、结肠和卵巢癌的普查计划”。有关普查和未普查者在发病率、死亡率、费用和生活质量上的差异情况的最终结果，可能需进行10年的研究才能得出结论。
在此期间内可采取下述措施。媒体的作用能提高民众对前列腺癌的警惕性，这对促使医师开展普查有利。对个体来说，应让其获知并同意有关早期诊断的检查，同意测定PSA，应向患者讲明，PSA增高时有必要实施前列腺活检。
泌尿科医师应记录有关检查结果。普查和早期诊断是为延长寿命，减轻家庭压力。在实施直肠指检和PSA测定前就应讲明此项检查的优缺点。患者应真正明白，早期发现是防止自己死于前列腺癌的最好办法。
Deutsches Ärzteblatt，1999，12∶C541-C546, http://www.100md.com
单位：陈志强 杨为民 同济医科大学附属同济医院； 刘雪梅 武汉医药物资供销公司； 叶章群 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990610 Screening und Früherkennung des Prostatakarzinoms
前列腺癌在德国自1971年起就已纳入法律规定的癌症早期诊断计划。对45岁以上男性的预防措施包括询问排尿症状和直肠指检。在诊所实施的该计划最多只能包含15%的男性。
前列腺癌特异性抗原的检测和经直肠前列腺B超为前列腺癌的诊断带来了革命性的突破。此血清标记物的检测首先使得前列腺癌的发病率明显提高，这可能是因为未发展到临床阶段的早期前列腺癌可被发现之故。
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总之，是否应开展前列腺癌症普查和早期诊断及其费用问题等尚在争论。
局限于前列腺通常无临床症状的早期前列腺癌有可能治愈，由此看来，普查和早期诊断工作是有意义的。正是因为前列腺癌发病率极高(40%的60～70岁男性前列腺组织中隐藏着恶性浸润性肿瘤)，而且发展相对缓慢，因此使能早期诊断的人群减少。迄今为止，普查对个体的益处还未完全得到证实。有迹象表明，美国自开展大规模早期诊断计划以来，同等年龄组的前列腺癌发病率已开始下降。
定义及概念
前列腺癌普查是对无症状但有可能患病的男性的检查及分类。有计划、例数多的检查称为人群普查。癌症早期诊断是针对特定人群进行的寻找疾病的检查，是在被检查者的要求下进行的。被查者可无症状或仅有排尿不适。
在普查和癌症早期诊断的区分上存在下述问题：多数因年迈而接受普查者伴有排尿不适，尤其是同时有良性前列腺增生者。伴排尿不适者的前列腺癌发病率基本上比无症状的男性高。
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普查计划的一般要求
前列腺普查的目的不是为了发现更多的前列腺癌，而是为了降低发病率和死亡率。世界卫生组织(WHO)对这类普查计划列出了10条标准：
1.被检查的疾病应是对个人和社会均很重要的健康问题。前列腺癌是男性最常被诊断的恶性肿瘤，位列癌症致死原因的第二位，此问题在将来还会越来越严重。
2.诊断出的疾病应有公认的治疗方法。如肿瘤无转移，实施前列腺癌根治术能使患者治愈。另外，还可将放疗列入治疗计划。
3.确实有诊断和治疗方面的技术专家群。目前短缺的是B超定位活检。尚有待讨论的是诊断和治疗的质量。
4.肿瘤必须存在一个可被认识的潜伏或早期症状阶段。
5.对疾病的自然进程包括从潜伏状态到临床阶段有足够的了解(见疾病的自然进程一节)。
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6.应有恰当的早期诊断方法。
7.被检查者愿接受此检查方法。前列腺特异性抗原(PSA)和直肠指检的联合应用能满足此条件。
8.哪些患者需接受治疗哪个病程阶段仅需观察应有相应的标准。
9.诊断及治疗费用应根据总的卫生任务进行衡量。目前正在进行有关这方面的前瞻性普查研究。
10.检查应为连续性而非一次性。可进行PSA测定的连续性观察(PSA速率和PSA翻倍时间)。
疾病的自然进程
未经治疗的前列腺癌长期自然进程无法评估，因此不具备进行普查的基本前提条件。
最近报道的经直肠前列腺组织形态学检查结果表明，局部肿瘤的生物学侵犯性取决于肿瘤大小和组织学分级。肿瘤体积和血清PSA关系的研究结果表明，早期局限性肿瘤生长缓慢。肿瘤体积是多个分子生物学水平事件积累导致临床表现的产物，这也是为什么普查存在争论的原因之一。
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40%的60～70岁男性患有前列腺癌。其中32位患者(80%)的肿瘤体积小于0.5cm3。鉴于肿瘤发展缓慢，这种肿瘤可能不具临床重要性。这些所谓的潜伏性前列腺癌实际上进行早期诊断时难以被发现。在进行足够长时间的病情观察之后(至少15年)，患者才出现临床症状。另外8位前列腺癌患者(20%)，半数为可治愈的器官局限性肿瘤以及局部或远处转移肿瘤。10%的临床上器官局限性肿瘤接受前列腺癌根治术后，发现其中2/3患者的肿瘤在病理解剖学上为pT1-2pN0。由于术前不能准确测定肿瘤体积，10%的实施前列腺癌根治术患者的肿瘤体积小于0.5cm3。
除考虑到疾病自然进程因素外，还须注意到普查和早期诊断研究中观察到的3个内在系统错误。
首先，如果被检查人群不能代表正常人群时可出现抽样错误。健康意识较强者，寿命期望值较高者更愿找医生咨询并愿延长PSA监测时间。
, http://www.100md.com 其次为“引导时间差异”。由普查产生的诊断较由临床症状产生的诊断来得早。如果疾病自然进程和死亡时间点(因前列腺癌或其它原因)不受干扰，对疾病保持警戒的患者当然会活得长些。
第三称之为“长度差异”。定期检查会使缓慢生长的肿瘤较早被发现。接受检查组生存机会较由间断出现临床症状而诊断的晚期肿瘤患者会更好些。实施早期诊断计划后，美国同年龄组的发病率和晚期肿瘤出现率近年已下降了。
检查方法
前列腺活检适应证建立在直肠指检和血清PSA测定的基础上，偶尔可在经直肠前列腺B超结果提示下进行。
普查和早期诊断的上述3种检查方法单独或联合应用的敏感性、特异性和阳性预告值评估如下。
直肠指检 无经验者直肠指检的敏感性和阳性预告值不高，直肠指检的应用因而存在争议。另外，从解剖学角度看，最多50%的早期肿瘤能进入触指范围。其它50%位于前列腺前部或前列腺周边部。检查者是否有经验在发现肿瘤上起决定性作用。50%～66%的指检可触及的肿瘤已侵犯至器官外(PT3和/或PN+)。统计学表明，直肠指检的敏感性为50%～74%，特异性为84%～96%，阳性预告值为28%～39%。
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经直肠前列腺B超(TRUS) TRUS由于特异性和阳性预告值低，不再作为首选的普查方法。TRUS目前仅用于指检阳性、PSA增高准备做活检者。
前列腺特异性抗原(PSA) 近年来进行的血清标记物PSA的测定，改变了前列腺癌的诊断和病程检测状况。
Catalona等研究表明，PSA能明显提高前列腺癌的发现率。统计学表明，90%无症状性前列腺癌患者的PSA检查结果正常(低于4ng/ml)，8%患者的PSA位于4～10ng/ml之间，2%患者高于10ng/ml，后者已不属早期发现了。如果PSA值正常且指检阴性，则不必采取任何进一步的诊疗措施。
Catalona等发现，21%前列腺癌患者的PSA低于4ng/ml,因而PSA不能作为普查的唯一指标。德国有50种以上的PSA测定方法，报告结果时应说明测定方法，以便解释测定结果。
, 百拇医药 直肠触诊阴性，PSA处于4～10ng/ml之间时，常出现诊断困难，这常见于良性前列腺增生和前列腺癌之间的“灰色区域”。近年来发展了一些新概念，即提高此种情况下PSA测定的特异性，以便避免不必要的活检。静态概念如PSA密度、游离PSA和总PSA比值、年龄特异性PSA正常值和游离PSA同功酶。动态概念包括PSA速率和PSA翻倍时间。PSA密度是指血清PSA与经直肠前列腺B超所测前列腺体积的比值。前列腺组织每立方厘米向血清释放的PSA较良性前列腺增生组织高12倍，所以前者的PSA密度高于后者。一般来说，PSA密度这个概念对于诊断意义不大。当肿瘤大小一定时，前列腺越大，PSA密度升高越轻微，这是因为同时存在的良性前列腺增生导致的所谓“体积稀释效应”所致。另外，前列腺体积的大小也取决于检测者，不同的检测者报告的体积大小可有较大差异。
血清中的PSA以不同的分子形式存在，游离与总PSA的比值在前列腺癌患者较良性前列腺增生者小。测定游离PSA的方法不久就会用于临床。文献报道，游离PSA在区分良性前列腺增生和前列腺癌方面的价值最多为14%～21%。
, 百拇医药
Österling等确定了血清PSA和健康老年男性以及前列腺体积的直接相关性。
年龄特异性PSA正常值(40～49岁2.5ng/ml,70～79岁6.5ng/ml)使得年轻者的敏感性和年长者的特异性得到提高。
这些看似简单的概念可避免年轻者不必要的活检，年迈者可避免漏诊。
另外，正在开展测定PSA同功酶方面的研究。
长期监测PSA的结果可用PSA速率和PSA翻倍时间来表达。这两个动态指标对追踪普查者尤为重要。这是基于前列腺增生组织生长缓慢，向血液中释放的PSA前列腺癌组织低12倍。PSA速率是指每年PSA的净增量，用ng/ml/年表示。PSA翻倍时间是指PSA随时间进程呈指数增加，反应的是PSA相对增加值。
总之，上述指标均不能肯定的对前列腺增生和前列腺癌作出鉴别。
, 百拇医药
上述指标单独或联合应用可使PSA为4～10ng/ml的可疑患者的“诊断灰色区域”得到压缩。
赞成普查的意见
赞成普查者认为，普查可防止肿瘤太晚被发现。
肯定的危险因素如年龄、种族、家族性和饮食等，均难以通过外力加以改变，故没有安全的前列腺癌预防方法。治愈前列腺癌的希望在于早期发现，这可通过直肠指检和PSA测定达到。
不实施此早期诊断措施而致某些男性死于前列腺癌，应被看成违反伦理原则的。等到普查被证明确实有效后再开展普查工作看来没有必要。受教育程度低者发现的前列腺癌常为晚期。提高人们对前列腺癌的警惕性可使晚期肿瘤的出现率下降。总之，前列腺癌普查可能被世界卫生组织列入常规肿瘤普查范畴。
反对普查的观点
, 百拇医药
反对普查者希望阻止极早期肿瘤被发现。首先，普查将导致发病率增加而不是减少。普查虽然能使更多的早期前列腺癌被发现，对病人来说，这不见得有益处。
肺癌可作为历史性例证。胸片和痰细胞学普查有利于早期诊断，但使得发病率增加，死亡率并未见下降。
如果普查无优势可言，则应认为是非伦理的(首先要求对病人无害原则)。普查措施，如直肠指检和静脉采血是不难接受的，但最终诊断措施的实施肯定为创伤性检查并存在相应的费用。前列腺活检存在2%～5%的出血和感染率。
不必治疗和不能治疗的部分人可能因普查导致心理上的抗病压力。如不普查则不会存在，至少出现得要迟。
结束语
是否应开展前列腺癌的普查只有通过随机抽样前瞻性研究才能得出结论。至1997年1月欧洲已实施了80000例男性前列腺癌的随机抽样普查研究，美国卫生部实施了“前列腺、肺、结肠和卵巢癌的普查计划”。有关普查和未普查者在发病率、死亡率、费用和生活质量上的差异情况的最终结果，可能需进行10年的研究才能得出结论。
在此期间内可采取下述措施。媒体的作用能提高民众对前列腺癌的警惕性，这对促使医师开展普查有利。对个体来说，应让其获知并同意有关早期诊断的检查，同意测定PSA，应向患者讲明，PSA增高时有必要实施前列腺活检。
泌尿科医师应记录有关检查结果。普查和早期诊断是为延长寿命，减轻家庭压力。在实施直肠指检和PSA测定前就应讲明此项检查的优缺点。患者应真正明白，早期发现是防止自己死于前列腺癌的最好办法。
Deutsches Ärzteblatt，1999，12∶C541-C546, http://www.100md.com